השפעות אוזמפיות על המוח? סמגלוטיד ותירזפטיד קשורים לסיכון נמוך יותר לדמנציה ושבץ איסכמי

מחקר עוקבה חדש ב- JAMA Network Open מוסיף שכבה נוספת של דיון ל"יתרונות הבלתי צפויים" של תרופות GLP-1RA (סמהגלוטיד וטירזפטיד). ניתוח של רשומות רפואיות אלקטרוניות בארה"ב מצא כי בקרב אנשים עם סוכרת מסוג 2 והשמנת יתר, אלו שהחלו טיפול בסמהגלוטיד/טירזפטיד היו בסיכון נמוך יותר לדמנציה, שבץ איסכמי ומוות מכל סיבה בהשוואה לחולים דומים הנוטלים תרופות אחרות נגד סוכרת. זהו קשר, לא הוכחה לסיבתיות, אך הסימן משכנע ועקבי עם מנגנונים ביולוגיים של הגנה נוירווסקולרית.

רקע המחקר

סוכרת מסוג 2 והשמנת יתר מגבירות את הסיכון לדמנציה וסקולרית ולשבץ איסכמי: דלקת כרונית, עמידות לאינסולין של המוח, דיסליפידמיה, יתר לחץ דם ופגיעה במיקרו-מחזור הדם תורמים לכך. אפילו עם שליטה טובה ברמות הסוכר, לחלק מהחולים עדיין יש סיכון נוירו-וסקולרי גבוה, ולכן תשומת הלב עוברת לטיפולים המשפרים בו זמנית את חילוף החומרים ומשקל הגוף ויכולים להשפיע על הקשר בין כלי הדם והנוירו-דלקת.

אגוניסטים לקולטן GLP-1 (GLP-1RAs) - ובמיוחד סמגלוטיד, אך גם טירזפטיד (אגוניסט כפול של GIP/GLP-1) - הראו השפעות גדולות על ירידה במשקל, סוכר בדם ומגוון גורמי סיכון קרדיווסקולריים במהלך השנים האחרונות. יש היגיון ביולוגי ב"תועלת הנוירו-וסקולרית" האפשרית שלהם: במודלים של בעלי חיים, הפעלת איתות GLP-1 מפחיתה נוירו-דלקת, משפרת את תפקוד האנדותל, משפיעה על פתולוגיית עמילואיד-טאו, ובמיטת כלי הדם, משפיעה על תגובתיות ורגישות לתרומבוזיס. מבחינה קלינית, זה עשוי להתבטא בפחות שבץ מוחי וירידה קוגניטיבית - אך ממצאים כאלה דורשים נתונים אנושיים.

עד לאחרונה, הנתונים האנושיים היו לא אחידים: מדגמי קבוצות קטנות, מעקב קצר, נקודות סיום הטרוגניות. השוואות תצפיתיות מסובכות עקב בלבול באינדיקציות ו"אפקט המשתמש הבריא": מי שמקבל תרופות מודרניות שונה לרוב בגישה לטיפול, מוטיבציה וטיפול נלווים. פלטפורמות EHR מודרניות והתאמת ציון נטייה מפחיתות בלבולים אלה אך אינן מבטלות אותן לחלוטין, ולכן כל איתות מקבוצות יש לפרש כקשר ולא כסיבתיות מוכחת.

על רקע זה, מחקר גדול המבוסס על רשומות רפואיות אלקטרוניות (EHR) הוא צעד לקראת מענה על שאלה מעשית: האם התחלת טיפול בסמהגלוטיד/טירזפטיד באנשים עם סוכרת סוג 2 והשמנת יתר קשורה לסיכון נמוך יותר לדמנציה, שבץ איסכמי ומוות בהשוואה למשטרי טיפול אנטי-סוכרתיים חלופיים? אפילו עם קשרים חיוביים, הצעד ההכרחי הבא הוא ניסויים אקראיים או לפחות פרגמטיים עם תוצאות קוגניטיביות וכלי דם כדי להבין כמה מההשפעה נובעת מירידה במשקל ושיפור בגורמי סיכון, וכמה נובע מהשפעות ישירות של הסוג על המוח וכלי הדם.

הדבר הכי חשוב בשתי שורות

• מדגם: 60,860 מבוגרים (לאחר התאמה 1:1; גיל ממוצע ~58, 50% נשים) מרשת TriNetX; מעקב עד 7 שנים.
• תוצאות: סיכון נמוך יותר לדמנציה (HR 0.63; רווח בר-סמך 95% 0.50-0.81), שבץ איסכמי (HR 0.81; 0.70-0.93) ותמותה מכל סיבה שהיא (HR 0.70; 0.63-0.78). ההשפעה בולטת יותר באנשים בגיל 60 ומעלה, בנשים ובעלי BMI של 30-40.

מי ואיך נחקר

המחקר הוא רטרוספקטיבי, תוך שימוש בנתוני EHR (TriNetX, דצמבר 2017 - יוני 2024). הושוו שתי קבוצות:

• GLP-1RA: סמגלוטיד או טירזפטיד;
• תרופות אחרות נגד סוכרת: מטפורמין, סולפונילאוריאה, מעכבי DPP-4, SGLT2, תיאזולידינדיונים, α-גלוקוזידאז.

השתמשנו בהתאמת ציון נטייה כדי להתאים למאפייני בסיס ובמודלים של קוקס לסיכונים פרופורציונליים כדי לחשב יחס סיכונים עבור התוצאות: דמנציה, מחלת פרקינסון, ICI, שבץ איסכמי, דימום תוך מוחי ותמותה כוללת.

מה השתנה - לפי המספרים

• דמנציה: HR 0.63 (סיכון יחסי של 37%-).
• שבץ איסכמי: HR 0.81 (-19%).
• מוות מכל סיבה שהיא: HR 0.70 (-30%).
• תת-קבוצות: התועלת הגדולה ביותר בקרב נשים בגילאי 60 ומעלה, BMI 30-40.

מה שלא נמצא

• מחלת פרקינסון - אין הבדלים משמעותיים.
• שבץ מוחי דימומי - גם הוא ללא הבדלים.
  ניואנסים אלה מודגשים גם על ידי תקציר המערכת של JAMA.

איך זה עשוי לעבוד (רמזים מכניים)

• השפעה אנטי דלקתית במערכת העצבים המרכזית ובכלי הדם, הפחתת נוירו-דלקת.
• שיפור תפקוד האנדותל ובקרה מטבולית (גלוקוז, משקל, לחץ דם) → פחות סיכון וסקולרי.
• השפעות ישירות אפשריות של איתות GLP-1 במוח.
  ההשערות עולות בקנה אחד עם ממצאי ההודעה לעיתונות והחומרים הנלווים.

מה המשמעות של זה עבור המטופל והרופא?

• אצל אנשים עם סוכרת מסוג 2 + השמנת יתר, טיפול בסמהגלוטיד/טירזפטיד עשוי לא רק לסייע בהפחתת סוכר ומשקל, אלא גם להיות קשור לתוצאות נוירו-וסקולריות טובות יותר.
• אין בכך הוכחה לסיבתיות: גורמים שלא נצפו (אורח חיים, גישה לטיפול, מחלות רקע) עשויים להשפיע על בחירות הטיפול. החלטות טיפול נותרות אינדיבידואליות ומבוססות על אינדיקציות קליניות.

מגבלות שכדאי לזכור

• עיצוב תצפיתי → בלבול שיורי הוא בלתי נמנע, אפילו עם התאמה.
• בהתבסס על קודי EHR: שגיאות אפשריות בסיווג אירועים.
• אין אקראיות של מינון/משך זמן ואין בקרה קפדנית על תרופות נלוות.
• יש צורך בניסויי אקראי מבוקרים (RCTs) ובאישור פרוספקטיבי של תועלת נוירווסקולרית.

תַקצִיר

בחולי סוכרת סוג 2 הסובלים מהשמנת יתר, סמגלוטיד/טירזפטיד קשור לסיכון נמוך יותר לדמנציה, שבץ איסכמי ותמותה עד גיל 7 שנים. זהו איתות מעודד אך תצפיתי: הוא מחזק את הרעיון ש-GLP-1RAs עשויים לספק יתרונות נוירווסקולריים מעבר לשליטה גליקמית - וקובע את סדר היום לניסויים אקראיים עתידיים.

מקור: Lin HT ואחרים. ניוון עצבי ושבץ מוחי לאחר סמגלוטיד ותירזפטיד בחולים עם סוכרת והשמנת יתר. JAMA Network Open 2025;8(7):e2521016. DOI: 10.1001/jamanetworkopen.2025.21016. הודעה לעיתונות שפורסמה ב-15 ביולי 2025.