פג אינטרפרון

פג-אינטרפרון α-2β הוא אינטרפרון-α-2β רקומביננטי; התרופה מצומדת עם רכיב מונומתוקסיפוליאתילןגליקול. החומר מיוצר מאנלוג של E. coli, המכיל היבריד פלסמיד המיוצר בשיטות הנדסה גנטית; הוא מקודד לאינטרפרון-α-2β של לויקוציטים אנושיים. לתרופה יש השפעה אימונומודולטורית ואימונסטימולטורית.

בדיקות in vitro ו-in vivo גילו כי הפעילות הביולוגית של התרופה מתווכת על ידי אינטרפרון-α-2β. תגובות תאיות של אינטרפרונים נובעות מסינתזה עם קצוות ספציפיים על פני התא.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

אינדיקציות פג אינטרפרון

הוא משמש כטיפול יחיד במקרים של דלקת כבד מסוג C שאושרה היסטולוגית (אצל מבוגרים) עם נוכחות של סמני שכפול נגיפי בסרום (רמות מוגברות של אמינוטרנספראז, נוכחות של RNA-HCV או נוגדנים ל-HCV בסרום בהיעדר פירוק במחלות כבד), כאשר לחולה יש אי סבילות לריבאבירין או שיש התוויות נגד לשימוש בו.

בנוסף, הוא נקבע בטיפול משולב עם ריבאבירין בשלב הכרוני של המחלה.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

טופס שחרור

החומר משוחרר בצורת ליופיליזט נוזלי להזרקה. האריזה מכילה בקבוקון תרופה אחד.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

פרמקודינמיקה

הפעילות הביולוגית של האיזומרים בעלי האופי הפגילטי דומה באיכותה לפעילות של אינטרפרון α-2β חופשי, אם כי מעט חלשה יותר. בסינתזה עם קרום התא, אינטרפרון יוצר רצף של תגובות תוך תאיות, כולל אינדוקציה של אנזימים מסוימים (סוגי OAS 2'-5', חלבון קינאז מסוג R וחלבונים מסוג Mx). כתוצאה מכך, התעתוק של גנום הנגיף מעוכב וקישור החלבונים שלו מואט; כתוצאה מכך, שכפול הנגיף בתוך התאים הנגועים מדוכא, כמו גם ריבוי התאים.

ההשפעה האימונומודולטורית מסופקת על ידי הגברת ההשפעה הפגוציטית של מקרופאגים, כמו גם הציטוטוקסיות המיוחדת של לימפוציטים מסוג T יחד עם קוטלי לוואי טבעיים ביחס לתאי המטרה.

בנוסף, אינטרפרון α-2β מסייע בהבחנה בין תאי T עוזרים, מגן על תאי T מפני השפעות האפופטוזיס, ומשפיע על ייצורם של ציטוקינים מסוימים (כולל אינטרפרון-γ ו-IL). כל התגובות הללו מסוגלות לתווך את ההשפעה הרפואית של אינטרפרון.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

פרמקוקינטיקה

עם הזרקה תת עורית, רמת Cmax בסרום נצפית לאחר 15-44 שעות, ונמשכת עד 48-72 שעות. ערכי Cmax, כמו גם AUC של פגאינטרפרון-α-2β, עולים בהתאם למינון.

ערכי ה-Vd הם בממוצע 0.99 ליטר/ק"ג. לאחר הזרקה חוזרת, מתחילים להצטבר אינטרפרונים אימונו-ריאקטיביים. עם זאת, הפעילות הביולוגית עולה באופן לא משמעותי.

זמן מחצית החיים של α-2β-פג'ינטפרון הוא כ-30.7 שעות בממוצע, וקצב הסילוק הוא 22 מ"ל/שעה/ק"ג. טרם נקבעה הדרך המדויקת שבה מופרשים אינטרפרונים. עם זאת, נקבע כי חלק הסילוק הכלייתי הוא כ-30% מסך הסילוק של α-2β-פג'ינטפרון.

לאחר זריקה בודדת של מינון של 1 מק"ג/ק"ג באנשים עם בעיות בכליות, נצפתה עלייה ב-Cmax עם AUC ובזמן מחצית החיים (ביחס לחומרת ההפרעה). בשלבים חמורים של פגיעה כלייתית (ערכי CC <50 מ"ל לדקה), קצב הסילוק של α-2β-פגינטפרון יורד.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

מינון וניהול

יש לתת את התרופה באופן תת עורי, במינון של 0.5 או 1 מק"ג/ק"ג, פעם בשבוע למשך שישה חודשים לפחות, או במינון של 1.5 מק"ג/ק"ג במקרה של טיפול מורכב עם ריבאבירין. המינון נבחר תוך התחשבות בהשפעה הסבירה של התרופה, כמו גם באפשרות של סימנים שליליים. אם לאחר שישה חודשים, RNA ויראלי עדיין מבודד מהסרום, הטיפול מוארך לשישה חודשים נוספים. משך הטיפול הכולל הוא 12 חודשים.

אם מופיעים תסמינים שליליים במהלך הטיפול, יש להפחית את מינון הפגאינטרפרון-α-2β בחצי. אם תופעות הלוואי נמשכות לאחר מכן, יש להפסיק את הטיפול.

יש לשנות את המינון תוך התחשבות במספר טסיות הדם עם נויטרופילים, וכן בתפקוד הכליות. יש להפסיק את הטיפול אם מספר הנויטרופילים יורד מתחת ל-0.50x109/l או שרמת טסיות הדם יורדת מתחת ל-25x109/l.

[ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

השתמש פג אינטרפרון במהלך ההריון

אין נתונים מאומתים בנוגע לבטיחות השימוש בפג-אינטרפרון במהלך ההריון, ולכן הוא אינו בשימוש בתקופה זו.

אין מידע לגבי חדירה לחלב אם, לכן אין להניק בזמן השימוש בה.

התוויות נגד

התוויות נגד עיקריות:

• רגישות חזקה (גם לאינטרפרונים אחרים);
• דלקת כבד אוטואימונית או היסטוריה של מחלה אוטואימונית;
• תפקוד לקוי של בלוטת התריס שאינו ניתן לתיקון באמצעות תרופות;
• אי ספיקת כבד או כליות חמורה או שחמת כבד לא מפוצה;
• פתולוגיות נפשיות קשות (גם באנמנזה), ובנוסף לכך, אפילפסיה והפרעות אחרות של מערכת העצבים המרכזית;
• שלבים חמורים של פתולוגיות קרדיווסקולריות בהיסטוריה, כולל מחלות עם מהלך בלתי מבוקר או לא יציב, במהלך ששת החודשים האחרונים;
• שימוש בו זמנית עם טלביבודין;
• מחלות תורשתיות נדירות - ספיגה לא נכונה של גלוקוז-גלקטוז, ספיגה לא נכונה של פרוקטוז, חוסר בסוכרז-איזומלטאז (עקב נוכחות סוכרוז בתרופה).

נדרשת זהירות בתנאים הבאים:

• אי ספיקת לב, הפרעות קצב או אוטם שריר הלב;
• נשים בגיל הפוריות ובני זוגן הגברים;
• אי ספיקת כליות בינונית או חמורה (עם מונותרפיה);
• אנשים עם HIV;
• אנשים המשתמשים בתרופות שהמטבוליזם שלהן מתרחש בעזרת איזואנזימים של המופרוטאין P450 CYP2D6, כמו גם CYP2 C8/9, במיוחד תרופות עם "חלון" צר של תרופות;
• בעת שימוש במתדון;
• הפרעות נפשיות;
• סוכרת, הגורמת לנטייה לפתח קטואצידוזיס;
• פתולוגיה ריאתית חסימתית בשלב הכרוני;
• הפרעות דימום (כולל תסחיף ריאתי ותרומבופלביטיס);
• דיכוי בולט של תהליכים המטופויאטיים בתוך מח העצם;
• סַפַּחַת;
• אנשים הצורכים משקאות אלכוהוליים, מריחואנה או חומרים אחרים;
• אנשים בעלי נטייה למחלות אוטואימוניות;
• מחלות עיניים;
• צורות מפוצות של פתולוגיות בלוטת התריס;
• אנשים שעברו השתלת איברים;
• סרקואידוזיס;
• אנשים המפעילים מכונות או כלי רכב.

[ 22 ]

תופעות לוואי פג אינטרפרון

תופעות הלוואי כוללות:

• פגיעה בתפקוד מערכת העצבים: נימול, סחרחורת, דיכאון, נמנום או עצבנות, הופעת היפרסטזיה, וכן חוסר יציבות רגשית. לעיתים רחוקות מתרחשים תסיסה, מחשבות אובדניות או ניסיונות אובדניים, וכן בלבול;
• הפרעות עיכול: נפיחות, שלשולים או עצירות, הקאות, יובש בפה ותסמינים של דיספפסיה. לעיתים רחוקות נצפית הפטופתיה או כאב בהיפוכונדריה הימני;
• בעיות הקשורות לפעילות מערכת הלב וכלי הדם: הפרעות קצב ועלייה או ירידה בלחץ הדם;
• הפרעות נשימה: סינוסיטיס או גודש באף. לעיתים רחוקות - קוצר נשימה, שיעול או חדירות ריאתיות ממקור לא ידוע;
• פגיעה באיברי החישה: התפתחות דלקת הלחמית. לעיתים, ישנה היחלשות בחדות הראייה או הגבלה חזקה של שדותיה, כאב באזור העין, חסימה המשפיעה על ורידי הרשתית או העורקים, התפתחות דימומים באזור הרשתית או שינויים מוקדיים המשפיעים עליה, וכן פגיעה בשמיעה;
• הפרעות המשפיעות על המערכת האנדוקרינית: בעיות בבלוטת התריס, סוכרת והפרעות במחזור החודשי (כולל מנורגיה);
• תסמיני אלרגיה: פריחות (אדומות או אורטיקריה), גירוד ויובש באפידרמיס, עוויתות הסימפונות, אנפילקסיס ובצקת קווינקה;
• שינויים בתוצאות הבדיקה: טרומבוציטופניה, נויטרו- או גרנולוציטופניה, וכן הופעת נוגדנים עצמיים;
• אחרים: חולשה, כאב באזור עצם החזה, הזעת יתר, זיהומים ממקור ויראלי, כמו גם תסמונת דמוית שפעת, חום, ירידה בחשק המיני ו"התזה" של דם לפנים.

[ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

מנת יתר

לאחר מתן מקרי של מינון גדול מפי שניים מהמינון הרגיל, לא נצפו סימנים ברורים של שכרות.

תסמינים שליליים נעלמים מעצמם; אין צורך להפסיק את התרופה.

[ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]

אינטראקציות עם תרופות אחרות

אין תאימות רפואית עם תרופות אחרות.

עם שימוש חד פעמי בתרופה, לא נצפתה השפעה על פעילות ההמופרוטאינים CYP1A2 ו-CYP2C8 עם CYP2C9, כמו גם CYP2D6 ו-CYP3A4 יחד עם N-אצטילטרנספראז. אך יש לקחת בחשבון שסוגים אחרים של אינטרפרון-α מובילים לירידה של 50% בערכי הסילוק של תאופילין (זהו סובסטרט של היסוד CYP1A2), וגם לעלייה כפולה במדדי הפלזמה שלו.

תהליכים מטבוליים של פגאינטרפרון-α-2β מלווים בעלייה בפעילות של איזואנזימי המופרוטאין P450CYP2D6, כמו גם CYP2C8/9, במקרה של שילוב עם תרופות שעוברות מטבוליזם באמצעות איזואנזימים אלה - לכן שילוב כזה משמש בזהירות רבה. בפרט, מדובר בפניטואין עם וורפרין (CYP2C9), כמו גם פלקאיניד CYP2D6.

[ 33 ], [ 34 ]

תנאי אחסון

יש לאחסן פג-אינטרפרון במקום שאינו נגיש לילדים קטנים. טמפרטורות - בטווח של 2-8 מעלות צלזיוס. יש להשתמש בתמיסה המוכנה באופן מיידי, אך אם הדבר אינו אפשרי, ניתן לאחסן אותה בטמפרטורה של 2-8 מעלות צלזיוס - מקסימום 24 שעות.

[ 35 ], [ 36 ]

חיי מדף

מותר להשתמש בפג-אינטרפרון תוך 24 חודשים ממועד מכירת התרופה.

[ 37 ], [ 38 ], [ 39 ], [ 40 ], [ 41 ]

בקשה לילדים

עבור מונותרפיה וטיפול שלישי, הוא אינו מרשם לאנשים מתחת לגיל 18; טיפול שני אינו משמש לילדים מתחת לגיל 3 (בשל היעדר מידע מאושר בנוגע ליעילות ובטיחות השימוש בתרופה).

[ 42 ], [ 43 ], [ 44 ], [ 45 ], [ 46 ]

אנלוגים

אנלוגים של התרופה הם החומרים אלפארון, לאפרוביון, רקופרון עם B-אימונופרון-1β, אוונקס ובלסטופרון עם B-אימונופרון-1α, ובנוסף לכך וירוגל ואינגרון עם אלפא-אינזון ופגפרון עם אלפארקין. בנוסף לכך, הרשימה כוללת את בטאביופרון, ריאלדירון, גנפרון לייט ib, נזופרון עם שנפרון, דונג-א ופגינטרון עם ליפופרון ורביף.

[ 47 ], [ 48 ], [ 49 ], [ 50 ], [ 51 ], [ 52 ], [ 53 ], [ 54 ], [ 55 ], [ 56 ]