תסמונת של dysregulation החיסונית, polyendocrinopathy, אנתרופתיה (IPEX)

X-linked תסמונת חוסר וויסות החיסונית, ספיגה ו poliendokrinopatii (Immunodysregiilation, Polyendocrinopathy, ו enteropathy, X-linked - אייפקס) היא מחלה חמורה נדיר. לראשונה זו תוארה לפני יותר מ -20 שנה במשפחה גדולה, שבה נחשפה בירושה מקושרת מין.

פתוגנזה של תסמונת X מקושרת של dysregulation החיסונית, polyendocrinopathy ו enteropathy

הוכח כי IPEX מתפתח כתוצאה של תקנה פגומה של פונקציות תא CD4 + בצורה של פעילות תא T מוגברת hyperproduction של cytokinone. המודל IPEX הוא העכבר "Scurfy" (SF). מחלות בהן הוא צמודי X ומאופיין נגעים בעור, עיכוב התפתחותי, אנמיה פרוגרסיבי, תרומבוציטופניה, לויקוציטוזיס, לימפאדנופתיה, hypogonadism, זיהומים, שלשולים, דימום במערכת העיכול, תשישות, ומוות מוקדם. כאשר מחקרים אימונולוגיים חשף פעילות מוגברת של CD4 + תאים hyperproduction של ציטוקינים (IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, INF-Y, ו- TNF-a). בשנת 2001, עכברים של הגן f0хр3 התגלו בעכברים. גן זה מקודד חלבון - scurfin, מעורב הרגולציה של שעתוק הגן.

הגן f0xp3 אחראי לפיתוח IPEX ממופה Xp11.23-Xq13.3 ליד הגן WASP. זה בא לידי ביטוי במפורש על ידי CD4 + CD25 + תאים הרגולציה T. בחולים עם IPEX, מוטציות של הגן הזה זוהו.

בדרך כלל, autoreactive T ו- B תאים עוברים חיסול אדווה במהלך התבגרות. יחד עם מנגנונים עצמי סובלנות פסיביות מעורבים בתהליך זה, תאי CD4 + T רגולטוריים (תאי Tn) התומכים העצמיים והסובלנות ההיקפית דיכוי ההפעלה והרחבת אוטוריאקטיבים לימפוציטים. רוב, CD4 + תאים tr באופן רשמי להביע CD25.

הגן f0xp3 קידוד חלבון scurfin כי מעכב שעתוק באה לידי ביטוי ספציפי על CD25 + CD4 + תאים R בתימוס ובפריפריה. CD25 + CD4 + תאים tr הם אוכלוסייה של לימפוציטים בוגרת תפקודית לזהות מגוון רחב של אנטיגנים "משלו" ו "זרים". היעדר Tr בתימוס מוביל להתפתחות מחלות אוטואימוניות. זה מוכיח כי CD25 + CD4 + תאי דם היקפיים T תאים להביע f0xp3 והם מסוגלים לדכא את ההפעלה וההרחבה של תאי T אחרים. הפעלת תאי CD25-CD4 + T באמצעות גירוי TCR גורמת f0xp3 ביטוי, f0xp3 + CD25- CD4 + T תאי פעילות זהה מדכאת כמו CD25 + CD4 + Trתאים CD25-Tr יכול להפוך CD25 + לאחר גירוי עם אנטיגן.

סימפטומים של תסמונת X מקושרת של dysregulation החיסונית, polyendocrinopathy ו enteropathy

התסמינים העיקריים של תסמונת X-linked dysregulation החיסונית, וכן poliendokrinopatii הם enteropathy edokrinopatii, צליאק enteropathy המחלה שלילי, אקזמה, אנמיה המוליטית אוטואימונית. גילויים קליניים להתפתח, ככלל, בתקופה perinatal או בחודשים הראשונים של החיים. מקרים בודדים של "התקפה מאוחרת" של IPEX (לאחר השנה הראשונה לחיים ואפילו במבוגרים) מתוארים.

בדרך כלל, הסימפטומים הראשונים של תסמונת X המקושרים לדיסרגולציה החיסונית, פוליאנדוקרינופתיה ואנתרופתיה הם סוכרת מסוג 1 ואנתרופתיה, המיוצגים על ידי שלשולים או איילאוס. בחולים עם סוכרת, למרות השימוש באינסולין, קשה להשיג euglycemia. הגורם לסוכרת ב- IPEX הוא הרס של תאי איון עקב דלקת, ולא אגנזה שלהם, כפי שחשבו בעבר. שלשול לפעמים מתפתח לפני תחילת האכלה, ותמיד מגביר על רקע האכלה, לעתים קרובות מוביל חוסר היכולת להשתמש תזונה נגיפית. השימוש בדיאטה aglyadine הוא ברוב המקרים לא יעיל. לעתים קרובות שלשול מלווה דימום מעיים.

סימפטומים קליניים אחרים של תסמונת X- של dysregulation החיסונית, polyendocrinopathy ואנתרופתיה מתבטאים בעיקר בחולים מעל שלוש שנים. כפי שכבר ציינתי לעיל, הם כוללים אקזמה (אטופיק דרמטיטיס Exfoliative או), תרומבוציטופניה, קומבס חיובי אנמיה המוליטית, נויטרופניה אוטואימונית, לימפאדנופתיה, היפותירואידיזם. בחולים שלא סובלים מסוכרת קרובות לפתח דלקת מפרקים, אסטמה, קוליטיס כיבית, membranoenaya glomerulonefropatiya ונפריטיס ביניים, sarkoidoe, polyneuropathy הפריפריה.

תופעות זיהומיות (אלח דם, כולל דלקת קרום, דלקת צפק, דלקת ריאות, דלקת מפרקים ספטית) אינן תמיד סיבוך של טיפול חיסוני. הפתוגנים העיקריים של זיהומים הם Enterococcus ו Staphylococcus aureus. הגורמים לנטייה מוגברת לזיהומים עשויים להיות הפרעות במערכת החיסונית ו / או נויטרופניה. נוכחות של אנתרופתיה ונגעים בעור תורמים לזיהום.

פיגור גדילה יכול להתחיל באנטנות, ו- cachexia הוא סימפטום נפוץ של תסמונת IPEX. אוקה מתפתחת בשל מספר סיבות: אנתרופתיה, סוכרת מבוקרת, שחרור מוגבר של ציטוקינים.

הסיבות הנפוצות ביותר למוות של חולים הן דימום, אלח דם, שלשול בלתי מבוקרת וסיבוכים של סוכרת. תוצאות קטלניות קשורות לעיתים קרובות עם חיסון, זיהומים ויראליים ועוד השפעות exostous immunostimulating.

מדדי מעבדה של תסמונת X מקושרת של dysregulation החיסונית, polyendocrinopathy ו enteropathy

יחס CD4 + / CD8 + תת-אוכלוסיות של לימפוציטים מסוג T בדם ההיקפי של הנורמה ברוב החולים. כמות HLA-DR + ו CD25 + T תאים הוא גדל. תגובה תגובתית של לימפוציטים למיטוגנים מופחתת מעט או נורמלית. גירוי של לימפוציטים ידי mitogens במבחנה מוביל לביטוי מוגבר של IL-2, IL-4, IL-5, IL-10, IL-13 ו- ירד ביטוי INF-y. ברוב החולים, ריכוז אימונוגלובולינים סרום IgA, IgG ו- IgM-נורמלי, רק במקרים נדירים חשף hypogammaglobulinemia, ירד הייצור של נוגדנים ספציפיים לאחר החיסון, וכן הפחית את פעילות שגשוג של תאי T. הריכוז של IgE גדל. אאוינופיליה מזוהה לעיתים קרובות. נוגדנים עצמיים מצויים ברוב החולים, נוגדן זה לתאים איון של הלבלב, אינסולין dekarboksilzze חומצה גלוטמית (decarboxylase חומצה גלוטמית - GAD), שריר חלק, אריתרוציטים, אפיתל במעי, גליאדין, אנטיגנים כליות, הורמון בלוטת התריס, קרטינוציטים.

בדיקה היסטולוגית חשפה אטרופיה של רירית המעי, הסתננות של שכבת רירית מיוחדת ואת submucosa עם תאים דלקתיים. חדירת דלקתית קיימת באיברים רבים. בלבלב - מוקדי דלקת וירידה במספר או בהעדר תאי איון; בכבד - כולסטזיס וניוון שומני; בעור - חדירת תאי החיסון ושינויים האופייניים לדיספלסיה פסורית. כליות - כליות tubulointerstitial, aplasia צינורי מוקד, glomerulopathy הקרומי ופיקדונות חיסוניים פרטניים בממברנות ו tubules במרתף גלומרולרי.

טיפול בתסמונת X של דיסרגולציה של המערכת החיסונית, פוליאנדוקרינופתיה ואנתרופתיה

טיפול תרופתי חיסוני קבוע, כולל cyclosporin A, tacrolimus, סטרואידים, infliximab ו- rituximab, יש השפעה חיובית על חלק מהחולים. שימוש ארוך טווח של tacrolimus מוגבל בשל רעילות. ברוב המקרים, למרות הטיפול, המחלה ממשיכה להתקדם בהתמדה.

השתלת תאי גזע בוצעה רק במספר קטן של חולים, והתוצאות הזמינות אינן מאפשרות לשפוט את יעילותה בתסמונת IREH.