תסמונת הפרעה בוויסות חיסוני, פוליאנדוקרינופתיה, אנטרופתיה (IPEX)

אימונודיסרגילציה, פוליאנדוקרינופתיה ואנטרופתיה (X-Linked - IPEX) היא הפרעה נדירה וחמורה. היא תוארה לראשונה לפני למעלה מ-20 שנה במשפחה גדולה שבה זוהתה תורשה הקשורה למין.

פתוגנזה של תסמונת דיסרגולציה חיסונית מקושרת ל-X, פוליאנדוקרינופתיה ואנטרופתיה

הוכח כי IPEX מתפתח כתוצאה מפגיעה בתפקודי תאי CD4+ בצורה של פעילות מוגברת של תאי T וייצור יתר של ציטוקינים. מודל ה-IPEX הוא עכברי "Scurfy" (sf). המחלה אצלם היא מסוג X ומאופיינת בנגעים בעור, עיכוב התפתחותי, אנמיה מתקדמת, טרומבוציטופניה, לויקוציטוזיס, לימפדנופתיה, היפוגונדיזם, זיהומים, שלשולים, דימום במעיים, קכקסיה ומוות מוקדם. מחקרים אימונולוגיים גילו פעילות מוגברת של תאי CD4+, ייצור יתר של ציטוקינים (IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, INF-Y ו-TNF-a). בשנת 2001 זוהתה מוטציה בגן f0xp3 בעכברים. גן זה מקודד את חלבון ה-scurfin, המעורב בוויסות שעתוק הגנים.

הגן f0xp3 האחראי להתפתחות IPEX ממופה לגן Xp11.23-Xq13.3 ליד הגן WASP. הוא מתבטא באופן ספציפי על ידי תאי T רגולטוריים מסוג CD4+CD25+. מוטציות בגן זה זוהו בחולים עם IPEX.

בדרך כלל, תאי T ו-B אוטו-ריאקטיביים עוברים חיסול מהיר במהלך ההתבגרות. יחד עם מנגנונים פסיביים של סבילות עצמית, תאי CD4+ רגולטוריים (תאי T) משתתפים בתהליך זה, תוך שמירה על סבילות עצמית היקפית על ידי דיכוי ההפעלה וההתפשטות של לימפוציטים מסוג T אוטו-ריאקטיביים. רוב תאי CD4+ T מבטאים באופן קונסטיטוציוני CD25.

הגן F0xp3 המקודד לחלבון הסקורפין, אשר מעכב שעתוק, מתבטא באופן ספציפי בתאי T מסוג CD25+ CD4+ בתימוס ובפריפריה. תאי T מסוג CD25+ CD4+ הם אוכלוסייה של לימפוציטים בוגרים מבחינה תפקודית, המזהים מגוון רחב של אנטיגנים "עצמיים" ו"זרים". היעדר תאי T בתימוס מוביל להתפתחות מחלות אוטואימוניות. הוכח שתאי T מסוג CD25+ CD4+ בדם פריפרי מבטאים את f0xp3 ומסוגלים לדכא את ההפעלה וההתפשטות של תאי T אחרים. הפעלת תאי T מסוג CD25-CD4+ באמצעות גירוי TCR גורמת לביטוי f0xp3, ולתאי T מסוג f0xp3+ CD25-CD4+ יש את אותה פעילות מדכאת כמו לתאי T מסוג CD25+ CD4+. תאי CD25- Tr יכולים להפוך ל-CD25+ לאחר גירוי אנטיגן.

תסמינים של תסמונת דיסרגולציה חיסונית מקושרת ל-X, פוליאנדוקרינופתיה ואנטרופתיה

התסמינים העיקריים של תסמונת דיסרגולציה חיסונית מקושרת ל-X, פוליאנדוקרינופתיה ואנטרופתיה הם אנדוקרינופתיה, אנטרופתיה שלילית לצליאק, אקזמה, אנמיה המוליטית אוטואימונית. ביטויים קליניים מתפתחים בדרך כלל בתקופה הפרינטלית או בחודשים הראשונים לחיים. תוארו מקרים בודדים של "הופעה מאוחרת" של IPEX (לאחר שנת החיים הראשונה ואפילו במבוגרים).

בדרך כלל, התסמינים הראשונים של תסמונת דיסרגולציה חיסונית X-linked, פוליאנדוקרינופתיה ואנטרופתיה הם סוכרת מסוג 1 ואנטרופתיה, המיוצגת על ידי שלשול הפרשה או איליאוס. בחולים עם סוכרת, למרות השימוש באינסולין, קשה להגיע למצב של אאוגליקמיה. הגורם לסוכרת ב-IPEX הוא הרס תאי איי ליחה עקב דלקת, ולא אגנזיס שלהם, כפי שהונח בעבר. שלשול מתפתח לעיתים לפני תחילת ההאכלה, ותמיד גובר עם ההאכלה, מה שמוביל לעיתים קרובות לחוסר אפשרות של הזנה אנטרלית. השימוש בדיאטת אגליאדין ברוב המקרים אינו יעיל. שלשול מלווה לעיתים קרובות בדימום מעיים.

תסמינים קליניים נוספים של תסמונת דיסרגולציה חיסונית מקושרת ל-X, פוליאנדוקרינופתיה ואנטרופתיה, מופיעים בעיקר בחולים מעל גיל שלוש. כפי שצוין לעיל, הם כוללים אקזמה (דלקת עור אקספוליאטיבית או אטופית), טרומבוציטופניה, אנמיה המוליטית חיובית לקומבס, נויטרופניה אוטואימונית, לימפדנופתיה, תת פעילות של בלוטת התריס. בחולים ללא סוכרת, מתפתחים לעיתים קרובות פוליארתריטיס, אסטמה, קוליטיס כיבית, גלומרולונפרופתיה קרומית ונפריטיס אינטרסטיציאלית, סרקואידוזיס ופולינוירופתיה פריפרית.

ביטויים זיהומיים (ספסיס, כולל ספסיס הקשור לקטטר, דלקת הצפק, דלקת ריאות, דלקת מפרקים ספטית) אינם תמיד סיבוך של טיפול מדכא חיסון. הפתוגנים העיקריים של זיהומים הם אנטרוקוקוס וסטפילוקוקוס אאורוס. הגורמים לרגישות מוגברת לזיהומים עשויים להיות הפרעה בוויסות החיסוני ו/או נויטרופניה. נוכחות של אנטרופתיה ונגעים בעור תורמים לזיהום.

אי ספיקת גדילה עשויה להתחיל לפני הלידה, וקכקסיה היא מאפיין שכיח של תסמונת IPEX. OCA מתפתחת עקב מספר סיבות: אנטרפתיה, סוכרת לא מבוקרת היטב, ושחרור ציטוקינים מוגבר.

הסיבות הנפוצות ביותר למוות בקרב חולים הן דימום, אלח דם, שלשול בלתי נשלט וסיבוכים של סוכרת. תוצאות קטלניות קשורות לעיתים קרובות לחיסונים, זיהומים ויראליים והשפעות חיצוניות אחרות של גירוי חיסוני.

ממצאי מעבדה של תסמונת דיסרגולציה חיסונית מקושרת ל-X, פוליאנדוקרינופתיה ואנטרופתיה

יחס CD4+/CD8+ של תת-קבוצות לימפוציטים מסוג T בדם היקפי תקין ברוב החולים. מספר תאי ה-T מסוג HLA-DR+ ו-CD 25+ גדל. התגובה הפרוליפרטיבית של לימפוציטים למיטוגנים מופחתת מעט או תקינה. גירוי לימפוציטים עם מיטוגנים במבחנה מוביל לביטוי מוגבר של IL-2, IL-4, IL-5, IL-10, IL-13 ולביטוי מופחת של INF-y. ברוב החולים, ריכוזי האימונוגלובולינים בסרום IgA, IgG ו-IgM תקינים, רק במקרים בודדים זוהו היפוגמגלובולינמיה, ייצור מופחת של נוגדנים ספציפיים לאחר החיסון ופעילות פרוליפרטיבית מופחתת של תאי T. ריכוז IgE מוגבר. לעיתים קרובות מתגלה אאונופיליה. נוגדנים עצמיים נמצאים ברוב החולים; אלה הם נוגדנים לתאי איי לבלב, אינסולין, חומצה גלוטמית דקרבוקסילאז (GAD), שריר חלק, אריתרוציטים, אפיתל המעי, גליאדין, אנטיגנים בכליות, הורמוני בלוטת התריס וקרטינוציטים.

בדיקה היסטולוגית מגלה ניוון של רירית המעי, חדירת הלמינה פרופריה והשכבה התת-רירית על ידי תאים דלקתיים. חדירת דלקת קיימת באיברים רבים. בלבלב - מוקדי דלקת וירידה במספר או היעדר תאי איילט; בכבד - כולסטזיס וניוון שומני; בעור - חדירת תאי חיסון ושינויים האופייניים לדיספלזיה פסוריאטית; בכליות - דלקת כליות טובולו-אינטרסטיציאלית, אפלזיה צינורית מוקדית, גלומרולופתיה קרומית ומשקעים חיסוניים גרגיריים בקרום הבסיסי של הגלומרולי והצינוריות.

טיפול בתסמונת דיסרגולציה חיסונית מקושרת ל-X, פוליאנדוקרינופתיה ואנטרופתיה

טיפול כרוני מדכא חיסון, הכולל ציקלוספורין A, טקרולימוס, קורטיקוסטרואידים, אינפליקסימאב וריטוקסימאב, משפיע לטובה בחלק מהחולים. שימוש ארוך טווח בטקרולימוס מוגבל עקב רעילות. ברוב המקרים, למרות הטיפול, המחלה ממשיכה להתקדם בהתמדה.

השתלת תאי גזע בוצעה רק במספר מצומצם של חולים, והתוצאות הזמינות אינן מאפשרות לנו לשפוט את יעילותה בתסמונת IPEX.