נויטרופניות מולדות

נויטרופניה מוגדרת כיחסת ירידה במספר הנויטרופילים במחזור הדם ההיקפי מתחת ל-1500/mcl (אצל ילדים בגילאי שבועיים עד שנה, הגבול התחתון של הנורמה הוא 1000/mcl). ירידה בנויטרופילים לפחות מ-1000/mcl נחשבת נויטרופניה קלה, 500-1,000/mL - בינונית, פחות מ-500 - נויטרופניה חמורה (אגרנולוציטוזיס).

נבדלות נויטרופניה מולדת ונרכשת.

הצורות העיקריות של נויטרופניה מולדת כוללות שתי מחלות נדירות הקשורות לפגם ראשוני בייצור נויטרופילים - נויטרופניה מולדת חמורה (SCN) ונויטרופניה מחזורית (CN). תוצאות מחקרים גנטיים מולקולריים בעשור האחרון מצביעות על פגם גנטי משותף בבסיס שתי המחלות.

נויטרופניה מולדת חמורה

פתוגנזה

נויטרופניה מולדת חמורה היא תסמונת הטרוגנית גנטית עם דפוס תורשה אוטוזומלי דומיננטי. נציגים משני המינים מושפעים בתדירות שווה. הפגם הגנטי הנפוץ ביותר בחולים עם SCN הוא מוטציה בגן ELA2 (ממוקם בכרומוזום 19 p13.3), המקודד לאלסטאז נויטרופילי ELA-2. מוטציות בגן זה מזוהות גם בנויטרופניה מחזורית. ב-SCN, מוטציות מתרחשות לכל אורך הגן BLA2. סינון מולקולרי של הגן ELA2 בחולים חשף כ-30 מוטציות שונות. אלסטאז נויטרופילי, פרוטאז קסרין, נמצא בגרגירים הראשוניים של נויטרופילים ומסונתז בשלב הפרומילוציטים. התפקיד המדויק של אנזים זה נותר לא ברור, אך מוצע שפרומילוציטים עם אלסטאז נויטרופילי מוטנטי עוברים אפופטוזיס מואץ במח העצם.

בנוסף, במקרים נדירים של SCN, מתגלות מוטציות בגנים GFII (גורם מפעיל אלסטאז נויטרופילי) ו-6-CSFR המקודדים לקולטן G-CSF. תסמונת קוסטמן

תסמונת קוסטמן היא גרסה של SCN שעוברת בתורשה באופן אוטוזומלי רצסיבי.

בשנת 1956, ר. קוסטמן היה אחד הראשונים שתיאר מקרה של אגרנולוציטוזיס מולד אצל שישה ילדים מנישואים קרבתיים, במשפחה שוודית עם תורשה אוטוזומלית רצסיבית ניתנת למעקב של המחלה. בכל החולים, נויטרופניה הייתה קשורה לחסימת מיאלופויזה בשלב הפרומיאלוציטים. בשנת 1975 פורסם תיאור של 10 מקרים נוספים בשוודיה. עד כה, ידוע רק נציג אחד ששרד מ"משפחת קוסטמן", שבו נולדו 5 ילדים נוספים לאחר 1975.

נויטרופניה מקושרת X (XLN)

מספר מקרים של נויטרופניה מקושרת ל-X תוארו בספרות. לשני חולים אלו הייתה מוטציה בגן WASP, גן המושפע בחולים עם תסמונת ויסקוט-אלדריץ'. מעניין לציין, שלמרות מוטציות באותו גן, לחולים עם XLN אין טרומבוציטופניה או מאפיינים אחרים של תסמונת ויסקוט-אלדריץ'. ההנחה היא שהמוטציה ב-XLIM מובילה להפעלה קבועה של חלבון WASP. עם זאת, הפתוגנזה של נויטרופניה עצמה אינה ידועה.

תסמינים של נויטרופניה מקושרת X

הסימנים הראשונים של נויטרופניה מולדת חמורה מופיעים בחודשים הראשונים לחיים. בתקופת היילוד, ניתן לראות אירועים של חום לא מניע, מוקדים מקומיים של זיהום חיידקי של העור, הרקמה התת עורית, ריפוי ממושך של פצע הטבור ודלקת מוגלתית. נצפות לימפדניטיס והפטוספלנומגליה. ביטוי אופייני של המחלה הוא דלקת כיבית חמורה חוזרת ונשנית של סטומטיטיס ודלקת חניכיים. חולים סובלים מדלקת אוזניים מוגלתית, זיהומים חמורים בדרכי הנשימה, דלקת ריאות חוזרת, מורסות ריאה, זיהומים בדרכי השתן וזיהומים בדרכי העיכול. ללא טיפול הולם, מתפתחים תהליכים ספטיים חמורים, אלח דם, מורסות בכבד ודלקת הצפק. פתוגנים אופייניים כוללים זנים שונים של סטפילוקוקוס, פסאודומונס, אי קולי וקלוסטרידיה. בנוסף לביטויים זיהומיים, פיגור בגדילה והתפתחות גופנית אפשריים.

בדיקות דם מחודשי החיים הראשונים מראות נויטרופילים עמוקים, ברוב המקרים ספירת הנויטרופילים אינה עולה על 200/מ"ל, אפילו במקרה של זיהום חמור. בדרך כלל נצפות מונוציטוזה, ספירת טסיות מוגברת ואנמיה קלה. ספירת הלויקוציטים הכוללת לרוב תקינה עקב מונוציטוזה. פרוטאוגרם מראה היפרגמגלובולינמיה, רמת המשלים תקינה ברוב המקרים. נוגדנים אנטי-נויטרופיליים אינם מזוהים. במחקר התפקוד הפגוציטית של נויטרופילים, מדדי מטבוליזם הסופראוקסיד קרובים לנורמליים, יכולת הספיגה והעיכול אינן נפגעות. שלא כמו תורמים בריאים, נויטרופילים של חולים מבטאים CD64+ (קולטן FcyR1), הביטוי של קולטן CD16+ FcyIII מופחת. גם התגובה ל-IL-8 מופחתת.

בבדיקת מח העצם על רקע היפרפלזיה מיאלואידית, מתגלה מספר מוגבר של מיאלובלסטים, הפרעה בהבשלה ברמת הפרומילוציטים, לעיתים קרובות נצפית אאוזינופיליה. בדיקה ציטוגנטית מגלה קריוטיפ תקין של תאי מח עצם.

כל החולים עם SCN נמצאים בסיכון גבוה לפתח תסמונת מיאלודיספלסטית ולוקמיה מיאלואידית חריפה, אך הקשר בין סיבוכים אלה לטיפול ב-G-CSF נותר לא ברור. על פי הרישום הצרפתי, הכולל יותר מ-350 חולים עם נויטרופניה קשה מולדת, שיעור הטרנספורמציה ללוקמיה מיאלואידית חריפה הוא כ-2% בשנה. בקבוצת חולים זו, לא נצפה קשר בין טרנספורמציה ממאירה של המחלה לבין גיל, מין, משך הטיפול או מינון G-CSF.

נתונים אלה מצביעים על הצורך בניטור מתמשך של המטופלים, כולל בדיקה קלינית סדירה, ניטור פרמטרים מעבדתיים ובדיקות מיאלוגרפיה לפחות פעם בשנה.

טיפול בנויטרופניה מקושרת X

תוצאות ניסויים קליניים המשתמשים בגלוקוקורטיקוסטרואידים, אנדרוגנים, תכשירי ליתיום ואימונוגלובולין תוך ורידי הראו את חוסר יעילותם. תכשירים של גורם מגרה מושבות גרנולוציטים (G-CSF), הנמצאים בשימוש מסוף שנות ה-80, שיפרו משמעותית את מהלך המחלה אצל רוב החולים. המינון היומי ההתחלתי הוא בדרך כלל 3-5 מק"ג/ק"ג, ולאחר מכן נבחרים מינון יעיל ותדירות מתן התרופה. במקרים מסוימים, יש צורך בהגדלה משמעותית של המינון, עד ל-100 מק"ג/ק"ג ליום או יותר. תצפיות ארוכות טווח על חולים המקבלים טיפול ב-G-CSF מראות כי הם אינם חווים ירידה ביעילות הטיפול הקשורה להיווצרות נוגדנים ודלדול מח עצם. בין תופעות הלוואי, הנפוצה ביותר היא תסמונת דמוית שפעת, כ-5% מהחולים מפתחים טרומבוציטופניה קלה או בינונית. עם זאת, במקרים מסוימים, טיפול ב-G-CSF אינו יעיל. מקרים כאלה מהווים אינדיקציה להשתלת מח עצם ותאי גזע היקפיים.

מרכיב חשוב בטיפול בחולה הוא טיפול אנטיבקטריאלי הולם, שנקבע, בין היתר, באופן מונע.

תַחֲזִית

מהלך המחלה חמור; ללא טיפול הולם, רוב החולים מתים בגיל צעיר, שיעור התמותה מגיע ל-70%.

נויטרופניה מחזורית

נויטרופניה מחזורית היא גם מחלה נדירה ומאופיינת בירידה משמעותית (פחות מ-200/מ"ל) במספר הנויטרופילים בדם ההיקפי, המתרחשת במחזוריות של כ-3 שבועות. התדירות באוכלוסייה היא כ-1-2 מקרים לכל מיליון. נציגים משני המינים מושפעים בתדירות שווה.

פתוגנזה של נויטרופניה מחזורית

המחלה מופיעה באופן ספורדי או בעלת דפוס תורשה אוטוזומלי דומיננטי. כפי שצוין לעיל, היא מבוססת על מוטציה בגן ELA2. במקרים ספורדיים של נויטרופניה מחזורית, המוטציות ממוקמות בדרך כלל באינטרון 4 של הגן. אפופטוזיס מואץ של קודמי נויטרופילים, בולט יותר ב-SCN, הוא מאפיין נפוץ של מחלות אלו.

היבטים רבים של הפתופיזיולוגיה של מחלות אלו נותרים לא ברורים, בפרט, אין הסבר מדויק למחזוריות של נויטרופניה. ייתכן שמחזוריות נצפית במקרים של האצה מתונה של אפופטוזיס, שבהם אין אובדן של מספר משמעותי של תוצרי מחלה קודמים, כפי שנצפה ב-SCN. לפיכך, הפנוטיפים השונים של המחלות עשויים להיות תלויים במוטציות ספציפיות הקובעות את קצב האפופטוזיס של תוצרי מחלה מיאלואידים קודמים.

לא ברור לחלוטין מדוע טרנספורמציה ל-AML מתרחשת רק בנויטרופניה מולדת חמורה. ייתכן, בתגובה לאובדן המשמעותי של מיאלוציטים במח העצם של חולים עם SCN, יש שחרור אינטנסיבי יותר של תאי גזע, אשר רגישים יותר לטרנספורמציה לויקמית.

תסמינים של נויטרופניה מחזורית

בהשוואה לנויטרופניה מולדת חמורה, נויטרופניה מחזורית מתפתחת בצורה חיובית יותר. הסימנים הראשונים של המחלה מופיעים בשנה הראשונה לחיים. התמונה הקלינית מאופיינת בזיהומים חיידקיים חוזרים במיקומים שונים עם מחזוריות מסוימת. המחזוריות היא בין 14 ל-36 ימים, ב-70% מהחולים - 21 ימים. פרקי נויטרופניה נמשכים בדרך כלל בין 3 ל-10 ימים, ולאחר מכן מספר הנויטרופילים חוזר לערכים נורמליים או מתחת לתקינות. במהלך נויטרופניה, מספר המונוציטים עולה. נגעים זיהומיים ודלקתיים של העור, הרקמות העמוקות, לימפדניטיס, פרפרוקטיטיס מופיעים בחולים עם חום חום. מתפתחים נגעים כיביים חמורים של הפריודונטיום, אפטות, גלוסיטיס, דלקת חניכיים. חלקים שונים של דרכי הנשימה מעורבים גם הם, דלקת האוזן התיכונה חוזרת. בין המשמעותיים מבחינה אטיולוגית נמנים: פלורה פיוגנית, פתוגנים של זיהומים אופורטוניסטיים, פטריות, האיום הגדול ביותר על החיים הוא בקטרמיה אנאירובית הנגרמת על ידי Clostridium spp., שהיא הגורם לדלקת מעיים הרסנית ודלקת הצפק.

טיפול בנויטרופניה מחזורית

רוב מקרי נויטרופניה מחזורית מגיבים לטיפול ב-G-CSF, הניתן במינון של 2-3 מק"ג/ק"ג ליום, מדי יום או כל יומיים (אצל חלק מהחולים - פעמיים בשבוע). מתן G-CSF אינו משפיע על מחזוריות המחלה, אך יכול להפחית את משך האירועים המנטרלים ואת חומרת הנויטרופניה.

שלא כמו חולים עם נויטרופניה מולדת חמורה, לא נצפתה טרנספורמציה של המחלה ל-AML.

בנוסף לצורות המתוארות של נויטרופניה חמורה מולדת, קיימות מספר רב של תסמונות מולדות, שאחת מהן היא נויטרופניה.

תסמונות מולדות נבחרות הקשורות לנויטרופניה

תִסמוֹנֶת	סוג הירושה	גֵן	תמונה קלינית
תסמונת גילר IgM (HIGM1)	HS	GRP39	חוסר חיסוני משולב, נויטרופניה בדרגות חומרה שונות (ידועות צורות מחזוריות)
גֶנזיס של DNA רשתי		לֹא יְדוּעַ	חוסר חיסוני משולב, נויטרופניה, אנמיה
תסמונת WHIM	מציאות רבודה	CXCR4	היפוגמגלובופינמיה, נויטרופניה, יבלות, זיהומים חיידקיים חוזרים
תסמונת צ'דיאק-היגאשי	מציאות רבודה	ליסט	נויטרופניה, לבקנות, גרגירים ציטופלזמיים ענקיים, הסתננות לימפוהיסטיוציטית, טרומבוציטופגיה, תפקוד לקוי של תאי NK
תסמונת שוואכמן-דיימונד (שוואכמן - יהלום)	מציאות רבודה		נויטרופניה, אנמיה אפלסטית, הפרעות שלדיות, פיגור בגדילה, אי ספיקה של הלבלב
תסמונת בארת'	HS	טאז	נויטרופניה, לעתים קרובות מחזורית, קרדיומיופתיה, חומצה אמוניאקית
דיסמורפיה של תסמונת כהן	מציאות רבודה	COH1	נויטרופניה, פיגור שכלי,

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]