נויטרופניה מולדת

נויטרופניה מוגדרת כירידה במספר נויטרופילים במחזור הדם ההיקפי מתחת ל 1500 / μL (בילדים בגילאי 2 שבועות עד שנה אחת, הגבול התחתון של הנורמה הוא 1000 / μp). ירידה נויטרופילים של פחות מ 1000 / μL נחשב כמתואר נויטרופניה קלה, 500-1 000 / mL - בממוצע, פחות מ 500 - תואר חמור של neutropenia (agranulocytosis).

הקצאת נויטרופניה מולדת ונרכשת.

הצורות העיקריות של נויטרופניה מולדת שתי מחלות נדירות קשורות לפגם עיקרי של ייצור נויטרופילים - נויטרופניה מולד חמור (נויטרופניה מולד חמור - SCN) ו נויטרופניה מחזורית (נויטרופניה מחזורית - CN). תוצאות מחקרים גנטיים מולקולריים בעשור האחרון מצביעים על פגם גנטי נפוץ העומד מאחורי שתי המחלות.

נויטרופניה מולדת חמורה

פתוגנזה

נויטרופניה מולדת חמורה היא תסמונת הטרוגנית גנטית בעלת דפוס תורשה אוטוסומלי דומיננטי. נציגי הפולוי שלהם לחלות באותה תדירות. המום הגנטי הנפוץ ביותר בחולים עם SCN הוא מוטציה בגן ELA2 (מקומי על כרומוזום 19 p13.3), אשר קודים עבור elastase של נויטרופילים ELA-2. מוטציות של אותו הגן מזוהות עם נויטרופניה מחזורית. כאשר מוטציות SCN להתרחש בכל אורך הגן BLA2. בעקבות בדיקות מולקולריות של הגן ELA2, כ -30 מטאציות שונות זוהו בחולים. נויטרופילים elastase, הקשורים פרוטאזות xerin, הכלול גרגירים העיקרי של נויטרופילים מסונתז בשלב promyelocyte. תפקידו המדויק של האנזים הזה עדיין לא ברור, אך ההנחה היא כי פרומיאלוציטים עם אלסטאז נויטרופילי מוטציה עוברים אפופטוזיס מואץ במוח העצם.

בנוסף, במקרים נדירים של SCN, מוטציות ב GFII (גורם elastase elutase נויטרופילים) ו 6-CSFR, אשר מקודד את קולטן G-CSF, מזוהים. תסמונת קוסטמן (תסמונת קוסטמן)

תסמונת קוסמן היא סוג של SCN שיש לו סוג של מורשת אוטוזומלית רצסיבית.

בשנת 1956, ר 'Kostmann אחד של המקרה המתואר הראשון של אגרנולוציטוזיס מולד יש שישה ילדים מנישואים מקרוב, במשפחה שוודית עם מחלה ירושה אוטוזומלית רצסיבית במעקב. בכל החולים, נויטרופניה היה קשור לחסום myelopoiesis בשלב promyelocyte. ב -1975 פורסמו בשוודיה 10 תיקים נוספים. בשלב זה ידוע רק נציג היחיד של "משפחת קוסטמן", שבו לאחר 1975 נולדו עוד חמישה ילדים.

X- מקושר נויטרופניה (XLN)

מספר מקרים של נויטרופניה X מקושרים תוארו בספרות. בשני חולים אלו, מוטציה בגן WASP נמצאה בחולים עם תסמונת ויסקוט-אולדריץ '. מעניין לציין, כי למרות המוטציות של אותו הגן, לחולים עם XLN אין תרומבוציטופניה וסימנים אחרים לתסמונת וויסקוט-אולדריץ '. ההנחה היא כי המוטציה ב XLIM מוביל הפעלה מתמדת של חלבון WASP. עם זאת, הפתוגנזה של נויטרופניה אינה ידועה.

תסמינים של נויטרופניה X- מקושר

הסימנים הראשונים של נויטרופניה מולדת חמורה מופיעים בחודשים הראשונים לחיים. בתקופת היילוד, פרקים של חום ללא מוטיבציה, מוקדים מקומיים של זיהום עור חיידקי, רקמות תת עורית, ריפוי ממושך של הפצע הטבורי, אומפאליטיס ססגוני ניתן לציין. יש לימפדניטיס, hepato-splenomegaly. תופעה אופיינית של המחלה היא חוזרת ונשנית stomatitis כיב, דלקת חניכיים. חולים סובלים דלקת האוזן oulitis, זיהומים חמורים של מערכת הנשימה, דלקת ריאות חוזרת, ריאות הריאה, דלקות בדרכי השתן, דרכי העיכול. ללא טיפול הולם, תהליכים ספיגה חמורה לפתח, ספטיסימיה, מורסות כבד, דלקת הצפק. בין הפתוגנים אופייני הם זנים שונים של סטפילוקוקוס, pseudomonas, E. Coli, Clostridia. בנוסף לתופעות זיהומיות, פיגור צמיחה ופיתוח פיזי אפשריים.

בבדיקות דם מחודשי החיים הראשונים נויטרונופיה עמוקה, ברוב המקרים כמות הנויטרופילים אינה עולה על 200 / מ"ל, אפילו במקרה של דלקת חמורה. ככלל, יש מונוציטוזיס, גידול במספר הטסיות, אנמיה קלה. המספר הכולל של לויקוציטים הוא בדרך כלל נורמלי בשל מונוציטוזיס. ב proteinogram, יש hypergammaglobulinemia, רמת השלמה ברוב המקרים הוא נורמלי. נוגדנים אנטי-נויטרופילים אינם מזוהים. במחקר של תפקוד phagocytic של נויטרופילים, הפרמטרים של מטבוליזם superoxide קרובים לנורמלי, יכולת קליטה ועכל אינו מופר. שלא כמו תורמים בריאים, נויטרופילים של חולים להביע CD64 + (קולטן FcyR1), ביטוי של קולטן CD16 + FcyIII מצטמצם. גם התגובה ל- IL-8 יורדת.

כאשר בוחנים את מוח העצם על רקע היפרפלזיה מיאלואידית, מספר מוגבר של מיאלובלסטים, קרע של הבשלה ברמה של promyelocytes מזוהה, eosinophilia מתרחשת לעתים קרובות. בדיקה ציטוגנטית חושפת קריוטיפ נורמלי של תאי מוח העצם.

כל החולים עם SCN נמצאים בסיכון גבוה להתפתחות של תסמונת myelodysplastic ו לוקמיה מיאלובלסטית חריפה, אך הקשר של סיבוכים אלה לטיפול G-CSF נשאר לא ברור. בהתחשב ברישום הצרפתי, הכולל יותר מ -350 חולים עם נויטרופניה חמורה מולדת, רמת הפיכתם ללוקמיה מיאלוגנית חריפה היא כ -2% בשנה. בקבוצה זו של חולים לא היה קשר של שינוי ממאיר של המחלה עם גיל, מין, משך הטיפול, מינון של G-CSF.

נתונים אלה מצביעים על הצורך בניטור מתמשך של החולים, כולל בדיקה קלינית סדירה, מעקב אחר מדדי מעבדה, מיאלוגרמות לפחות פעם בשנה.

טיפול של נויטרופניה מקושרת X

תוצאות מניסויים קליניים באמצעות קורטיקוסטרואידים, ליתיום תרופות אנדרוגן, אימונוגלובולינים תוך ורידים הראו להם מושבת גרנולוציט יעילה מגרה גורם (G-CSF) מוחלת מאז 80-ies מאוחר, שפרו מאוד את מהלך המחלה אצל רוב החולים. המנה היומית הראשונית היא בדרך כלל 3-5 מיקרוגרם / ק"ג, ואז מינון יעיל תדירות הניהול של התרופה נבחרים. במקרים מסוימים, נדרשת עלייה משמעותית במינון, עד 100 מיקרוגרם / ק"ג ליום או יותר. מעקב ארוך טווח של חולים המקבלים טיפול G-CSF מראה כי הם אינם חווים ירידה ביעילות של נוגדנים בתיווך טיפול או דלדול מוח עצם. בין תופעות הלוואי, תסמונת דמוית שפעת היא הנפוצה ביותר, כ -5% מהחולים מפתחים תרומבוציטופניה קלה עד בינונית. עם זאת, במקרים מסוימים, טיפול G-CSF אינו יעיל. מקרים אלה הם אינדיקציה להשתלת מוח עצם, תאי גזע היקפיים.

מרכיב חשוב בטיפול בחולים הוא טיפול אנטיביוטי נאות, מרשם, בין היתר, מניעתי.

תחזית

מהלך המחלה הוא חמור, ללא טיפול הולם, רוב החולים למות בגיל צעיר, שיעור התמותה מגיע 70%.

נויטרופניה מחזורית

נויטרופניה מחזורית מתייחסת גם למחלות נדירות ומאופיינת בירידה משמעותית (פחות מ 200 / מ"ל) במספר נויטרופילי הדם ההיקפיים, המתרחשת בתדירות של כ -3 שבועות. התדירות באוכלוסייה היא כ 1-2 מקרים למיליון, ונציגים של שני המינים חולים באותה תדירות.

פתוגנזה של נויטרופניה מחזורית

המחלה מתרחשת באופן ספוראדי או בעל דפוס תורשה אוטוסומלי דומיננטי. הוא מבוסס, כאמור, על המוטציה של הגן ELA2. במקרים ספורדיים של נויטרופניה מחזורית, המוטציות ממוקמות בדרך כלל באנטרון הרביעי של הגן. אפופטוזיס מואץ של מבשרי נויטרופילים, בולט יותר עם SCN, היא תכונה נפוצה של מחלות אלה.

היבטים רבים של הפתופיזיולוגיה של מחלות אלו אינם ברורים, בפרט, אין הסבר מדויק למחזור הנויטרופני. ניתן להניח כי מחזוריות ניתן לראות במקרים של האצה מתונה של אפופטוזיס, שבו אין הפסד של מספר משמעותי של מבשרי, כפי שנצפה עם SCN. לכן, פנוטיפ שונה של מחלות יכול לסמוך על מוטציות ספציפיות הגורמות שיעור אפופטוזיס של אבות מיאלואידים.

לא ברור לחלוטין מדוע הטרנספורמציה ל- AML מתרחשת רק עם נויטרופניה מולדת חמורה. אולי בתגובה לאובדן משמעותי של מיאלוציטים במוח העצם של חולי SCN, מתרחשת פליטה אינטנסיבית יותר של תאי גזע רגישים יותר להתפתחות לוקמיה.

תסמינים של נויטרופניה מחזורית

בהשוואה נויטרופניה מולדת חמורה, נויטרופניה מחזורית יש כמובן חיובי יותר. הסימנים הראשונים של המחלה מופיעים בשנה הראשונה לחיים. התמונה הקלינית מאופיינת על ידי חזרה עם מחזוריות מסוימת של זיהומים חיידקיים של לוקליזציה שונים. תקופתיות היא מ 14 עד 36 ימים, ב 70% מהחולים - 21 ימים. פרקים של נויטרופניה בדרך כלל האחרון מ 3 עד 10 ימים, ולאחר מכן מספר נויטרופילים חוזר פרמטרים נורמלי או תת-תקני. במהלך נויטרופניה, מספר מונוציטים גדל. בחולים עם קדחת חום, יש נגעים בעור זיהומיות דלקתיים, רקמות תאיות עמוקות, לימפדניטיס, paraproctitis. נגעים חריפים אולטראציביים אולטרסטיביים מתפתחים, stomatitis אפית, glossitis, ו gingivitis. כמו כן מעורבים מחלקות שונות של דרכי הנשימה, דלקת אוטיטיס. בין האטיולוגיים החשובים נמצאו: זיהומים אופורטוניסטים פתוגנים פלורה ממגל, פטריות, האיום הגדול ביותר בחיים הוא בקטרמיה אנאירובי נגרם spp Clostridium, הוא הגורם ההרסני אנטרוקוליטיס, הצפק ..

טיפול בנויטרופניה מחזורית

רוב המקרים של נויטרופניה מחזורית מגיבים לטיפול G-CSF, הניתן במינון של 2-3 מיקרוגרם / ק"ג ביום או כל יום (בחלק מהחולים, פעמיים בשבוע). הממשל של G-CSF אינו משפיע על מחזוריות של המחלה, אך יכול להפחית את משך האירועים נייטרלי ואת חומרת נויטרופניה.

שלא כמו חולים עם נויטרופניה מולדת חמורה, לא נרשם שינוי של המחלה ל- AML.

בנוסף לצורות המתוארות של נויטרופניה חמורה מולדת, יש מספר רב של תסמונות מולדות, שאחד הביטויים בהם הוא נויטרופניה.

תסמונת מולדת מלווה בלוטות נויטרופניה

תסמונת	סוג ירושה	ג'ין	תמונה קלינית
תסמונת Giler IgM (HIGM1)	HS	Gr39	חוסר חיסונים משולב, נויטרופניה של חומרת משתנה (צורות מחזוריות הן ביציות)
דננוגנזה רטיקולארית		לא ידוע	חיסונים משולבים, נויטרופניה, אנמיה
תסמונת WHIM	AR	CXCR4	Hypogammaglobulinemia, נויטרופניה, יבלות, זיהומים חיידקיים חוזרים
תסמונת צ'דיאק-היגאשי (צ'ידיאק-היגאשי)	AR	אור	נויטרופניה, לבקנות, גרגירים ציטופלאסמיים ענקיים, חדירת לימפהיסטוסיטים, טרומבוציטופגיה, תפקוד לא תקין של תאי NK
תסמונת שווממן-דמונד (Weakman - Diamond)	AR		נויטרופניה, אנמיה אפלסטית, חריגות שלדיות, פיגור צמיחה, אי ספיקת לבלב
תסמונת בארט (ברלה)	HS	TAZ	נויטרופניה, לעתים קרובות מחזורית, cardiomyopathy, amnociduria
תסמונת כהן דיסמורפית	AR	COH1	נויטרופניה. פיגור שכלי,

[1], [2], [3], [4]