פגמים בהידבקות לויקוציטים

הידבקות בין לויקוציטים לאנדותל, לויקוציטים אחרים וחיידקים נחוצה לביצוע תפקודי הפגוציטים העיקריים - תנועה לאתר הזיהום, תקשורת בין תאים, היווצרות תגובה דלקתית. מולקולות ההידבקות העיקריות כוללות סלקטינים ואינטגרינים. פגמים במולקולות ההידבקות עצמן או חלבונים המעורבים בהעברת האות ממולקולות ההידבקות מובילים לפגמים בולטים בתגובה האנטי-זיהומית של פגוציטים. מספר פגמים דומים תוארו בשנים האחרונות, אך הראשון מבין אלה שתוארו בקבוצה זו והאופייני ביותר בביטויים הקליניים שלו הוא פגם הידבקות לויקוציטים I.

פתוגנזה של פגמי הידבקות לויקוציטים

LAD I היא הפרעה אוטוזומלית רצסיבית הנגרמת על ידי מוטציה בגן של השרשרת המשותפת של משפחת האינטגרינים בטא-2 - CD18. הגן נקרא ITGB2 והוא ממוקם על הזרוע הארוכה של כרומוזום 21. אינטגרינים הם חלבונים טרנסממברנליים הנמצאים על פני השטח של כל הלויקוציטים. הם נחוצים להידבקות הדוקה של לויקוציטים (בעיקר נויטרופילים) לאנדותל ולנדידה טרנסאנדותלית שלהם לאחר מכן לאתר הזיהום. פגם בשרשרת בטא של אינטגרינים CD18 מוביל לחוסר ביטוי של הקולטן כולו, וכתוצאה מכך נדידה לא מספקת של נויטרופילים.

תסמינים של פגמי הידבקות של לויקוציטים

עד כה תוארו יותר מ-600 מקרים של המחלה. הזיהומים משפיעים בעיקר על העור והריריות. לחולים יש מורסות פאראקטליות, פיודרמה, דלקת אוזניים, דלקת כיבית בפה, דלקת חניכיים, דלקת חניכיים, דלקת חניכיים, המובילות לאובדן שיניים. חולים סובלים גם מזיהומים בדרכי הנשימה, דלקת קרום המוח אספטית ואלח דם. הביטוי הראשון של המחלה הוא לעתים קרובות אובדן מאוחר של גדם חבל הטבור (יותר מ-21 יום) ואומפליטיס. זיהומים שטחיים מובילים לעיתים קרובות לנמק, כאשר סימן אופייני למחלה הוא היעדר היווצרות מוגלה עם נויטרופיליה בולטת בדם ההיקפי. לעיתים קרובות נוצרים נגעים כיביים כרוניים וארוכי טווח שאינם מרפאים. הפתוגנים העיקריים הם S. aureus וחיידקים גרם-שליליים. לחלק מהחולים יש זיהומים פטרייתיים חמורים. תדירות הזיהומים הנגיפיים אינה מוגברת.

הביטויים הקליניים פחות חמורים באופן משמעותי בחולים עם מוטציות missense מסוימות, אשר מראות ביטוי נמוך של CD18 (2.5-10%). חולים אלה מאובחנים בדרך כלל מאוחר יותר ועשויים שלא לסבול מזיהומים מסכני חיים. עם זאת, אפילו במקרים קלים, נצפות לויקוציטוזיס, ריפוי פצעים לקוי ומחלת חניכיים חמורה.

לנשאי המוטציה יש ביטוי של 50% CD18, דבר שאינו ניכר קלינית.

אבחון פגמי הידבקות של לויקוציטים

הסימן הפתוגנומוני של המחלה הוא לויקוציטוזיס (15-160 x 10 ⁹ /l) עם 50-90% נויטרופילים. בעת ביצוע בדיקות פונקציונליות, מתגלות הפרעות בנדידת נויטרופילים (חלון העור), הידבקות גרנולוציטים לפלסטיק, זכוכית, ניילון וכו', וכן ירידה משמעותית בפגוציטוזה תלוית משלים. בדיקות אחרות של תפקודי נויטרופילים הן בדרך כלל תקינות.

בדיקה ציטומטרית זרימה של נויטרופילים מגלה היעדר או ירידה משמעותית בביטוי של CD18 והמולקולות הנלוות CD11a, CD11b ו-CD11c על נויטרופילים ולויקוציטים אחרים. עם זאת, תוארו מספר מקרים של ביטוי תקין של CD18 בנוכחות תפקוד לקוי לחלוטין שלו.

טיפול בפגמי הידבקות לויקוציטים

HSCT הוא טיפול הבחירה. יתר על כן, חולים עם תסמונת LAD, לפחות מסוג I, הם במידה מסוימת מועמדים אידיאליים להשתלה, מכיוון שמולקולות הידבקות ממלאות תפקיד מפתח בדחיית השתל. לפיכך, פגם במולקולות אלו מסבך את דחיית השתל ומבטיח את השתלתו. הבנת מהות LAD I הובילה בתחילת שנות ה-90 לפיתוח פרופילקסיס תרופתי של דחייה באמצעות נוגדנים חד שבטיים (MAbs) ל-LFA1, שיטה שהוכחה כיעילה בחולים עם אינדיקציות שונות ל-HSCT. לפיכך, הכנסת MAbs אנטי-LFAl מובילה לפגם הידבקות מלאכותי, כלומר, למעשה, "מחקה" את תסמונת LAD אצל המטופל, ומפחיתה את הסבירות לדחייה. שיטה זו מוצלחת במיוחד בקבוצת חולים עם פוטנציאל דחייה גבוה מראש, למשל, בלימפוהיסטיוציטיות המופתוגוציטיות. בנוסף ל-HSCT, גישה אחת לטיפול בחולים עם LAD היא להילחם בזיהומים הדורשים טיפול אנטיבקטריאלי מוקדם ומסיבי. טיפול אנטיבקטריאלי מונע אינו מפחית באופן משמעותי את שכיחות הזיהומים.

ריפוי גנטי לא צלח בשני חולים.

תַחֲזִית

ללא HSCT, 75% מהילדים עם LAD חמור אינם שורדים מעבר לגיל 5.

[ 1 ], [ 2 ]