תסמונת עמידות ראשונית לקולטן גלוקוקורטיקואידים

תסמונת עמידות ראשונית לקולטן גלוקוקורטיקואידים היא מחלה המאופיינת בהיפרקורטיזולמיה, קצב צירקדי תקין של הפרשת קורטיזול, רמות גבוהות של ACTH בדם והפרשה מוגברת של קורטיזול חופשי בשתן בהיעדר ביטויים קליניים של תסמונת קושינג.

גורם ל של תסמונת עמידות ראשונית לקולטן גלוקוקורטיקואידים

תסמונת זו, המכונה "היפרקורטיזוליזם ספונטני ללא תסמונת קושינג", תוארה לראשונה על ידי Vingerhoeds ASM, Tijssen JHH, Schwarz F. בשנת 1976 אצל אב ובן.

עלייה ברמת הקורטיזול בסרום נמצאה בחולה בן 52 שנבדק עבור יתר לחץ דם עורקי בשילוב עם אלקלוזיס היפוקלמי ממקור לא ידוע. בנוסף לעלייה בתכולת הקורטיזול בדם, נצפתה עלייה בהפרשת 17 KS בשתן. סימנים קליניים של תסמונת קושינג נעדרו. פעילות הרנין בפלזמה הייתה תקינה, והפרשת האלדוסטרון בשתן ירדה. גם אצל בן בן 20 הייתה עלייה ברמות הקורטיזול בסרום ועלייה בקצב הפרשתו. הפרשת 17 KS בשתן הייתה מוגברת. לחץ הדם והאלקטרוליטים היו בטווח הנורמלי. סימנים קליניים של תסמונת קושינג נעדרו. על פי נתוני אולטרסאונד, גודל בלוטות יותרת הכליה לא סטה מהנורמה. מקור התסמונת בחולים שנבדקו נותר לא ברור.

בשנת 1980, קונטה ק. ועמיתיו, שחקרו קולטנים היקפיים בחולים עם מחלות בלוטת יותרת הכליה, דיווחו על חולה עם רמה גבוהה של קורטיזול בסרום (בהיעדר תסמונת קושינג קלינית), שבו מספר קולטני הגלוקוקורטיקואידים על הלימפוציטים הופחת משמעותית עם הזיקה הרגילה שלהם.

בשנים 1982–1983, פרסמו כרוסוס ועמיתיו את תוצאות בדיקה מחודשת מפורטת של שני החולים עם היפרקורטיזוליזם שתוארו לראשונה. שש שנים לאחר שהתגלה אצל החולים היפרקורטיזולמיה, סימנים קליניים של תסמונת קושינג נעדרו. רמות קורטיזול, דהידרואפיאנדרוסטרון ואנדרוסטנדיון בסרום, והפרשה יומית של קורטיזול חופשי היו גבוהות יותר בשני החולים, ובאופן משמעותי יותר אצל האב.

רמות 17-הידרוקסי-פרוגסטרון ו-11-דאוקסיקורטיזול נמצאו גבוהות רק אצל האב. רמות ACTH היו כפולות מהתקינות בשני החולים. בדיקת דיכוי דקסמתזון הייתה חיובית (כלומר, רמות הקורטיזול הבסיסיות ירדו לנורמה) לאחר מנה בודדת של 3 מ"ג אצל האב ו-1.2 מ"ג אצל הבן. המחברים הציעו כי מידת עמידות בלוטת יותרת המוח לדקסמתזון מתואמת עם חומרת התסמונת. בדיקת קולטן גלוקוקורטיקואידים על לויקוציטים חד-גרעיניים ופיברובלסטים הראתה רמות תקינות אך ירידה בזיקה לקורטיזול בשני החולים, מה שהוביל את המחברים להשתמש במונח "עמידות קורטיזול ראשונית" כדי לאפיין תסמונת זו.

לאחרונה, המונח "עמידות ראשונית משפחתית לגלוקוקורטיקואידים" נמצא בשימוש תכוף יותר בספרות, שכן גם עמידות חלקית של קולטני גלוקוקורטיקואידים (GR) לדקסמתזון התגלתה במהלך תהליך המחקר.

תסמונת עמידות ראשונית לקולטן גלוקוקורטיקואידים היא מחלה נדירה. עד שנת 1999 פורסמו בספרות כ-50 מקרים, הכוללים חולים עם ביטויים קליניים פולימורפיים וצורות אסימפטומטיות המתבטאות רק בהפרעות הורמונליות. רוב המקרים שפורסמו הם צורות משפחתיות של המחלה, המאופיינות בתורשה אוטוזומלית דומיננטית. עם זאת, תוארו גם מקרים ספורדיים של התסמונת. מחקר על גורמים אפשריים לעמידות חלקית של קולטני גלוקוקורטיקואידים לקורטיזול, שנערך בכל המקרים שפורסמו, הן אצל חולים והן אצל קרובי משפחה, הוביל לתוצאות מעורפלות.

התברר כי תסמונת העמידות הראשונית של קולטנים לגלוקוקורטיקואידים יכולה להיגרם כתוצאה מנזק כמותי ו/או איכותי לקולטני גלוקוקורטיקואידים בצורה של ירידה במספרם, בזיקה שלהם, בתרמולביליות שלהם ו/או שיבוש האינטראקציה של קולטן גלוקוקורטיקואיד גרעיני עם DNA. בנוסף, הסיבה עשויה להיות מוטציות בגן של קולטני גלוקוקורטיקואידים, מה שמפחית את הקישור של קולטן גלוקוקורטיקואידים ל-DNA, כמו גם מחיקות של גן קולטן גלוקוקורטיקואידים. מוטציה נקודתית ומיקרו-מחיקה של גן קולטני הגלוקוקורטיקואידים, מלווה בירידה במספר קולטני הגלוקוקורטיקואידים ובזיקה שלהם לדקסמתזון, היו הגורם לתסמונת העמידות הראשונית לגלוקוקורטיקואידים. מוטציה בגן קולטן הגלוקוקורטיקואידים נמצאה בקרב קרובי משפחה של ארבע מתוך חמש משפחות עם תסמונת עמידות לגלוקוקורטיקואידים, כמו גם נוכחות של רגישות מופחתת לקורטיזול של קולטני בלוטת יותרת המוח וההיפותלמוס.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

פתוגנזה

הפתוגנזה של הביטויים הקליניים של תסמונת זו מוצגת כיום באופן הבא. עמידות חלקית לקורטיזול של קולטני רקמות, כולל קולטני בלוטת יותרת המוח, מובילה להפרה של משוב, שבגללה הפרשת הקורטיזול עולה באופן פיצוי כדי להתגבר על העמידות. ייצור מוגבר של ACTH מגרה את הפרשת המינרלוקורטיקואידים והאנדרוגנים, וכתוצאה מכך עלייה בייצור DOXA וקורטיקוסטרון גורמת ליתר לחץ דם עורקי עם או בלי אלקלוזיס. ייתכן שהעלייה בייצור סטרואידים אלו של בלוטת יותרת הכליה קיימת עד לעלייה בנפח הפלזמה, מה שמוביל לדיכוי הפרשת אלדוסטרון ורנין ללא התפתחות יתר לחץ דם עורקי במקרים מסוימים.

הפרשה מוגברת של 8-אנדרוסטנדיון, DHEA ו-DHEA סולפט גורמת לסימנים של עודף אנדרוגנים. אצל נשים, זה מתבטא בקומפלקס תסמינים עם התפתחות של אקנה-הירסוטיזם, התקרחות, דיס- ואופסומנוריאה, אנובולציה ועקרות. אצל גברים, הפרעות ביצירת זרע ועקרות עלולות להתרחש כתוצאה מפגיעה במשוב בין אנדרוגנים ל-FSH. תסמונת של עמידות ראשונית לקורטיזול תוארה אצל ילד בן 6, המתבטאת בהתבגרות מוקדמת איזוסקסואלית.

מספר רב של חולים סובלים רק מתופעות הורמונליות בהיעדר סימנים קליניים של תסמונת עמידות ראשונית לקולטן גלוקוקורטיקואידים. חולים אלה מזוהים רק בבדיקת קרובי משפחתו של המטופל. כך, מ. קארל ועמיתיו תיארו אישה בת 26 עם שיעור יתר, התקרחות ודיסמנוריאה עם רמת קורטיזול בסיסית של 1110-1290 ננומול/ליטר ללא יתר לחץ דם עורקי והיפוקלמיה. לא נמצאה תמונה קלינית של תסמונת קושינג. קצב הקורטיזול היומי היה תקין, ורמת ACTH, 8-אנדרוסטנדיון וטסטוסטרון הייתה מוגברת. בתגובה להיפוגליקמיה באינסולין, הושגה תגובה תקינה של ACTH וקורטיזול. היפרקורטיזולמיה דוכאה ל-580 ננומול/ליטר על ידי נטילת 1 מ"ג דקסמתזון. אצל האב ושני האחים, הסימן היחיד לתסמונת עמידות ראשונית לקולטן גלוקוקורטיקואידים היה היפרקורטיזולמיה.

לפיכך, אופי הביטויים הקליניים של תסמונת עמידות ראשונית לקולטן גלוקוקורטיקואידים נקבע במידה רבה על ידי מידת עמידות קולטן הגלוקוקורטיקואידים לקורטיזול ותגובת ACTH, אשר במידה זו או אחרת מגרה סטרואידוגנזה של מינרלוקורטיקואידים ואנדרוגנים. בנוסף, רגישות אישית להורמונים משחקת תפקיד, שיכול להשתנות באופן משמעותי.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

אבחון של תסמונת עמידות ראשונית לקולטן גלוקוקורטיקואידים

האבחון של תסמונת עמידות ראשונית לקולטן גלוקוקורטיקואידים קשה למדי עקב הפולימורפיזם הגבוה של הביטויים הקליניים והיעדר סימן קליני מרכזי למחלה. לכן, אבחון התסמונת היה מקרי במידה רבה, כאשר אופי המחלה רמז על השתתפות הורמוני בלוטת יותרת הכליה בהתפתחותה. לרוב, ניתן לחשוד בתסמונת עמידות ראשונית לקולטן גלוקוקורטיקואידים במהלך בדיקת חולים עם יתר לחץ דם עורקי בשילוב עם היפוקלמיה, כמו גם במהלך בדיקת חולות עם סימנים של אנדרוגנמיה.

האבחנה מאושרת על ידי עלייה בתכולת הקורטיזול ומטבוליטים מינרלוקורטיקואידים של סטרואידוגנזה בדם (עם רמה תקינה או מופחתת של אלדוסטרון) או אנדרוגנים של בלוטת יותרת הכליה (דהידרואפיאנדרוסטרון או סולפט שלו, אנדרוסטנדיון בשילוב עם טסטוסטרון). התסמין העיקרי הוא נוכחות של היפרקורטיזולמיה אצל קרובי משפחה של המטופל. קצב צירקדי תקין והשפעה מדכאת של דקסמתזון על רמת הקורטיזול בסרום, ובמידת הצורך, בדיקת אינסולין, CT ו-MRI מאפשרים לשלול מחלות ומצבים אחרים שאינם מלווים בביטויים קליניים של תסמונת קושינג (תסמונת ACTH חוץ רחמית, שב-60% מהמקרים אינה מלווה בתסמונת קושינג קלינית, גידולים בקליפת האדרנל, עמידות של קולטני גלוקוקורטיקואידים לקורטיזול עקב השימוש הטיפולי בתרופה Ru 486).

[ 11 ], [ 12 ]

יַחַס של תסמונת עמידות ראשונית לקולטן גלוקוקורטיקואידים

טיפול בתסמונת עמידות ראשונית לקולטן גלוקוקורטיקואידים כרוך במתן יומי של מינון מדכא של דקסמתזון, שיכול לנוע בין 1 ל-3 מ"ג בהתאם לחומרת העמידות לגלוקוקורטיקואידים.

טיפול בדקסמתזון מסייע לנרמל את רמות ה-ACTH, את רמות הסרום ואת רמות הקורטיזול החופשי המופרשים מדי יום, ובכך מונע היפרפלזיה אפשרית של בלוטות יותרת הכליה ובלוטת יותרת המוח. הפחתת הפרשת הקורטיזול וה-ACTH לנורמה מבטלת ייצור עודף של מטבוליטים של מינרלוקורטיקואידים ואנדרוגנים, המתבטאת בביטול יתר לחץ דם עורקי וביטויים קליניים של היפר-אנדרוגניזם.