תסמונת גילברט

תסמונת גילברט היא מחלה תורשתית המועברת באופן אוטוזומלי דומיננטי. תסמונת זו נקראת על שם הרופא הפריזאי אוגוסטין גילברט.

בתסמונת גילברט, קישור הבילירובין לחומצה גלוקורונית בכבד יורד ל-30% מהנורמה. המרה מכילה בעיקר בילירובין מונוגלוקורוניד, ובמידה פחותה, דיגלוקורוניד. קופי סנאי בוליביאניים משמשים כמודל ניסיוני למחלה זו.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

גורמים לתסמונת גילברט

תסמונת גילברט מבוססת על פגם גנטי - נוכחות של דינוקלאוטיד TA נוסף באזור הפרומוטר (A(TA)^TAA) של הגן המקודד ל-UDFGT 1*1, מה שמוביל להיווצרות האזור (A(TA)^TAA). פגם זה עובר בתורשה באופן אוטוזומלי רצסיבי, לכן, להתפתחות המחלה, החולה חייב להיות הומוזיגוטי לאלל זה. ההערכה היא שהארכת רצף הפרומוטר משבשת את הקישור של גורם התעתוק IID, מה שמוביל לירידה ביצירת האנזים UDFGT 1. עם זאת, ירידה בסינתזת האנזים לבדה אינה מספיקה להתפתחות תסמונת גילברט; גורמים נוספים נחוצים גם כן, כגון המוליזה הסמויה ופגיעה במעבר הבילירובין בכבד. לכן, בתסמונת גילברט, נצפית גם פגיעה קלה בהפרשת ברומסולפלאין (BS) וטולבוטמיד (תרופה שאינה ניתנת לקוניוגציה).

הפתוגנזה של המחלה מבוססת על מחסור באנזים גלוקורוניל טרנספראז בהפטוציטים, אשר מצמיד בילירובין לחומצה גלוקורונית. זה מוביל לירידה בקליטה ובצמידה של בילירובין מהדם ולהתפתחות של היפרבילירובינמיה לא מצומדת והופעת צהבת.

מבחינה מקרוסקופית, הכבד לא משתנה בתסמונת גילברט. בדיקה היסטולוגית והיסטוכימית של דגימות ביופסיה מגלה שקיעת פיגמנט חום-זהוב (בדומה לליפופוסין) בהפטוציטים, השמנת יתר, גליקוגנזה של גרעינים, הפעלת תאי קופפר, ניוון חלבונים של הפטוציטים ופיברוזיס של שדות פורטלים. בשלבים המוקדמים, סימנים אלה של המחלה עשויים שלא להתבטא, אך הם מופיעים באופן טבעי בשלבים מאוחרים יותר של המחלה.

תסמונת גילברט נצפית ב-1-5% מהאוכלוסייה, פי 10 יותר אצל גברים מאשר אצל נשים. המחלה מתגלה בדרך כלל בגיל ההתבגרות ובגיל צעיר (לרוב בגילאי 11-30). תוחלת החיים בתסמונת גילברט אינה נמוכה יותר מאשר אצל אנשים בריאים, ולכן אין צורך בטיפול ויש רק להרגיע את המטופל. היפרבילירובינמיה נמשכת לכל החיים, אך אין עלייה בתמותה.

אצל חולים רבים, תסמונת גילברט מאובחנת לראשונה לאחר דלקת כבד נגיפית חריפה (צורת פוסט-הפטיטיס של המחלה).

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

תסמינים של תסמונת גילברט

מצבם הכללי של החולים בדרך כלל משביע רצון. התלונות העיקריות הן הופעת צהבת, כאב קל ותחושת כבדות בהיפוכונדריה הימני, תסמינים של דיספפסיה (בחילה, מרירות בפה, אובדן תיאבון, גיהוקים), נפיחות, לעיתים קרובות הפרעות מעיים (עצירות או שלשולים), ביטויים אסתנו-וגטטיביים (מצב רוח ירוד, עייפות, שינה לקויה, סחרחורת). התלונות הנ"ל, כמו גם הופעת צהבת, מעוררות מצבים מלחיצים (לחץ רגשי, מאמץ פיזי כבד), אירועים של זיהום באף ובדרכי המרה.

צהבת היא התסמין העיקרי של תסמונת גילברט ויש לה את המאפיינים האופייניים הבאים:

• יכול להיות לסירוגין (מתרחש באופן תקופתי לאחר חשיפה לגורמים מעוררים - טראומה נפשית, מאמץ פיזי, טעויות תזונתיות, צריכת אלכוהול, תרופות וכו') או כרוני;
• דרגת חומרת הצהבת משתנה: אצל חולים רבים היא מתבטאת רק ככיבוי של לובן העין, בעוד שאצל מספר חולים עשויה להיות צבע צהבהב-מט מפושט למדי של העור והריריות הנראות לעין או צבע חלקי בלבד של כפות הידיים, הרגליים ובתי השחי;
• במקרים מסוימים, נצפות קסנתלסמה של העפעפיים, פיגמנטציה בפנים וכתמי פיגמנט מפוזרים על העור;
• במקרים מסוימים, צהבת עשויה להיעדר, למרות שרמת הבילירובין בדם גבוהה.

הגדלת כבד נצפית ב-25% מהחולים, כאשר הכבד בולט מתחת לקשת הצלע ב-1-4 ס"מ, עקביותו תקינה, והמישוש אינו כואב.

טחול מוגדל עשוי להופיע ב-10% מהחולים.

אבחון תסמונת גילברט

1. ספירת דם מלאה: בדרך כלל ללא שינויים משמעותיים. ב-1/3 מהחולים, רמת ההמוגלובין עשויה לעלות ליותר מ-160 גרם/ליטר ומספר הדם האדום, תוך ירידה גם ב-ESR.
2. בדיקת שתן כללית: אין פתולוגיה, צבע השתן ללא שינוי, בדיקות בילירובין ואורובילין שליליות. חלק מהמטופלים עשויים לחוות אורובילינוריה בינונית והתכהות קלה של השתן במהלך החמרה של המחלה.
3. בדיקות תפקודי כבד: תכולת הבילירובין בדם עולה עקב החלק הלא מצומד (עקיף). רמת הבילירובין בדם בדרך כלל אינה עולה על 85-100 מיקרומול/ליטר גם בתקופות של החמרה. במקרים מסוימים, יחד עם עלייה בתכולת הבילירובין הלא מצומד, נצפית עלייה קלה ברמת הבילירובין המצומד (ישיר). צורה זו של תסמונת גילברט נקראת חלופית ונגרמת לא רק מירידה בפעילות הגלוקורוניל טרנספראז, אלא גם מהפרעה בהפרשת הבילירובין.

תכולת החלבון הכולל וחלקי החלבון, אמינוטרנספראזות, פוספטאז אלקלי, כולסטרול, אוריאה, תימול וערכי בדיקת סובלימט בדרך כלל תקינים. אצל חלק מהחולים, במהלך תקופת ההחמרה, ייתכנו עלייה קלה וחולפת בפעילות אמינוטרנספראז והיפואלבומינמיה קלה. עם זאת, יש לציין כי שינויים בבדיקות תפקודי כבד נצפים בדרך כלל במהלך מהלך ארוך של המחלה והתפתחות של דלקת כבד כרונית מתמשכת (פורטלית).

4. תוחלת החיים של תאי דם אדומים היא נורמלית.
5. הפטוגרפיה רדיואיזוטופית באמצעות רוז בנגל המסומן ב ^-131 I מגלה הפרעות בתפקודי הספיגה וההפרשה של הכבד.

בדיקות אבחון מיוחדות לתסמונת גילברט כוללות בדיקת צום (עלייה ברמות הבילירובין בסרום במהלך צום), בדיקת פנוברביטל (מתן פנוברביטל, אשר משרה אנזימים מצמידים בכבד, גורם לירידה ברמות הבילירובין), ובדיקת חומצה ניקוטינית (מתן תוך ורידי של חומצה ניקוטינית, אשר מפחיתה את העמידות האוסמוטית של כדוריות דם אדומות, גורם לעלייה ברמות הבילירובין).

כרומטוגרפיית שכבה דקה מגלה שיעור גבוה משמעותית (בהשוואה לנורמה) של בילירובין לא מצומד בהמוליזה כרונית או דלקת כבד כרונית, דבר בעל ערך אבחוני. ביופסיה של הכבד מגלה ירידה בתכולת האנזימים המצרפים. עם זאת, בדרך כלל ניתן לאבחן את תסמונת גילברט מבלי להזדקק לשיטות מחקר מיוחדות אלה.

מהלך תסמונת גילברט הוא בדרך כלל גלי עם תקופות של החמרה והפוגה. במהלך החמרה מופיעות או מתעצמות צהבת, ביטויים סובייקטיביים של המחלה והיפרבילירובינמיה לא מצומדת. תסמונת גילברט נמשכת שנים רבות; כ-5 שנים לאחר הופעת המחלה, עלולה להתפתח דלקת כבד כרונית (פורטלית). אצל חלק מהחולים, עלול להתרחש תהליך דלקתי בדרכי המרה.

[ 8 ]

קריטריונים לאבחון תסמונת גילברט

1. צהבת כרונית או לסירוגין, קלה, המופיעה או מתעצמת לאחר מצבי לחץ פסיכו-רגשיים, מאמץ גופני, צריכת אלכוהול או טעויות תזונתיות.
2. עלייה מבודדת או דומיננטית בתכולת הבילירובין הלא מצומד (עקיף) בדם.
3. רמות מוגברות של בילירובין לא מצומד בדם של קרובי משפחתו של המטופל.
4. תוחלת חיים תקינה של אריתרוציטים, ללא סימנים של אנמיה המוליטית (אין מיקרוציטים או מיקרוספירוציטים במשטח הדם ההיקפי; תגובת קומבס שלילית - אין נוגדנים לאריתרוציטים).
5. תוצאות חיוביות של בדיקת הצום - הגבלת צריכת הקלוריות היומית הכוללת ל-400 קלוריות מובילה לעלייה של פי 2 או יותר בבילירובין הלא מצומד בסרום הדם במהלך היום. באנמיה המוליטית ובמחלות כבד אחרות, צום חלקי לטווח קצר אינו מוביל לעלייה בהיפרבילירובינמיה.
6. נורמליזציה של רמות הבילירובין בדם תחת השפעת טיפול בפנוברביטל (120-180 מ"ג ליום למשך 2-4 שבועות), מה שמגביר את פעילות הגלוקורוניל טרנספראז בהפטוציטים.
7. בביופסיות כבד, פעילות הגלוקורוניל טרנספראז מופחתת.

ניתן להפחית את רמות הבילירובין בסרום בעזרת פנוברביטל, אך מכיוון שצהבת היא בדרך כלל קלה, התועלת הקוסמטית מטיפול זה מוגבלת למספר מצומצם של חולים. יש להזהיר את החולים כי צהבת עלולה להופיע לאחר זיהומים בין-זמניים, הקאות חוזרות ונשנות וארוחות שהוחמצו. לצורכי ביטוח חיים, חשוב לדעת שחולים אלה נמצאים בקבוצת הסיכון הרגילה.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

טיפול בתסמונת גילברט

אין טיפול אתיוטרופי לתסמונת גילברט. במקרה של החמרה של המחלה, מומלץ מנוחה במיטה או מנוחה חלקית במיטה, שתיית נוזלים מרובה, דיאטה עתירת קלוריות והגבלת צריכת מוצרים המכילים חומרים משמרים.