תרופות נוגדות דיכאון

תרופות נוגדות דיכאון - קבוצה של תרופות פסיכוטרופיות, כולל תרופות סינתטיות במבנה כימי שונה, ותרופות שמקורן טבעי (למשל, וורט של סנט ג'ון).

במשך כמעט חצי מאה של שימוש קליני של תרופות נוגדות דיכאון לשיטתן נעשה שימוש בגישות מתודולוגיות שונות.

[1], [2],

סיווג פרמקודינמי

זה מבוסס על רעיונות על ההשפעות המשקפות את ההשפעה של תרופות נוגדות דיכאון על מערכות נוירוטרנסמיטר שונים. על פי מנגנון הפעולה העיקרי, התרופות מתחלקות לקבוצות הבאות:

1. מעכבים של לכידת presynaptic של נוירוטרנסמיטורים.
2. חוסמי מסלולים של הרס מטבולי של נוירואמינים.
3. פעילים של ספיגה מחדש של סרוטונין.
4. נוגדי דיכאון עם מנגנון קולטן של פעולה.

חלוקה זו שרירותית יחסית, שכן היא משקפת רק את הפעולה הפרמקולוגית העיקרית של נוגדי דיכאון. עבור עבודה מעשית, הערכה כוללת של הפרופיל התרופתי של ההכנה חשובה, כולל הן את הנקודה העיקרית של היישום שלה ואת אופי ההשפעה על קולטנים אחרים.

להלן תיאור של קבוצות של תרופות נוגדות דיכאון לא רק רשום הפדרציה הרוסית, אלא גם אלה המשמשים במרפאות החוץ. תיאור זה נעשה על מנת ליידע את הרופאים העוסקים על היתרונות ואת demerits של תרופה נתונה מן הארסנל המודרני של תרופות נוגדות דיכאון.

סיווג מעורב של תרופות נוגדות דיכאון

הסיווג נוצר באמצע המאה הקודמת, בתנאי ההפרדה של תרופות לשתי קבוצות עיקריות: מעכבי MAO ו TA בלתי הפיך. היה לה משמעות קלינית מסוימת, כי בשלב זה של התפתחות לפסיכיאטריה הראו כי דיכאון אנדוגני חמור מגיבים טוב לטיפול, תרופות משתנות תיאזידים, ובשנת דיכאון נוירוטי יותר ביעילות את מינויו של מעכבי MAO. כך, נעשה בו זמנית שני עקרונות של הפרדת סמים, כלומר, על ידי המבנה הכימי שלהם ואת אופי האפקט הטיפולי. נכון לעכשיו, יש לו משמעות היסטורית גדולה יותר, למרות שזה כבר מזוהה בתחילה, את העקרונות הבסיסיים עבור ההבחנה הבאים של תרופות נוגדות דיכאון.

סיווג של נוגדי דיכאון על ידי מבנה כימי

בהיבט הקליני, זה אינפורמטיבי מעט, שכן זה לא נותן מושג על היעילות או תופעות לוואי של טיפול נוגדי דיכאון. עם זאת, היא בעלת חשיבות רבה עבור סינתזה של סוכנים חדשים תוך התחשבות המאפיינים stereochemical שלהם. דוגמה לכך היא בידוד של escitalopram, אשר, יחד עם R-enantiomer, נכנס מולקולת citalopram. לאחר חיסול של R-citalopram, השפעה חזקה יותר של נוגדי דיכאון חדשים על ספיגה מחדש של סרוטונין הושג, מה שמוביל ליעילות קלינית טובה יותר וסבילות טובה יותר מאשר קודמו. יצירתה של תרופה זו אפשרה לחוקרים לדבר על "אפנון אלוסטרי", אשר מחזק פעולה נוגדת דיכאון, עם הקצאה של סוג מיוחד של תרופות נוגדות דיכאון - מעכבי אלוסטרי של ספיגה מחדש של סרוטונין.

[3], [4], [5], [6], [7], [8]

מעכבים של המעורבות presynaptic של neuromediators

נכון לעכשיו, תרופות נוגדות דיכאון אלה נמצאים בשימוש נרחב ביותר בפועל. ההשערה הראשונה, המסבירה את המנגנון של פעילות נוגדת דיכאון של imipramine כאבותיה של קבוצה זו, הבדילה את השפעתה על מערכות אדרנרגיות. היא פותחה נוספת ג'יי גלובינסקי, ג'יי אקסלרוד (1964), אשר הראו כי imnpramin מעכב את הספיגה החוזרת של נוראפינפרין ב קצות העצבים presynaptic של סיבים, אשר מגדיל את כמות הנוירוטרנסמיטר במרווח הסינפטי. מאוחר יותר, נמצא כי imipramine מעכב לא רק את reuptake של noradrenaline, אלא גם סרוטונין.

באותה השנה, נעשו ניסיונות איתור חיבור ראשון בין תופעות קליניות פרופיל פרמקולוגי של התרופות נוגדות הדיכאון הראשון. הוצע כי המצור של סרוטונין, מלווה הצטברות שלה מוביל לשיפור מצב הרוח ואת המצור reuptake נוראדרנלין בקורלציה עם פעילות מוגברת. עם זאת, המבוסס על ההשערות הראשוניות זה כבר קשה להסביר את העובדה כי האפקט התרופתי (רמות גבוהות של נוירוטרנסמיטורים) תרופות נוגדות דיכאון מתרחש כמעט מייד, ואת האפקט הטיפולי מתבטא רק 2-3 שבועות. לאחר מכן התברר כי ההשפעה הטיפולית של תרופות נוגדות דיכאון קשורה לא כל כך הרבה עם הספיגה החוזרת של נוירוטרנסמיטרים בלימה תופעה, אבל עם השינוי רגישות אליו קולטנים הסינפטי. זה סימן את תחילת הפיתוח של השערות מסתגלות של הפעולה הטיפולית של תרופות נוגדות דיכאון. מחקרים הראו כי שימוש כרוני של רוב תרופות נוגדות דיכאון גורם מספר שינויים בקרום הפוסט-סינפטי, כגון ירידה בצפיפות של הסרוטונין 5-NT2- ו- A2-אדרנרגיים קולטנים, להגדיל את מספר קולטני-ergic GABA ואחרים. אחד המושגים החדשים מניח שהתוצאות דיכאון הפרעה לעבודה של רשתות עצביות, והעבודה של תרופות נוגדות דיכאון היא לשפר את תהליכי המידע ברשתות פגומות. בלב הפגיעה ברשתות אלה היא הפרה של תהליכים של neuroplasticity. לפיכך, נראה כי קבלה ארוכה של תרופות נוגדות דיכאון מגבירה את הפיתוח של נוירונים חדשים בהיפוקמפוס וחלקים אחרים של המערכת הלימבית במוח. תצפיות אלה חשובות במיוחד להבנת גורמי פעולה מוזרה של תרופות נוגדות דיכאון לייעדם, ללא תלות בסוג של הכנה: תגובת תא מתעכבת ביחס לזמן, מה שמסביר את הסיבה של תגובה מאוחרת טיפול נוגד דיכאון.

לאחר גילוי של imipramine, הסינתזה של תרופות חדשות היתה בדרך ליצירת תרופות עם מבנה כימי סגור, אשר עדיין מסורתי נקרא תרופות נוגדות דיכאון טריציקלי.

בספרות אנגלית ורוסית יש הבדלים במינוח. לפיכך, בספרות הסובייטית על ידי המונח "תרופות טריציקליות" (ת"א) רק מרמז מבנה טריציקליות נוגדות דיכאון, ואילו בספרות אנגלית בקבוצה ת"א כולל תרופות כמו טריציקליות או מבנה tetracyclic. גישה זו מלאכותית במידה מסוימת, שכן ההכנות בעלות מבנה תלת-טטריצלי שונות זו מזו לא רק במבנה הכימי, אלא גם במנגנון הפעולה. לדוגמה, mianserin נוגדות דיכאון tetracyclic יש מנגנון ייחודי של פעולה שבאמצעותו הוא מגביר את שחרור של נוראדרנלין בשל המצור של קולטני A2-אדרנרגיים presynaptic.

בעתיד, עם הצטברות של ניסיון בשימוש קליני, פיתוח של תרופות לקח בחשבון את הסלקטיביות שלהם, כלומר. היכולת להשפיע באופן סלקטיבי על קולטנים מסוימים. מעכבים לא סלקטיביים של ספיגה מחדש של נוירוטרנסמיט.

תרופות נוגדות דיכאון טריציקליות הקלסית, תלוי במספר של קבוצות מתיל בצד החנקן - שרשרת הצד, מחולקים אמינים משני ושלישוני. אמינים שלישוני כוללים amitriptyline, imipramine, ו clomipramine; כדי משני - nortriptyline, desipramine. הוא האמין כי אמינים שלישוניים יש זיקה גדולה יותר עבור רצפטורים של סרוטונין, ואילו אמינים משניים - כדי noradrenergic. ההשפעה הגדולה ביותר על ספיגה מחדש של סרוטונין מקבוצת קלאסית ת"א מסופק על ידי clomipramine. כל ההכנות הקשורות אמינים שלישוני יש בערך באותה השפעה על ספיגה מחדש של נוראדרנלין. חלק מחברי לשקול serotonergic מבחר ת"א מתאים בעיקר (C-ת"א), נוראדרנלין (H-ת"א) השפעה. לדברי ס. Mosolov (1995), את המשמעות הקלינית של הפרדה זו מוטלת בספק והיא קשורה לא רק העובדה כי מערכות noradrenergic ו להרגעה מתקיים קשר הדוק, אבל גם עם העובדה כי מרבית ת"א חוסר סלקטיביות וחסמו כמעט לכידת presynaptic באותה מידה של נוראדרנלין סרוטונין. אישור זה ואת העובדה כי אמינים השלישון הם metabolized בגוף כדי אמינים משני. מטבוליטים פעילים של תרופות אלה - desipramine, nortriptyline ו dezmetilklomipramin שידור נוראפינפרין משפיע, - לקחת חלק השפעה הוליסטית של תרופות נוגדות דיכאון. לפיכך, רוב ת"א המסורתית הן הכנות שמשפיעות הוא על הספיגה החוזרת של סרוטונין ונוראפינפרין. כל חברי קבוצה זו של תרופות נוגדות דיכאון יש השפעה מועטת מאוד על הספיגה החוזרת של דופמין. במקביל הם - תרכובת עם פרופיל הנוירוכימיים רחב המסוגלת לגרום ריבוי תופעות pharmacodynamic משניות. הם יכולים להשפיע לא רק על לכידתו של מונו-אמינים, אלא גם קולטני A2-אדרנרגיים מסוג מוסקריניים כולינרגית מרכזית היקפית, ואת קולטני היסטמין, מה שגרם רוב תופעות הלוואי של הטיפול.

תופעות הלוואי של תרופות נוגדות דיכאון טריציקליות קלאסיות הן מגוונות.

מאז פעולה אנטיכולינרגיות היקפית הקשורים ת"א יבשה בפה, mydriasis, גדל לחץ תוך עיני, ccomodation, טכיקרדיה, עצירות (עד ileus שיתוק), וכן אצירת שתן.

בהקשר זה, תרופות הן התווית גלאוקומה, hyperplasia הערמונית. השפעות אנטי-כולינרגיות היקפיות מותנות במינון ונעלמות לאחר ירידה במינון התרופה.

עם אפקט אנטיכולינרגי מרכזי של תרופות נוגדות דיכאון אלה, ההתפתחות האפשרית של דליריום והתקפים עוויתיים קשורה עם הודאתם. לתופעות לוואי אלה יש אפקט תלוי-מינון. בפרט, את הסיכון של התפתחות הזיות דליריום עם ריכוז amitriptyline בדם עולה על 300 ng / ml והוא צפוי להתרחש כאשר הריכוז מגיע 450 ng / ml עם amitriptyline. השפעות אנטיכולינרגיות יכולות גם לתרום להתפתחות טכיקרדיה.

השפעת הרגעה קשורה המצור של אלה antistpressant histamine H1 קולטנים. זה יכול לשמש לטיפול בהפרעות שינה הקשורות לדיכאון, אבל ישנוניות בשעות היום לעיתים קרובות עושה טיפול קשה גורם לחולים להיות שלילי על נטילת תרופות. הכנות עם אפקט הרגעה רצוי למנות מטופלים עם חרדה קשה ב R הראשון בשלבים של טיפול, אך בהרדמה מאוחרת מאוחרת יותר קשה להעריך כראוי את מצבו של המטופל.

קלאסיקת ת"א הכריזה שתמת קרדיאלית המופיעה הפרעות הולכה בתוך צומת AV ו חדרים של הלב (פעולת hininopodobnoe), הפרעות קצב, ירד התכווצות של שריר הלב.

עם הודאה לטווח ארוך של TA קלאסי, עלייה בתיאבון עשויה להיות אפשרית, ובעקבותיה עלייה במשקל הגוף, מה שמגדיל את הסיכון כבר גבוה של יצירת תסמונת מטבולית בדיכאון.

סיבה רצינית לכך שיש לנהוג בזהירות רבה בעת הקצאת תכונת ה- TA הקלאסית היא תדירות ההתאבדויות שהושלמו עם מנת יתר של התרופה. בספרות, יש מתאם ישיר בין הממשל של תרופות אלה לבין התוצאה הקטלנית של ניסיונות התאבדות.

תופעות הלוואי של הטיפול מקפידות על מינויו של התלמיד הקלאסי. על פי הסטנדרטים המודרניים של טיפול בדיכאון שפותחה על ידי מומחים של WHO, תרופות אלה אינן תרופות קו ראשון והשימוש בהם מומלץ רק בבית החולים הגדרה משתי סיבות. ראשית, בגלל מספר גדול של תופעות לוואי שונות. שנית, עם מינוי של קלאסית ת"א, טיטרציה במינון הכרחי. חולים לפני מינוי של קרנות אלה צריך לעבור סקר על מנת למנוע הפרעות סומטיות משמעותיות מבחינה קלינית. בהתחשב אפקט cardiotoxic לידי ביטוי, ECG צריך להתבצע לפני prescribing קבוצה זו. חולים שיש להם מרווח QT גדול מ 450 ms מייצגים קבוצת סיכון לסיבוכים מהמערכת הלב וכלי הדם, ולכן השימוש של סוכנים אלה אינו רצוי; נוכחות של גלאוקומה או אדנומה של בלוטת הערמונית היא גם התווית נגד מינויו של קלאסית ת"א.

SSRIs הם קבוצה של תרופות שהן הטרוגניות במבנה הכימי (תרכובות חד-תרכובות, כפולות ומולטיציליות), אך יש להן מנגנון פעולה משותף. פעילות נוגדת דיכאון של SSRI הוכחה במספר רב של מחקרים מבוקרים. SSRIs מצאו יישום רחב לא רק בטיפול בדיכאון, אלא גם בטיפול במחלות של הספקטרום הדיכאוני (הפרעות אובססיביות-קומפולסיביות, חרדה ופוביות, פוביה חברתית וכו '). SSRIs בקליניקה עולמית מודרנית - תרופות קו ראשון לטיפול בדיכאון. קבוצה זו כוללת 6 תרופות נוגדות דיכאון; פלוקסטין, פלואוקסמין, סרטרלין, פרוקסטין, citalopram, escitalopram.

Fluoxetine מכל SSRIs יש השפעה מעכבת החזקה על קולטנים 5-HT2c. עיכוב של קולטנים אלה משפיע על הפעילות של מערכות נוראפינפרין ודופאמין. השפעה זו קובעת את תכונות ההפעלה של התרופה, אשר בולטות יותר מאשר ב- SSRI אחרים. השפעה כזו מנקודת המבט הקלינית יכולה להיות מאופיינת כבלתי מוגדרת. מצד אחד, ההשפעה של התרופה על קולטנים 5-HT2c יכול לגרום לנדודי שינה, חרדה מוגברת, התפתחות של גירוי. מצד שני, פעולה פרמקולוגית זו רצוי בחולים עם hyperersomnia, עיכוב ודיכאון apatoanergic.

Sertraline, בניגוד תרופות נוגדות דיכאון אחרות של קבוצה זו, יש את היכולת לחסום את ספיגה מחדש של דופמין, אבל חלש יותר מאשר עיכוב של ספיגה מחדש של סרוטונין. ההשפעה על ספיגה מחדש של דופמין מתרחשת כאשר התרופה משמשת במינונים גדולים. התוצאה של זיקה לרצפטורים של דופאמין היא יכולתו לגרום לתסמינים חוץ-סרטניים. Sertralin יעיל בטיפול בדיכאון מלנכולי, ממושך, כמו גם בדיכאון פסיכוטי.

Fluvoxamine יש אפקט קליני מוזר, אשר אנו מסבירים על ידי תכונות הפרמקודינמי משני שלה, כלומר את ההשפעה על קולטני D1, אשר קשורים עם גירוי של פעילות קוגניטיבית. לכן, fluvoxamine יכול להיחשב סם הבחירה של הטיפול בדיכאון אצל חולים קשישים, מלווה בליקוי קוגניטיבי חמור. בנוסף, הנוכחות של השפעה חיובית על תהליכים קוגניטיביים וזיכרון עושה את זה מתאים להשתמש בו בחולים העוסקים בעבודה נפשית.

Paroxetine הוא מעכב חזק ביותר של ספיגה מחדש של סרוטונין, בנוסף, הוא חזק יותר מאשר SSRIs אחרים, מעכב את החזרתו של נוראפינפרין. השפעה זו ב paroxetine אינו מובהק כמו בתל אביב (amitriptyline). לתרופה, בהשוואה ל- SSRIs אחרים, יש גם הזיקה הגדולה ביותר לרצפטורים מוסקריניים. לכן, בעת שימוש paroxetine, עצירות, שימור השתן, וכן נטייה להגדיל משקל הגוף נרשמות לעתים קרובות יותר. בנוסף, יש לו אפקט הרגעה חזק יותר מאחרים, אשר ניתן להשתמש בהם לטיפול בחולים עם חרדה קשה.

Citalopram יש את הזיקה הגדולה ביותר עבור קולטנים H1 histamine בהשוואה עם SSRIs אחרים. זיקה של התרופה עבור קולטני H1, למשל, הוא יותר מ -100 פעמים יותר מזה של fluvoxamine. זה קשור ליכולת של citalopram להגדיל את התשוקה לפחמימות ובכך לתרום להתפתחות השמנת יתר.

Escitalopram הוא פעיל S- enantiomer של citalopram. Escitalopram טבועה, ושונה במקצת מאשר לתרופות serotonergic אחרים, מנגנון הפעולה: אינטראקציה לא רק עם חלבונים באתר-טרנספורטר מחייב העיקרי של הסרוטונין, אלא גם עם האתר המשני (האלוסטריים), וכתוצאה מכך יותר מהר, יותר מצור חזק ומתמשך של ספיגה חוזרת של סרוטונין בשל אפקט מווסת של כריכה אלסטרי. במקביל, escitalopram מאופיין זיקה נמוכה יותר עבור קולטני H1 היסטמין מאשר citalopram.

תופעות הלוואי של SSRIs קשורות להשפעה על הספקטרום של הסרוטונין. קולטני הסרוטונין מיוצגים באופן נרחב במערכת העצבים המרכזית והפריפאלית, כמו גם באיברים וברקמות (שרירים חלקים של הסמפונות, מערכת העיכול, קירות כלי השיט, וכו '). תופעות הלוואי השכיחות ביותר - הפרעות של מערכת העיכול: בחילה, ולפעמים הקאות, שלשולים (עקב גירוי יתר של תת-סוג קולטן הסרוטונין 5-HT3 3). הפרעות אלו לעיתים קרובות (ב 25-40% מהמקרים) מתרחשות בשלבים המוקדמים של הטיפול והם חולפים. כדי להקטין את הסבירות להתרחשותם, מומלץ להתחיל בטיפול במינון יומי נמוך של תרופות עם עליה נוספת של 4-5 ימים בטיפול.

עירור של קולטני סרוטונין יכול להיות מלווה רעידות, hyperreflexia, הפרת תיאום של תנועות, dysarthria, כאבי ראש. כ 30% מהחולים המטופלים שקיבלו תרופות SSRI (במיוחד פרוקסטין, סרטרלין) עולה כי בעיות בתפקוד המיני, המתבטא מהיחלשות זקפה, שפיכה עיכוב, anorgasmia חלקי או מלא, אשר מובילה לעיתים קרובות תחת-סירוב להמשיך בטיפול. תופעות בלתי רצויות אלה הן גם תלויות במינון, וכאשר הן מופיעות, מומלץ להקטין את המינון.

הסיבוך המסוכן ביותר של טיפול עם תרופות נוגדות דיכאון אלה הוא "תסמונת סרוטונין". לדברי ס. Mosolova et al. (1995), הביטויים הראשונים של תסמונת הסרוטונין משפיעים בעיקר על מערכת העיכול והמעיים של הגוף. בתחילה, יש מערבולת, כאבי בטן, גזים, צואה רופפת, בחילות, פחות הקאות ובעיות עיכול אחרות. תסמינים נוירולוגיים לכלול תסמינים של מערכת עצבים מרכזיים (רעד, dysarthria, חוסר מנוחה, hypertonicity שרירים), hyperreflexia ומרטיט mioklonicheskpe, אשר בדרך כלל מתחילה עם הרגליים להתפשט בכל הגוף. ייתכנו הפרעות תנועה בצורה של ataxia (זיהוי באמצעות דגימות). למרות תרופות נוגדות serotonergic אין כמעט השפעה על מערכת הלב וכלי הדם ואף עלול להאט את קצב הלב, את הפיתוח של תסמונת סרוטונין קרובות הוא ציין לחץ דם מוגבר טכיקרדיה.

כאשר שקלול מצבו הכללי של חולים רבים מפתחים maniakonopodobnoe המדינה (לא להתבלבל עם היפוך אפשרי של משפיעות) עם הטיסה של רעיונות, הואץ דיבור עילג, הפרעות שינה, היפראקטיביות, ולפעמים עם סימפטומים בלבול וחוסר התמצאות. השלב הסופי של תסמונת סרוטונין הוא תמונה דומה מאוד של NSA: טמפרטורת גוף גדל בחדות, יש זעה מרובה, פניות דמויי מסכה, השמנוניות שלו. המוות מגיע מהפרעות קרדיווסקולריות חריפות. כזה כמובן ממאירה הוא נדירים ביותר (תארו מקרים ספציפיים שילוב של SSRI ו MAOI) אבל עיכול טיפוסי הפרעת נוירולוגית נתקלו לעתים קרובות כאשר טיפול משולב בתרופות להרגעה, ו, בשילוב עם מעכבי MAO, על פי כמה מקורות, - כמעט מחצית מהחולים.

כאשר מתרחשת תסמונת סרוטונין, יש להפסיק את התרופה באופן מיידי ולהעביר את התרופות לחולה: בטא-אדרנובלוקרים (propranolol), בנזודיאזפינים וכו '.

מעכבים סלקטיביים של ספיגה חוזרת של נואדרנלין וסרוטונין נקראים גם תרופות בעלות שתי תרופות. אלה הם האמצעים שמנגנון הפעולה שלהם, כמו TA קלאסי, קשור ליכולת לעכב את הספיגה מחדש של שני נוירוטרנסמיטורים, אך הם קרובים יותר ל- SSRI בפרופיל הסבילות. בניסויים קליניים, הם הוכיחו את עצמם כנוגדי דיכאון עם פעילות תימואנלפטית מובהקת.

ל- Venlafaxine אין זיקה ל- M-cholino, a-adreno או H1-receptors. יש לה טווח טיפולי רחב. המצור על הספיגה מחדש של סרוטונין ונוראדרנלין תלוי במינון. כאשר משתמשים במינונים גבוהים של התרופה קיים סיכון להגברת לחץ הדם. כאשר ביטול של venlafaxine לעתים קרובות מתרחשת תסמונת הנסיגה.

Duloxetine, כמו venlafaxine, הוא נטול זיקה משמעותית עבור M- cholino, a-adreno או β קולטנים. על ההשפעה על שידור noradrenaline, זה עולה בהרבה על תרופות אחרות של קבוצה זו. השפעה חזקה על המטבוליזם של הנוראדרנלין נקבעת על ידי פרופיל פחות נוח של הסבילות של venlafaxine בהשוואה ל- SSRI בגלל הסיכון לפתח התקפי טכיקרדיה והגברת לחץ הדם.

Milnacipran יש השפעה חזקה יותר על העברת נורדנרלין מאשר על סרוטונין. המינון הנמוך ביותר (50 מ"ג / יום) milnacipran פועל כמעכב סלקטיבי של ספיגה מחדש של נוראפינפרין, אך במינונים גבוהים יותר מצטרף תופעות serotonergic. כמו מעכבי ספיגה חוזרת של סרוטונין אחרים וגם נוראפינפרין, milnacipran אין זיקה M-holino-, א-אדרנרגיים או H1-קולטנים, ועוד. לפי פרופיל-תופעת לוואי של milnacipran SSRIs קרובה, אבל לעתים קרובות יותר רשמה סחרחורת, הזעה ושימור השתנה.

חוסמי מסלולים של מטבוליזם של נוירואמינים (מעכבי מונואמין אוקסידאז)

MAO - אנזים ספציפי מזרז את חמצוני דיאמינציה של מונו-אמינים, ממלא תפקיד מרכזי במטבוליזם ו איון של סרוטונין, נוראפינפרין ודופאמין בחלקו. מנגנון הפעולה של מעכבי מונואמין אוקסידאז מורכב מצור של אנזים זה, אשר מוביל לזילות מטבולית איטית של נוירוטרנסמיטורים, מונו-אמינים עם תאיים הגדלת ושחרור presynaptic. השפעת העיכוב מתבטאת בשימוש יחיד בסמים. מעכבי MAO גם לגרום דיאמינציה של בטא-phenylethylamine, דופמין, טירמין, הזנת הגוף עם המזון. הפרת דיאמינציה של מעכבי MAO הפיכים הלא סלקטיבי טירמין מובילה תסמונת שמכונית גבינה (או טירמין) בא לידי ביטוי בהתפתחות משבר יתר לחץ דם כאשר צריכת מזונות עשירים טירמין (גבינה, שמנת, מעושן, שעועית, בירה, קפה, יין אדום, שמרים, שוקולד, בשר בקר וכבד עוף וכו '). כאשר משתמשים במעכבי MAO בלתי סלקטיביים, אין צורך לכלול מזון זה בתזונה.

מעכבי MAO מחולקים לשתי קבוצות:

• מעכבי MAO בלתי-הפיכים בלתי-הפיכים (nialamide);
• סלקטיבית הפיך MAO inhibitors (pyrlindole, moclobemide, befol, tetryndol).

ניסיון קליני אשר את חומרת תופעות לוואי מסוכנות של מעכבי MAO בלתי הפיכים (כבדיה, הגברה של תופעות Pressor טירמין) הקשורים ממושך, כמו הגברה או קבלת עיכוב הפיך של פעילות אנזימטית, דרשו דחייה של אמצעי יישום הרחב של הסדרה הזו. כיום, הם נחשבים רק כמו תרופות קו שני.

מעכבי MAO הפיכים סלקטיביים יש פעילות נוגדת דיכאון גבוהה, סבילות טובה ורעילות נמוכה יותר. הם נחשבים יעילים כמו TA ו- SSRI, אך מעט פחות יעילים מאשר מעכבי MAO בלתי הפיכים. בין תופעות הלוואי של תרופות אלה יש לציין מטושטשת בפה יבש, טכיקרדיה, תופעות dyspeptic; במקרים נדירים, סחרחורות, כאבי ראש, חרדה, חוסר שקט ותגובות אלרגיות בעור עשויות להתרחש. סיכון גבוה של תסמונת סרוטונין, שילוב של מעכבי MAO עם תרופות נוגדות דיכאון אחרות להעלות את רמות הסרוטונין - SSRIs, תרופות נוגדות דיכאון serotonergic ספציפי ת"א. כדי למנוע התפתחות של תופעות לוואי חמורות חייב להיות מלווה במרווח של תרופות serotonergic, אשר תלוי מחצית החיים של תרופות משמשים, אבל לפחות 2 שבועות לפני ואחרי הממשל של מעכבי MAO בלתי הפיך. כאשר משתמש מעכבי MAO לאחר fluoxetine, מרווח ללא תרופות הוא גדל ל 4 שבועות. עם מינוי של תרופות serotonergic לאחר מעכב MAO הפיך של moclobemide, זה יכול להיות מקוצר ל 3 ימים. הגבלות על דיאטה של מוצרים המכילים tyramine בעת שימוש מעכבי MAO הפיך הם לא כל כך מחמירים, אבל תלוי במינון של התרופה. לכן, כאשר moclobemide משמש במינונים מעל 900 מ"ג ליום, הסיכון של אינטראקציות עם tyramine הופך משמעותי מבחינה קלינית.

פירלינדול (pyrazidol) הוא נוגד דיכאון מקומי שפותח במשותף על ידי פרמקולוגים ופסיכיאטרים של מכון המחקר לפסיכיאטריה של משרד הבריאות של הפדרציה הרוסית לפני יותר מ -30 שנה. במשך כמעט 20 שנה, התרופה שימשה בהצלחה לטיפול בדיכאון עד לרגע שבו, בשל המצב הכלכלי, הייצור שלה הופסקה. לאחר הפסקה של עשר שנים, התחדש הייצור בשנת 2002.

תרופה זו היא אחד הנציגים הראשונים של מעכבי MAO הפיך סלקטיבית. על פי המבנה הכימי שלו, הוא שייך לקבוצה של ארבעה תרופות נוגדות דיכאון. פירלינגול מגלה את מנגנון הפעולה המקורי, שיש לו את היכולת לעכב פעילות MAO בו זמנית ולחסום את נתיבי ההרס המטבולי של מונואמינים, סלקטיבי deaminating סרוטונין ואדרנלין. בדרך זו, על פי המנגנונים הנוירוכימיים הידועים של הופעת הדיכאון, התרופה מבינה את תכונות האנטי דיכאוניות שלה.

פירלינדול נספג במהירות, הספיגה מואטת על ידי צריכת המזון. הזמינות הביולוגית היא 20-30%. יותר מ 95% של התרופה נקשר חלבונים בדם הדם. הדרך העיקרית של חילוף החומרים היא כלית. הפרמקוקינטיקה של pyrrolindol אינה מראה תלות ליניארית. תקופת מחצית החיים נע בין 1.7 ל 3.0 שעות.

תוצאות המחקר המדעי בשני העשורים הראשונים לאחר יצירת pyrlindole הראו מקוריות משמעותית של התרופה. במחקרים אלה, את היעילות הבלתי מעורערת של pyrlindole לגבי סימפטומים דיכאוניים מוצג, התחלה מהירה של האפקט הטיפולי בטיחות גבוהה מופגנים; יישום. Pirlindol לא נעלה תרופות נוגדות דיכאון שאני דור השפעה כוח timoanalepticheskogo ואפילו נחותים מהם בזה, אבל הראו יתרון מסוים בשל העובדה כי לא לגרום החמרה של תסמינים פסיכוטיים, נסערת היפוך של להשפיע. הפעלת השפעת pirlindola מאופיין אפקט רך על הסימפטומים של עייפות adinamii, לא להוביל לחרדה, עצבנות ומתח מוגברים. פה אחד מוכר מגוון רחב של השפעות טיפוליות של התרופה על סימפטומים של דיכאון, אשר בקשר אליהם תרופת pirlindol שנקראת אוניברסלית, פעולה מאוזנת. התכונה המעניינת ביותר של פעולה נגד דיכאון הייתה pirlindola והפעלה בשילוב ותוצאה antianxiety זמנית בהיעדר gipersedatsii, ישנוניות ועייפות מוגברת, אשר ידוע להיות מאפיין של תרופות משתנות תיאזידים. העדר ניכר של ניתוק חד בין הפעולה הפעילה והחרדית של פירולינדול גרם להשפעה טיפולית הרמונית על תסמיני הדיכאון. כבר בתחילת המחקר הקליני של התרופה נצפתה השפעת התלות במינון. השימוש בתרופה במינונים קטנים ובינוניים (75-125 מ"ג / ד) כדי לזהות יותר פעולה והפעלה שלה בבירור, עם הגדלת מינון (עד 200 מ"ג / יום ומעלה) היה מרכיב פעולה לטיפול בחרדות לכאורה יותר.

Pirlindola השבות לפועל קליניים אישרה את הרלוונטיות שלה ואת ההזדמנות להתחרות עם תרופות נוגדות דיכאון חדשות יותר בגלל העדר משמעותי של תופעות לוואי אנטיכולינרגיות, יעילות גבוהה יחסית ומחיר סביר. מנקודת המבט של המטפל מתמודד עם הבחירה של תרופה נוגדת דיכאון במצב קליני בפרט, חשוב כי יש pirlindol הנישה הטיפולית שלה, שבו גבולות גדלו באופן ניכר בשל העובדה כי הם הפכו יותר סיכוי לזהות חומרת מיתון מיתון דיכאון עם תמונה טיפוסית ואת פרות trevozhnoipohondricheskih השכיחות שלהם מבנה. הטיפול בהפרעות נרחבות אלה נעשה הן על ידי פסיכיאטרים והן על ידי רופאים פנימיים. מינוי pirlindola לגמרי מוצדק ומביא את ההשפעה הגדולה ביותר ותסמונות דיכאוניות מטושטשות, נועדו בבירור או צורות מספיק, כמו גם מדינות לא יציבות עם תנודות עומק השתנות של הרכיבים המבניים של דיכאון.

במחקרים שנערכו כיום, הפעילות הפסיכופארמקולוגית של פירלינדולה הוערכה מנקודת המבט של מושג היעילות החיובית והשלילית בהבנת ה- AB. סמולביץ '(2003). הוכח כי בטיפול בדיכאון ברמה הלא-פסיכוטית, pyrlindole מראה יעילות משמעותית בדיכאון עם דומיננטיות של יעילות חיובית (תסמינים חיוניים, חרדה וסינסטו-היפוכונדריות). דיכאון עם יעילות שלילית (apatoadadynamic, depersonalization) הגיב באופן משמעותי לטיפול עם pyrlindole.

מלבד השימוש פרפרט בפסיכיאטריה הכלליים הראה כי pirlindol ניתן להשתמש לתועלתו להקלה על הפרעות רגשיות הקשורות פתולוגיה מגוונת ביותר של איברים פנימיים, כגון בטיפול צמח ודיכאונות somatized. סובלנות טובה של התרופה הוכחה בשילוב של פתולוגיה נפשית וסומטית ואפשרות לשלב עם טיפול בסיסי. התרופה אין cardiotoxicity, אינו משפיע על רמת לחץ הדם, קצב הלב, אינו גורם hypotension אורתוסטטי ומגלה תכונות מגן על היפוקסיה רקמות עקב הפרעות במחזור הדם. יצוין כי pyrlinol אינו נכנס אינטראקציה קלינית משמעותית עם סוכני cardiotropic העיקרי המשמש לטיפול במחלת לב כלילית.

טיפול pirlindolom אינו מלווה בדרך כלל על ידי הפיתוח של תופעות לוואי משמעותיות קליני או שהם מאוד נדירים בהשוואה נתקל במהלך שימוש במשתנים תיאזידים ומעכבי MAO בלתי הפיכים. בדרך כלל, לחץ דם אורתוסטטי והפרעות קצב לב אינם נצפים. סטיות באזור איברי המין אינן אופייניות לכמה נוגדי דיכאון. תופעות כגון cholinolytic, כגון נמנום ו הרגעה, הם נדירים מאוד. במקביל, מינויו של pirlingol בדרך כלל לא מוביל לעלייה או התפתחות של נדודי שינה והתרגשות, לעתים רחוקות גורם להפרעות במערכת העיכול. Pyrlindole אינו תואם מעכבי MAO אחרים, כולל תרופות עם פעילות דומה (furazolidone, procarbazine, selegiline). בשילוב עם pyrrolidone עם adrenomimetics ומוצרים המכילים tyramine, ניתן לשפר את אפקט לחץ. זה לא רצוי לקחת בו זמנית pyrlindole ו הורמונים בלוטת התריס בשל הסיכון לפתח יתר לחץ דם. פירלינגול יש את היכולת לשפר את הפעולה של משככי כאבים. Pirlindola Application במקביל תרופות משתנות תיאזידים ו SSRIs אינה רצויה משום שהיא עלולה לגרום לתסמינים של היפראקטיביות serotonergic, אבל מותר למטרה שלהם מיד לאחר ביטול pirlindola. זה כבר נקבע כי piracetam מעצימה את הפעולה של pyrlindole, כמו גם תרופות נוגדות דיכאון אחרות, אשר יכול להיות חשוב בטקטיקות של טיפול עמיד בפני דיכאון. בשילוב עם diazepam pirlindola מחלישה אפקט מרגיע של diazepam ללא הפחתת אפקט נוגד חרדה שלה, עם תכונות נוגדות פרכוסים diazepam מוגבר אפילו. אינטראקציה זו של pyrrolindole עם diazepam ניתן להשתמש כדי להפחית את תופעות הלוואי של טיפול בנזודיאזפינים.

Pirlindol הוא prescribed בעל פה טבליות של 25 או 50 מ"ג. המינונים היומיים הראשונים הם 50-100 מ"ג, הגדלת המינון מתבצעת בהדרגה תחת שליטה של פעולה קלינית וסבילות עד 150-300 מ"ג / יום. לטיפול בדיכאון קל עד בינוני, מינון יומי של 100 עד 200 מ"ג הוא בדרך כלל מספיק, עם תנאי דיכאון חמורים יותר, את המינון של התרופה ניתן להגדיל ל 250-300 מ"ג / יום. המינון היומי המרבי הוא 400 מ"ג. הדין לגבי היעילות של הטיפול יכול להתבצע לאחר 3-4 שבועות של הודאה. אם תושג תוצאה חיובית, יש להמשיך בטיפול מונע למשך 4-6 חודשים. ביטול התרופה מתבצע לאחר הפחתה הדרגתית של המינון במהלך החודש תחת שליטה של מצב נפשי על מנת למנוע התפתחות של תסמונת הנסיגה עם תסמינים אוטונומיים (בחילה, אנורקסיה, כאב ראש, סחרחורת).

מחקרים טוקסיקולוגיים הראו כי אין השפעות רעילות שעלולות להיות רעילות של pyrrolindol גם לאחר שימוש ממושך במינונים העולים על טיפוליות. לא היו תופעות מוטאגניות מובהקות, מסרטניות וקלאסטוגניות (אינדוקציה של סטיות כרומוזומליות).

לכן, ניסיון העבר המוצלח של שימוש pyrlindole, לשכפל מחקרים מודרניים, מאשרת את הצורך להשתמש בו בטיפול במגוון רחב של דיכאון בפסיכיאטריה בכלל רפואה סומטית.

[9], [10], [11], [12], [13]

פעילים של ספיגה מחדש של סרוטונין

קבוצה זו כוללת tianeptine (coaxil), שהוא מבנה כימי של ת"א, אבל יש מנגנון פעולה מיוחד. כידוע, כל תרופות נוגדות דיכאון יעילות קלינית גורמות לעלייה בריכוז של נוירוטרנסמיטורים, בעיקר סרוטונין, בחלל הסינפטי על ידי עיכוב ספיגתם מחדש, כלומר. יש פעילות serotoninase. Tianeptine מגרה את ההתקף של סרוטונין ולכן יש פעילות שלילית סרוטונין. בנוסף, לאחרונה להציג על מנגנון tianeptine לאחרונה הופיע. הוצע לו השפעות נוירו-יעילות המפעילות את פעילות האנטי-דיכאון של התרופה. לכן, שינויים neurogenesis ו neuroplasticity, למשל בהיפוקמפוס, יכול לשחק תפקיד משמעותי את האפקטיביות של antidepressant זה. על פי נתונים ניסיוניים, tianeptine מציג תכונות פרמקולוגיות המאפיינות תרופות נוגדות דיכאון. מחקרים קליניים, כולל תוצאות של ניסויים השוואתיים רב-מרכזיים, מצביעים על היעילות של טיאנפטין בטיפול בדיכאון נוירוטי והופוסוטי. זה ידוע גם כי התרופה יש פעילות חרדה. היתרונות של tianeptine כוללים בטיחות גבוהה. זה לא גורם תופעות לוואי של הפרעות קרדיווסקולריות, הפרעות שינה, הפרעות בתפקוד המיני ואינו משפיע על משקל הגוף.

פעילים של ספיגה מחדש של סרוטונין

מנגנון פעולה	התרופה
אנטגוניסט? 2-adrenoceptor	Mianserin
תרופות נוגדות דיכאון מסרטן נוגדראנרגיות ספציפיות	Mirtazapine
5-HT3 אנטגוניסטים קולטן קולטן מלטונין -1 אגוניסט	Agomelatin

Mianserin (ארבעה תרופות נוגדות דיכאון) יש מנגנון פעולה ייחודי, המיוצג על ידי עלייה בשחרור של נוראפינפרין בשל המצור של קולטנים a2-adrenergic presynaptic. אלה קולטנים, אשר לעורר נוראפינפרין intraynaptic, במצב הרגיל להפחית את שחרורו של יוני סידן ובכך להפחית את שחרור סידן תלויה של נוראדרנלין. Mianserin, על ידי חסימת רצפטורים a2-adrenergic presynaptic, מגביר את הריכוז סידן תוך עצבי, אשר מגביר את שחרורו של נוראפינפרין. למיאנסרין יש השפעה נוגדת דיכאון, המלווה בהשפעות נוגדות חרדה וסדציה. תופעות הלוואי האופייניות של mianserin, כגון לחץ דם אורתוסטטי וסדציה, קשורות להשפעת התרופה על קולטני a1-adreno ו- H1-histamine במוח.

Mirtazapine (מתחם ארבע-מחזורי) הוא נוגד-דיכאון ספציפי לסרוטונרגי נוגדדרנרגי. מנגנון הפעולה של התרופה מורכב למדי. חסימת a2-adrenoreceptors, זה מגביר את שחרורו של noradrenaline, מה שמוביל לעלייה neurotransmission נודרדרגי. הגדלת שידור serotoninovoy מתרחשת באמצעות שני מנגנונים. ראשית, ההשפעה של התרופה על a1-adrenoreceptors, אשר ממוקמים על גופים של תאים של נוירונים serotonergic. גירוי של קולטנים אלה מוביל לעלייה בשיעור שחרור של סרוטונין. מנגנון נוסף של פעולה של mirtazapine קשורה עם ההשפעה על a2-adrenoreceptors הממוקם על מסופים של נוירונים serotonergic. התרופה מונעת את ההשפעה המעכבת של הנוראדרנלין שפעות מסומנות שידור serotonergic קולטנים זיקה מתונים עבור תרופה היסטמין, לפיה כאשר הקבלה עלולה לגרום לנמנום ותיאבון מוגבר.

לא כל כך מזמן, פיתח אגומלטין עובד בו זמנית כמו אגוניסט קולטן מלטונין -1 כמו אנטגוניסט של 5-HT2c קולטנים. תוצאות של מחקרים ראשוניים לתת סיבה להאמין כי התרופה יש פעילות חרדה והוא מסוגל להאיץ את resynchronization של קצב היממה.

[14], [15], [16], [17], [18], [19], [20], [21], [22], [23]

סיווג קליני של תרופות נוגדות דיכאון

בידוד של אינדיקציות עבור מרשם מובחנת של תרופות נוגדות דיכאון על בסיס הערכה של המבנה הקליני נובע עבודות רבות של פסיכיאטרים ביתיים.

חרדה ובלבול - מבוססת על הפרדה של תרופות נוגדות דיכאון תוך שימוש בנתונים קליניים הם שני מרכיבים חשובים של דיכאון המשפיעות הונחו במקור. לפיכך, אמיטריפטילין כאל תרופה עם שיכוך כאבים בעיקר, ו imipramine מתייחס סוכן הפעלת המטופל. גישה כזו היא לא בלי היתכנותה ומשמשת עד כה בעת הקיבוץ נוגדת דיכאון. דוגמה לכך היא הסיווג המוצע על ידי S.N. Mosolov (1996) שבה התרופות נחלקות לשלוש קבוצות: בעלי הרגעה, הפעלה ופעולה מאוזנת. היתרון של גישה זו מורכב בהקצאת "מטרות" קליניות למטרת תרופה זו או אחרת. עם זאת, על פי AC Avedisovoy (2005), פרדה זו היא די שנויה במחלוקת, שכן הוא מאפשר אחד ואותו האפקט נוגד הדיכאון נתפס טיפולי או בתור צד בהתאם למצב. לפיכך, הרגעת אפקט מרגיע (הפחתה של חרדה, שיפור בשינה) יכולה להיחשב טיפולי בחולים מסוימים, וכתוצאת לוואי (נמנום, עייפות, אובדן הריכוז) - השנייה, ואת ההשפעה וההפעלה - כמו טיפולית (עלייה בפעילות, ירידת גילויי asthenic) או כתוצא לוואי (עצבנות, מתח פנימי, חרדה). יתר על כן, שיטתיות זה אינו מבחין בין הרגעה להשפעות נוגדות החרדה של תרופות נוגדות דיכאון. בינתיים, רבים תרופות נוגדות דיכאון מהדור החדש - SSRI, ממריצים ספיגה חוזרת של סרוטונין - כמעט נטול תכונות הרגעה אך מבוטא אפקט נוגד חרדה.

אין ספק, פיתוח ושיטתיות של תרופות נוגדות דיכאון עם מעורבות של נתונים קליניים הוא תחום חשוב בפסיכיאטריה הקלינית. עם זאת, העובדה האפקטיביות של כמעט כל נוגדי דיכאון בשימוש (הראשון והדורות הבאים), אשר אינו עולה על 70%, הוא אישר שוב ושוב עד כה. זה כנראה בגלל העובדה כי דיכאון הוא מצב הטרוגני pathogenetically.

בשנים האחרונות, העבודה מתבצעת, מתמקדת בהקצאת אינדיקציות מובחנות למינויים של תרופות נוגדות דיכאון, תוך התחשבות בתכונות הפתוגנטיות של מרכיבים שונים של המצב הדיכאוני. לכן, טיפול של דיכאון לא מלנכולי מומלץ להתחיל עם SSRIs. בעת רישום דיכאון מלנכולי, יש צורך להשתמש בסמים עם מנגנון כפול של פעולה או ת"א.

בדיכאון פסיכוטי, יש צורך להרחיב את אפקט הקולטן ולרשום את הסוכנים המשפיעים על העברת הדופמין, כלומר. יש צורך לשלב תרופות נוגדות דיכאון עם תרופות אנטי פסיכוטיות או להשתמש בתרופות נוגדות דיכאון המשפיעות על העברת דופמין. גישה זו, כמובן, לבחון את יעילותה דורשת מחקרים קליניים מיוחדים, אך נראה כי היא מבטיחה את יצירתה של סיווג קליני או אפילו פתוגנטי.

[24], [25], [26], [27], [28], [29], [30], [31], [32]

ביטול תרופות נוגדות דיכאון

הפסקות פתאומיות עלולות להוביל לסימפטומים של נסיגה שתוארו עבור כל סוגי התרופות האנטי-דיכאוניות, אך שכיחות במיוחד ב- SSRI ובמעכבי MAO. תסמינים אלה - תסיסה, הפרעות שינה, הזעה מוגזמת, תחושות גסטרואינטסטינליות לא נעימות וכאבי ראש - יכולות להימשך עד שבועיים. תסמינים אלה מגבירים את הסיכון להישנות מוקדמת, ועלולים להשפיע לרעה על הברית הטיפולית. הפסקה פתאומית של הטיפול עם ת"א יכולה להוביל לתסמונת קולינרגית בחולים רגישים, בעיקר אצל קשישים וחולים עם סימפטומים נוירולוגיים.

[33], [34], [35], [36], [37], [38], [39], [40],