תרופות אנטי-הריתמיות

בהרדמה ובחיי החייאה, תרופות אנטי-אריתמיות שיש להן אפקט עצירה מהיר, שניתן לטפל בהן באופן פרונטאלי ואשר אין להן מספר רב של תופעות לוואי לטווח ארוך, מצאו את היישום מלכתחילה.

הפרעות בקצב הלב נקלעות לעיתים קרובות לתרגול הלב, חלקן בעלות משמעות פרוגנוסטית חשובה ויכולות לגרום לסיבוכים רציניים. לכן, הבנת האטיולוגיה והטיפול בהפרעות קצב המתרחשות במהלך הניתוח היא בעלת חשיבות רבה לבטיחות המטופל. הפרעות בקצב הלב, שהחשוב שבהם הם הפרעות קצב חדריות ממוצא, יכולים לפתח במהלך איסכמיה ואוטם שריר הלב, גדל רגישות של שריר הלב עקב סיבות שונות, אי ספיקת לב ואפילו מאוד ברמה שטחית של הרדמה מניפולציה על הלב. במקרה האחרון, כדי לעצור את extrasystole בחדר, מרדים יכול להעמיק הרדמה ומשכך כאבים על ידי מתן 0.1 או 0.2 מ"ג של fentanyl.

תנאים קליניים, החושפים את ההתפתחות של הפרעות קצב הם המבוא של הרדמה נשאפת, לשנות את הבסיס-החומצה ומאזן האלקטרוליטים (היפוקלמיה, היפוקלצמיה, hypomagnesemia, חמצת), הפרעות טמפרטורה (היפותרמיה), היפוקסיה. לפיכך, כתוצאה אשלגן המעבר אינטנסיבית לתוך התאים תחת השפעת רמות גבוהות של קטכולאמינים בפלזמה עשויה לפתח היפוקלמיה אשר איסכמיה ואוטם בשריר הלב ואת באי ספיקת לב מקדמת את ההתפתחות של הפרעות בקצב הלב. לכן, חשוב עבור ההרדמה לזהות ולטפל הגורם הבסיסי של הפרעות קצב.

סיווג של תרופות אנטי-אריתמיות (AAS). על פי הסיווג הנפוץ ביותר של ווהאן וויליאמס (ווהאן וויליאמס) להקצות 4 כיתות של AAS. AAS מסווגים על פי קבוצה של תכונות electrophysiological, בשל אשר הם גורמים לשינויים בשיעור של קוטביות ו repolarization של התאים של מערכת הולכה של הלב.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10], [11], [12]

תרופות אנטי-איריתמיות: מקום בטיפול

בטיפול בהפרעות קצב בפועל המרדים חשיבות רבה מלכתחילה צריכים להקים את הסיבות להתפתחות של הפרעות קצב בתוך יכולות מטופלות, ולאחר מכן את הבחירה הנכונה של תרופה מסוימת, כמו גם את אסטרטגיית הטיפול האופטימלית.

רופא מרדים חייב לכלול את חוסר ההתאמה של הרדמה, בנוכחות הפרעות איזון אלקטרוליטי, ההתרחשות של אי ספיקת לב החולה, הפרעות הולכת מסיבות שונות (איסכמיה, כמות מוגזמת של פתרון cardioplegic מנוהלת, השפעה שיורית של cardioplegia הקר) ורק אז לפתח אסטרטגיה טיפולית.

עם מניפולציות תוך-לביות במהלך ניתוחי הלב, חולים עשויים לפתח extrasystole, לעתים קרובות polytopic. שימוש מניעתי ב לידוקאין במקרים אלה בשילוב עם עירוי של תמיסת גלוקוז 20% עם אשלגן, תערובת שנקרא "מקטב" מאפשר, אם לא לחסל התפתחותם (לא אפשרי), אז, בכל מקרה, להפחית את הסיכון של VF או התרחשות של פרוזדורים הפרעות קצב. מנגנון פעולת הייצוב של גלוקוז במקרה זה הוא להגדיל את תוכן גליקוגן לגלוקוז שימוש הפוטנציאלי כחומר אנרגיה, שיפור התפקוד K + -Na + משאבה נדרשת לייצב את קרום התא, להפחית היווצרות רדיקלים חופשית, הליפוליטי המטבוליזם עקירה עבור glycolytic, הפחתת רמת שומן חופשי חומצות ומזעור ההפרעה לתפקוד המיטוכונדריה. תכונות אלו מתווספות בהשפעה חיובית של האינסולין על האינסולין שנוספה לפתרון. ההשפעה האינוטרופית החיובית שלו משויכת לעירוי דופמין במינון של 3-4 מיקרוגרם / ק"ג לדקה.

התרופות היעילות ביותר להקלה על שפתח במהלך המבצע של טכיקרדיה על-חדרית ההתקפית היא השימוש esmolol קצר הטווח בטא-blocker, ובחולים עם מחלת לב כלילית בזמן ממשל אדנוזין CABG, במיוחד בחולים עם תנאי hypovolemia שכן הוא מפחית את צריכת חמצן של שריר לב על ידי 23%. רק במקרים קיצוניים, בהיעדר ההשפעה של טיפול תרופתי, הם נוטים לדפיברילציה. עם ההתפתחות של המטופל במהלך פרפור פרוזדורי ניתוח או רפרוף פרוזדורים (לעתים רחוקות) אסטרטגיית הטיפול תלוי ברמת לחץ דם. בעוד ששמירה על לחץ הדם יציב המטופל צריך להחזיק נוזל תיקון ומאזן האלקטרוליטים, לשפוך פתרון של אשלגן או תערובת "מקטב"; בנוכחות סימנים של אי ספיקת לב להיכנס digoxin. במקרה של ירידה בלחץ הדם, cardioversion צריך להתבצע מיד.

אדנוזין הוא יעיל טכיקרדיה על-חדרית התקפים הנגרמת על ידי חזרת דופקת, כולל עם עוויתות בחולי תסמונת וולף-פרקינסון-וויט (WPW). בעבר היה נהוג לחשוב כי אדנוזין הוא תרופת הבחירה לטיפול חירום של טכיקרדיה על-חדרית התקפי, אבל הוא כרגע בפועל הרדמה ברוב המקרים מומלץ להשתמש חוסמי בטא קצרי טווח כגון esmolol, שכן השימוש אדנוזין למטרה זו במינונים הקלה הפרעות קצב יכול לגרום מבוטא יתר לחץ דם, אשר תיקון אשר עשוי לדרוש vasopressors. מבחינה אדמיניסטרטיבית של אדנוזין לאפשר את המקור של טכיקרדיה עם קומפלקס QRS רחב ב א.ק.ג. (למשל חדרית או מוליכות לקוי supraventricular). במקרה של אדנוזין בלוק AV האחרון מזהה גלי בטא ומאפשר אבחנה.

התרופות היעילות ביותר לטיפול ב- extrasystoles בחדר הוא לידוקאין, שהפך למעשה לתרופה היחידה בהליך הרדמה רחב, המשמש לטיפול מהיר ויעיל של extrasystoles בחדר. השפעה מונעת טובה בחולים עם נטייה של הפרעות קצב חדרית היא השימוש בלידוקאין בתמיסה של תכשירי אשלגן או תערובת "מקוטבת". במקרה של extrasystoles חדרית (מעל 5 דקות), מולטיפוקליות, קבוצה דרושה כדי להבטיח הלימות של הרדמה, ובמידת צורך להעמיק ממשל הרדמת שיכוך כאבים של מ"ג פנטניל 0.2-0.3. אם יש צורך לתקן את תערובת גלוקוז-אשלגן היפוקלמיה העירוי שלה עם אינסולין או להאט את כניסתה של הכנות אשלגן ומגנזיום. לידוקאין ניתנת במינון של 1 מ"ג לק"ג (בדרך כלל 80 מ"ג) ב -20 מ"ל של מלוחים, בהעדר ההשפעה, הממשל של LS חוזר על אותו מינון. במקביל פתרון של אשלגן גלוקוז-תערובת או לקטט רינגר (500 מ"ל) נוספה 200 מ"ג של לידוקאין מנוהל ו / טפטוף במהירות של 20 עד 30 מיקרוגרם / ק"ג / דקה למניעת "ואקום טיפולית" נוצר כתוצאה של PM חלוקה מחדש מהירה.

לידוקאין היא התרופה של בחירה בטיפול VF לאחר cardioversion. עם ניסיונות לא מוצלחים לדפיברילציה, השפעה טובה ניתנת לעיתים קרובות על ידי הזרקה ראשונית של לידוקאין במינון של 80-100 מ"ג על רקע עירוי מהיר יותר של תערובת גלוקוז-אשלגן. Lidocaine משמש בהצלחה כדי למנוע את התרחשות של הפרעות קצב חדר בחדר במהלך intracardiac פעולות במהלך מניפולציה לב, אבחון intracardiac מחקרים, ואחרים.

נכון לעכשיו, tosylate bretylium מומלץ להשתמש כתרופה שנייה של בחירה לטיפול VT ו- VF כאשר kontrshok לידוקאין ולא יעיל, עם הפיתוח מחדש VF למרות כניסתה של לידוקאין. זה יכול לשמש גם עבור tachyarrhythmias חדרית מתמשך. נכון, במקרים אלה, תרופות הבחירה יכול להיות חוסמי ביתא, במיוחד esmolol. תרופות אנטי-הריתמיות משמשות כמנה אחת של IV במינון של 5 מ"ג לק"ג או עירוי מתמשך בקצב של 1-2 מ"ג / 70 ק"ג לדקה. ברטיליה tosylate הוא יעיל לעתים קרובות הפרעות בקצב הלב נגרמת על ידי שיכרון עם glycosides.

התרופה antiarrhythmic Amiodarone היא יעילה הפרעות קצב שונות, לרבות nadzheludoch-kovye ואת הפרעת קצב חדרית, טכיקרדיה על-חדרית עקשן, במיוחד הקשורים לסינדרום WPW, ו פרפור חדרים, פרפור פרוזדורים, רפרוף פרוזדורים. היעיל ביותר amiodarone ב arrhythmias כרונית. פרפור פרוזדורים, היא מאיטה את קצב חדרית ויכול לשחזר קצב סינוס. הוא משמש כדי לשמור על קצב סינוס לאחר היפוך של רפרוף פרוזדורים או מצמוץ. סמים תמיד צריכים להשתמש בזהירות, כי אפילו שימוש קצר-טווח עשוי להוביל להרעלה חמורה. בפועל הרדמה, סמים זה כמעט אף פעם לא השתמשו בדרכים רבות בשל הזמן הארוך הנדרש כדי להשיג את האפקט של תופעות לוואי שימור לטווח ארוך. לעתים קרובות יותר הוא משמש בתקופה שלאחר הניתוח בחולים Cardiosurgical.

Propafenone משמש להקלה של extrasystole חדרית, טכיקרדיה חדרית התקפים, פרפור פרוזדורים, במטרה ישנה ומניעה, טכיקרדיה הדדית בין חדרים ועליות, טכיקרדיה על-חדרית חוזר (תסמונת WPW). בהרדמה לא נמצאה תרופה זו בשל נוכחותם של תרופות אחרות, יעילות ואפקטיביות יותר.

Nibentan המשמש למניעת ההקלה של טכיקרדיה חדרית המתמשכת ו פרפור, supraventricular והפרעות קצב חדריות חופן, לטיפול tachyarrhythmias חדרית מתמיד, כמו גם להקלה של פרפור פרוזדורים ומפרפר בפיתוח אקוטי או מתמשך. פחות יעיל, הוא היה בהקלה של extrasystole פרוזדורים. התרופה משמשת בעיקר בתחום החייאה וטיפול נמרץ.

האינדיקציה העיקרית לשימוש ב- ibutilide היא רפרוף חריף או פרפור פרוזדורים, שבו הוא מספק התאוששות בקצב הסינוס ב-80-90% מהחולים. המאפיין המגביל העיקרי של היישום הוא האפקט האריתמוגני השכיח יחסית (5% מפתחים הפרעת קצב של פירואטים) ולכן הצורך לפקח על ה- ECG תוך 4 שעות לאחר הטיפול בסמים.

Ibutilid משמש לטיפול ומניעה של הפרעות קצב הלב, הלב וכלי הדם, במיוחד במקרים שאינם מגיבים לטיפול לידוקאין. לשם כך, התרופה מוזרקת / לאט במינון של 100 מ"ג (כ -1.5 מ"ג / ק"ג) במרווחים של 5 דקות עד להשפעה או למינון כולל של 1 גרם, תחת ניטור מתמיד של לחץ דם ו- ECG. הוא משמש גם לטיפול רפרוף פרוזדורי ופרפור פרוזדורי פרוזדורי. במקרה של התפתחות של תת לחץ דם או הרחבת של קומפלקס QRS ב -50% או יותר, ניהול של התרופה הוא עצר. במידת הצורך, עבור תיקון של hypotension נקטו המבוא של vasopressors. כדי לשמור על ריכוז טיפולי יעיל פלזמה (4-8 מיקרוגרם / מ"ל), LS מנוהל dropwise בשיעור של 20-80 מיקרוגרם / ק"ג / דקה. עם זאת, בשל אפקט שלילי שלילי inotropic ולעתים קרובות נצפתה התגובה של רגישות יתר של המטופל לתרופה זו, כמו גם את הזמינות של יותר בקלות מנוהל פחות סמים רעילים בפועל הרדמה, הוא משמש יחסית לעתים נדירות.

[13], [14], [15], [16], [17], [18], [19], [20], [21], [22], [23]

מנגנון פעולה ותופעות פרמקולוגיות

המנגנונים המדויקים ומקומות הפעולה של תרופות אנטי-אריתמיות רבות עדיין לא הובהרו במלואם. עם זאת, רובם עובדים בצורה דומה. תרופות אנטי-אריתמיות נקשרות לערוצים ולשערים השולטים ביון דרך קרום תאי הלב. כתוצאה מכך, המהירות ומשך השלבים של שינוי פוטנציאל הפעולה, ובהתאם התכונות האלקטרופיזיולוגיות הבסיסיות של רקמת הלב משתנות: קצב ההולכה, החידוש והאוטומטיזם.

במהלך שלב 0, depolarization מהיר של קרום התא מתרחשת, בשל צריכת מהיר של יונים יונים דרך ערוצים לעבור באופן סלקטיבי אלה יונים.

• שלב 1 מאופיין תקופה ראשונית קצרה של repolarization מהיר, בעיקר בשל שחרורו של יונים אשלגן מהתא.
• שלב 2 משקף תקופה של עיכוב מושהה, המתרחש בעיקר בשל זרימת איטי סידן איטית מן החלל תאיים לתוך התא דרך ערוצי הסידן.
• שלב 3 הוא התקופה השנייה של repolarization מהיר, שבמהלכו יונים אשלגן לעזוב את התא.
• שלב 4 מאפיין את מצב הדולאריזציה המלא, שבמהלכו יונים נכנסים לתא, ויוני הנתרן והסידן יורדים ממנו. בשלב זה, התוכן של התא אשר משוחרר באופן אוטומטי בהדרגה הופך פחות שלילי עד פוטנציאל (סף) הוא הגיע, אשר יאפשר דולריזציה מהירה (שלב 0) לעבור, ואת מחזור שלם חוזר. תאים, אשר כשלעצמם אין אוטומטיות, תלויים במעבר של פוטנציאל הפעולה מתאי אחרים על מנת distolarization להתחיל.

המאפיין העיקרי של המעמד AAS I הוא היכולת שלהם לחסום ערוצים נתרן מהיר. יחד עם זאת, רבים מהם יש השפעה חסימה על ערוצי אשלגן, אם כי חלש יותר נגד תרופות אריתמית של המעמד השלישי. על פי חומרת נתרן ואשלגן חסימת אפקט של סמים בכיתה אני בכיתה מחולקים 3 subclasses: IA, IB ו 1C.

תרופות אנטי-פאריאתמיות מסוג IA, חסימת תעלות נתרן מהירות, מאטות את השלב 0 של פוטנציאל הפעולה ומאט במידה בינונית את קצב הולכה האימפולס. הודות לחסימת תעלות אשלגן, מתאפשרים פוטנציאל הפעולה והייצור. השפעות אלקטרו-פיזיולוגיות אלו מופיעות גם ברקמות הפרוזדורים וגם בחדרי החדר, כך שיש לאנטיארה-אתיקה של IA IA יעילות פוטנציאלית בטכיאריאתמיות של המוח. תרופות אנטי-אריתמיות מסוגלות לדכא את האוטומטיזם של הצומת הסינוס, אשר מתבטא לעיתים קרובות יותר בפאתולוגיה שלו.

לתרופות אנטי-הריתמיות של IB יש השפעה קטנה יחסית על תעלות הנתרן המהירות בקצב הלב הרגיל, ולכן על מהירות ההתנהגות. ההשפעה העיקרית שלהם מורכבת להקטין את משך פוטנציאל הפעולה, וכתוצאה מכך, קיצור תקופות עקשן. עם זאת, בקצב לב גבוה, כמו גם נגד איסכמיה, היפוקלמיה או חומצה, כמה תרופות antarrhythmic, למשל לידוקאין, יכול להאט באופן משמעותי את depolarization ואת קצב הולכה אימפולס. סוכרת antarrhythmic סוכני השפעה IB מעט (למעט phenytoin) ולכן הם שימושיים רק לטיפול הפרעות קצב חדר הלב. תרופות אנטי-אריתמיות מדכאות את האוטומטיזם של צומת הסינוס. לכן, לידוקאין מסוגל לדכא הן אוטומטיות נורמלית חריגה, אשר יכול להוביל לאיסטול כאשר מנוהל על רקע קצב החדר מחליק.

עבור סמים בכיתה 1C מאופיין השפעה בולטת על תעלות נתרן מהיר, tk. יש להם קינטיקה איטית של מחייב, אשר קובע האטה משמעותית בשיעור הולכה אפילו בתדרים קבועים קצב הלב. השפעתן של תרופות אלו על הדולאריזציה אינה משמעותית. תרופות אנטי-הריתמיות מסוג 1C יש השפעה דומה על רקמות הפרוזדורים ועל חדרי הלב, והן יעילות בטיאיאריאתמיות של חדרי הלב. תרופות אנטי-אריתמיות מדכאות את האוטומטיזם של צומת הסינוס. שלא כמו תרופות אחרות antarrhythmic 1C propafenone מחלקה תורמת לעלייה קלה תקופות עקשן בכל הרקמות של הלב. בנוסף, פרופאנון יש ביטוי מתבטא מתונה חוסם בטא וסידן חוסם נכסים.

תרופות מסוג II הן בטא-אדרנובלוקרים, האפקט האנטי-אריתמי העיקרי שמטרתו לדכא את ההשפעות האריתמוטוגניות של קטכולאמינים.

המנגנון הכללי של ההשפעה האנטי-הריתמית של תרופות מסוג III הוא להרחיב את פוטנציאל הפעולה על ידי חסימת ערוצי האשלגן המתווכים את הדפולאריות ובכך מגדילים את תקופות עקשן של רקמת הלב. לכל הנציגים של סוג זה של תרופות יש תכונות אלקטרופיזיולוגיות נוספות, התורמות לאפקטיביות ולרעילות. LS מאופיין בתלות תדר הפוכה, כלומר. עם קצב לב איטי, ההארכה של פוטנציאל הפעולה בולטת ביותר, ועם קצב הלב הגובר, עוצמת האפקט יורדת. השפעה זו, לעומת זאת, היא הביעה חלש amiodarone. בניגוד סוכנים antiarrhythmic אחרים של הכיתה III, amiadoron מסוגל בינוני ולחסום תעלות נתרן כדי לגרום המצור הלא תחרותי של קולטני בטא-אדרנרגיים, וכדי כמה המצור הגורם היקף ערוצי סידן.

ברטיליה להתמוסס תכונות פרמקודינמיות שלה מתייחס סימפטומי הפריפריה. יש תרופות Antiarrhythmic השפעה פאזי, זה מגרה פלט נוראפינפרין ממסופי עצבים presynaptic, מה שמסביר את התפתחות יתר לחץ דם טכיקרדיה מיד לאחר השקתו. בשלב השני, תרופות antarrhythmic למנוע המתווך להגיע סדקתי את הסדק, גרימת סף adrenergic היקפי ו sympathectomy כימי של הלב. השלב השלישי של הפעולה הוא לחסום את קליטה מחדש של catecholamines. מסיבה זו, זה היה בעבר שימש כתרופה antihypertensive, אבל סובלנות מתפתחת במהירות, וכיום, תרופות לא משמשים לטיפול יתר לחץ דם. Tosylate Bretylium מוריד את הסף של פרפור (דפיברילציה מפחיתה את הצורך פריק כוח) ומונע הישנויות פרפור חדרים (VF) ו טכיקרדיה חדרית (VT) בחולים עם מחלת לב קשה.

Sotalol יש גם את המאפיינים של חוסם ביתא לא cardioselective ותרופות antarrhythmic של המעמד השלישי, שכן הוא מרחיב את פוטנציאל הלב של פעילות אטריה חדרי החדר. סוטלול גורם לגידול תלוי במינון במרווח Q-T.

Nibentan גורם לעלייה משך הפעולה הפוטנציאלי 2-3 פעמים יותר בולט מזה של סוטלול. במקרה זה, אין לו השפעה משמעותית על כוח ההתכווצות של השרירים papillary. Nibentan מפחית את התדירות של extrasystole בחדר, מגביר את סף הפיתוח VF. מבחינה זו, זה 5-10 פעמים גבוה יותר מזה של סוטלול. תרופות antarrhythmic אינם משפיעים על האוטומטיזם של הצומת סינוס, פרוזדורים, AV ו intraventricular הולכה. יש לו אפקט antiarrhythmic בולט בחולים עם רפרוף או פרפור פרוזדורים. האפקטיביות שלה בחולים עם רפרוף מתמשך או פרפור פרוזדורים היא 90 ו -83%, בהתאמה. אפקט פחות בולט יש לו בהקלה של extrasystole פרוזדורים.

Ibutilid היא תרופה חדשה ייחודית III בכיתה. זה מרחיב את פוטנציאל הפעולה בעיקר על ידי חסימת זרמי נתרן נכנסות, ולא אלה אשלגן היוצא. כמו סוטלול, איבוטיליד גורם להארכת התלות במרווח Q-T. Ibutilide מפחית באופן מתון את התדירות של קצב סינוס ומאט את מוליכות AV.

Class VI AAS הם verapamil ו diltiazem. תרופות אנטי-אריתמיות אלה מעכבות את ערוצי הסידן האיטיים האחראים לדולריזציה של שני המבנים העיקריים: CA ו- AB nodes. Verapamil ו diltiazem לדכא אוטומטיות, להאט את ההולכה להגדיל refractiness ב CA ו AV צמתים. ככלל, ההשפעה של חוסמי סידן ערוץ על שריר הלב של אטריה חדרי החדר הוא מינימלי או נעדר. עם זאת, ערוצי סידן איטי מעורבים בפיתוח של דלדול עקבות מוקדם ומאוחר. Class VI ו antarrhythmics יכול לדכא את dolarization עקבות ו הפרעות קצב שהם גורמים. במקרים נדירים, verapamil ו diltiazem משמשים לטיפול הפרעות קצב החדר.

המנגנון של פעילות antarrhythmic של אדנוזין - LS, לא נכלל בסיווג של ווהן וויליאמס, קשורה עם עלייה במוליכות אשלגן ודיכוי של cAMP המושרה קלט cAMP לתוך התא. כתוצאה מכך, hyperpolarization בולט דיכוי של פוטנציאל פעולה תלויי סידן לפתח. עם ממשל יחיד של אדנוזין גורם עיכוב ישיר של הולכה בצומת AV ומגביר refractiness שלה, הפעלת השפעה חסרת משמעות על הצומת CA.

השפעה אריתיתמוגנית. תרופות אנטי-הריתמיות, בנוסף לתרופות אנטי-אריתמיות, יכולות לגרום להשפעה אריתמוגנית. הם עצמם יכולים לעורר הפרעות קצב. תכונה זו של AAS קשורה במישרין למנגנוני הפעולה הבסיסיים שלהם, דהיינו, שינוי מהירות ומשך תקופות עקשן. לכן, שינוי בשיעור הולכה או refractiness בחלקים שונים של לולאה של reentry יכול לבטל את היחסים הקריטיים בהם ייזום ותחזוקה של הפרעות קצב הדדי מתרחשת. לעתים קרובות יותר, החמרה של הפרעות קצביות נגרמת על ידי תרופות antarrhythmic של מחלקה 1C, tk. הם מאטים בבירור את מהירות התרגיל. במידה פחותה יותר, תכונה זו באה לידי ביטוי בתרופות מסוג IA, אפילו פחות ב- LS של כיתות IB ו- III. סוג זה של הפרעת קצב שכיח יותר בחולים עם מחלת לב.

Tachyarrhythmias של סוג "פירואט" הם סוג נוסף של פעולה אריתמוגנית של AAS. סוג זה של הפרעת קצב באה לידי ביטוי על ידי VT פולימורפי שנגרם על ידי הארכת מרווח Q-T או על ידי אנומליות repolarization אחרים. הסיבה להפרעות קצב אלה היא התפתחותה של דטרוליזציה של עקבות מוקדמים, אשר עשויה להיות תוצאה של שימוש בכיתות AAS IA ו- III. מינון רעיל של digoxin יכול גם לגרום VT פולימורפי, אבל בשל היווצרות של דטרוליזציה עקבות מאוחר. עבור הביטוי של סוג זה של הפרעות קצב, נוכחות של מחלת לב אינה הכרחית. הם מפתחים אם כל גורם, למשל תרופות antarrhythmic, מאריך את פוטנציאל הפעולה. טכיקרדיה כגון "פירואט" מתרחשת לעיתים קרובות במהלך 3-4 הימים הראשונים של הטיפול, הדורש ניטור של ה- ECG.

השפעות המודינמיות. רוב AAS משפיעים פרמטרים המודינמיים, אשר, בהתאם לחומרת שלהם, מגביל את האפשרויות של השימוש שלהם, מתנהג כמו תופעות לוואי. לידוקאין יש השפעה מועטה ביותר על לחץ הדם ועל התכווצות שריר הלב. ההקדמה של לידוקאין במינון של 1 מ"ג / ק"ג מלווה רק בטווח קצר (על ידי 1-3 דקות rd) ירידה ב- UOS ו MOS, LV עבודה ב 15, 19 ו - 21% של רמת הבסיס. ירידה מסוימת בקצב הלב (5 ± 2) נצפתה רק ברגע 3. כבר בדקה החמישית האינדיקטורים הנ"ל אינם שונים מאלה הראשונים.

אפקט antihypertensive בולט הוא בבעלות ההכנות antarrhythmic של הכיתה IA, במיוחד עם מבוא IV, ו tothylate ברתיליה, במידה פחותה זה מאפיין של תרופות של שיעורים אחרים. אדנוזין מרחיב את העורקים הכליליים והיקפיים, דבר הגורם לירידה בלחץ הדם, אך השפעות אלה קצרות מועד.

ל- Dysopyramide יש אפקט שלילי שליליים שלילי, ולכן לא מומלץ לרשום לחולים עם אי ספיקת לב. Prokainamide יש השפעה חלשה משמעותית על התכווצות שריר הלב. לפרופאפנון יש השפעה מתונה. Amiodarone גורם להרחבת כלי היקפי, כנראה בשל פעולה adrenoblocking וסגר ערוץ הסידן. ההפעלה / במבוא (5-10 מ"ג / ק"ג) אמיודרון גורמת להקטנת התכווצות שריר הלב, מתבטא בהפחתת ערכי מקטע הפליטה של חדר שמאל של הנגזרת הראשונה של קצב עליית הלחץ באבי העורקים (DP / dUDK), לחץ בינוני באבי העורקים, KDDLZH, NSO ו CB .

פרמקוקינטיקה

Procainamide נקלט בקלות בבטן, ההשפעה שלו מתבטאת תוך שעה. עם הזרקה IV, התרופה מתחילה לפעול כמעט מיד. רמת הטיפולית של תרופות בפלזמה הוא בדרך כלל מ 4 עד 10 מיקרוגרם / מ"ל. פחות מ -20% מהתרופות נקשרות לחלבוני פלזמה. T1 / 2 זה 3 שעות.מטבוליזציה של תרופות בכבד מתבצעת על ידי acetylation. המטבוליט הראשי N-acetylprocainamide יש פעולה antarrhythmic (מאריכה reolarization), יש השפעה רעילה והוא מופרש על ידי הכליות. T1 / 2 N-acetylprocainamide הוא 6-8 שעות. בחולים עם כבדי לקוי או תפקוד כלייתי או ירידה באספקת הדם לאיברים אלה (לדוגמה, אי ספיקת לב) לבודד inamida proc ו המטבוליט שלו מופרש באופן משמעותי מאיטה, המחייב צמצום PM המינון בשימוש . הרעלה מתפתחת כאשר ריכוז התרופות בפלסמה הוא יותר מ 12 מיקרוגרם / מ"ל.

ההשפעה האנטי-הריתמית של לידוקאין קובעת במידה רבה את הריכוז שלה בשריר הלב האיסכמי, בעוד שתכולתו בדם הוורידי או העורקי ובחלקים בריאים של שריר הלב אינה משמעותית. צמצום הריכוז של לידוקאין בדם פלסמה לאחר מבוא הרביעי שלה, כמו גם עם הקדמה של תרופות רבות אחרות, יש אופי דו פאזי. מיד לאחר ניהול תוך ורידי, התרופה היא בעיקר פלזמה בדם, ולאחר מכן הועבר הרקמות. התקופה שבה התרופה מועברת לרקמה נקראת שלב של חלוקה מחדש, משך הלידוקאין שלה הוא 30 דקות. בסוף תקופה זו, חלה ירידה איטית ברמת התרופה, הנקראת שלב איזון, או חיסול, שבמהלכם רמות התרופה בדם וברקמות הדם נמצאות בשיווי משקל. לפיכך, הפעולה של התרופה תהיה אופטימלית אם התוכן שלה בתאים של שריר הלב יהיה קרוב ריכוז שלו בדם פלזמה. לכן, לאחר מתן מינון של לידוקאין, האפקט האנטי-פרימיטיבי שלו מתבטא בשלב מוקדם של שלב ההפצה ומפסיק כאשר התוכן שלו נופל מתחת למינימום האפקטיבי. לכן, על מנת להשיג השפעה שתתקיים גם במהלך שלב האיזון, יש לתת מנה ראשונית גדולה או יש לחזור על הטיפול במנות קטנות של תרופות. T1 / 2 לידוקאין הוא 100 דקות. כ -70% מהתרופות קשורות לחלבוני פלזמה, 70-90% מהלידוקאין המנוהל הוא מטבוליזם בכבד עם היווצרות של מונואתיל גליצין-קסילידיד וגליצין-קסילידייד עם פעילות אנטי-אריתמית. כ -10% מהלידוקאין מופרשים בשתן ללא שינוי. מוצרים מטבוליזם מופרשים גם על ידי הכליות. ההשפעה הרעילה של לידוקאין לאחר מתן תוך ורידי היא עקב הצטברות של monoethyl גליצין- xylidide בגוף. לכן, בחולים עם תפקודי כבד או תפקוד כלייתי פגומים (חולים עם CRF), כמו גם בחולים עם אי ספיקת לב, אנשים מבוגרים, המינון של התרופה תוך ורידי צריך להיות כ 1/2 של אנשים בריאים. הריכוז הטיפולי של לידוקאין בטווחי פלזמה מ 1.5 עד 5 מיקרוגרם / מ"ל, הסימנים הקליניים של שיכרון באים לידי ביטוי כאשר התוכן שלה בפלסמה הוא מעל 9 מיקרוגרם / מ"ל.

Propafenone כמעט לחלוטין (85 97%) נקשר חלבונים בדם ובדם. נפח ההפצה הוא 3-4 l / kg. מטבוליזם של תרופות מתבצע בכבד בהשתתפות מערכת ציטוכרום P450 עם היווצרות של מוצרים מחשוף פעיל: 5-hydroxypropaphenone, N-depropylpropaphenone. הרוב המכריע של האנשים יש סוג מהיר של חילוף החומרים (חמצון) של התרופה. T1 / 2 עבורם הוא 2-10 שעות (ממוצע של 5.5 שעות). כ -7% מהחולים סובלים מחמצון בקצב איטי. T1 / 2 באנשים אלה הוא 10-32 שעות (ממוצע של 17.2 שעות). לכן, עם כניסתה של מנות מקבילות, ריכוז התרופות בפלסמה בהם גבוה יותר מזה של שאר. 15-35% של מטבוליטים מופרשים על ידי הכליות, רוב התרופות מופרשות עם מרה בצורת גלוקורונידים וגופרית.

הייחודיות של pharmacokinetics של amiodarone הוא ארוך T1 / 2, החל 14 עד 107 ימים. ריכוז הפלזמה יעיל הוא כ 1-2 מיקרוגרם / מ"ל, ואילו הריכוז בלב הוא כ 30 פעמים גבוה יותר. נפח גדול של חלוקה (1.3-70 l / kg) עולה כי כמות קטנה של תרופות נשאר בדם, אשר מחייב את ניהול מנה הטעינה. בשל מסיסות גבוהה של amido-Daron ב fats, הצטברות שלה ברקמות שומניות אחרות של הגוף מתרחש. ההישג האיטי של ריכוז טיפולי יעיל של תרופות בדם, אפילו עם מבוא IV (5 מ"ג / ק"ג למשך 30 דקות) מגביל את השימוש היעיל שלה במהלך הניתוח. אפילו עם מינון גדול טוען, זה לוקח 15-30 ימים כדי להרוות את מחסני רקמות עם amiodarone. אם תופעות לוואי מתרחשות, הן נשארות זמן רב לאחר ביטול התרופה. Amiodarone הוא כמעט metabolized לחלוטין בכבד הוא מופרש מן הגוף עם מרה דרך המעי.

Bresilia tosylate מנוהל רק IV, שכן הוא נספג היטב במעי. תרופות antarrhythmmic נלכדים באופן פעיל על ידי רקמות. כמה שעות לאחר הממשל, הריכוז של tosylate brethil בשריר הלב יכול להיות 10 פעמים גבוה יותר מאשר רמת הסרום שלה. הריכוז המרבי בדם מגיע לאחר שעה אחת, והאפקט המרבי לאחר 6-9 שעות, התרופה מופרשת על ידי הכליות ב -80% ללא שינוי. T1 / 2 הוא 9 שעות משך הפעולה של tosylate brethil לאחר טווח אחד הממשל מ 6 עד 24 שעות.

T1 / 2 nibentana אחרי I / הזרקת נ היה 4 שעות, אישור שלה שווה 4.6 מ"ל / דקה, וזמן מחזור בגוף -. 5.7 שעות בחולים עם T1 טכיקרדיה על-חדרית / 2 מן התרופות כלי הדם כאשר מנוהל במינון של 0.25 מ"ג / ק"ג הוא בערך 2 שעות, את אישור הוא 0.9 l / min, ואת נפח ההפצה היא 125 l / kg. Nibentan הוא metabolized בכבד עם היווצרות של שני מטבוליטים, אחד מהם יש אפקט antarrhythmicic משמעותי, דומה לזה של nibentane. LS מופרש עם מרה דרך המעי.

בגלל ספיגה נמוכה של צריכת ibutilide משמש אך ורק ב / פנימה. כ -40% מהתרופות בפלסמה של הדם נקשרות לחלבוני פלזמה. נפח קטן של חלוקה (11 l / kg) מציין את השימור העיקרי של אותו במיטה וסקולרית. T1 / 2 הוא כ 6 שעות (מ 2 עד 12 שעות). פלסמה סמים של סמים קרוב לשיעור של זרימת הדם בכבד (כ 29 ml / min / kg של משקל הגוף). Metabolisation של תרופות מתבצעת בעיקר בכבד על ידי חמצון אומגה ואחריו ביתא חמצון של שרשרת הצד heptyl של ibutilide. מתוך 8 מטבוליטים, רק מטאוליט אומגה hydroxyl של ibutilide יש פעילות antarrhythmic. 82% של מוצרים מטבוליים של תרופות מוקצים בעיקר כליות (7% ללא שינוי) ו כ 19% עם צואה.

אדנוזין אחרי / בתוך תאי הדם האדומים לכודים ותאי האנדותל של כלי הדם, שם הוא מטבוליזם במהירות הפעולה של zindezaminazy adeno ליצירת אלקטרו-פיזיולוגית מטבוליטים פעילים inosine ו אדנוזין. מכיוון שמטבוליזם התרופות אינו קשור לכבד, נוכחותו של כשל בכבד אינה משפיעה על אדנוזין T1 / 2, שהוא כ -10 שניות. אדנוזין מופרש על ידי הכליות בצורה של תרכובות לא פעיל.

סיווג של תרופות אנטי-הריתמיות

• דרגה I - חוסמי תעלות נתרן מהיר:
  • 1a (quinidine, procainamide, disopyramide, butartrate פרימימלי);
  • 1c (לידוקאין, boekemaine, mexiletine, phenytoin);
  • (1s, propafenon etatsizin, lappakonitin, moritsizin);
• דרגה II - חוסמי בטא-אדרנורקטור (propranolol, esmolol, וכו ');
• סוג III - אשלגן חוסמי תעלות (amiodarone, ברתיל tosylate, סוטלול, ibutilide, nibentane);
• - IV - חוסמי תעלות סידן (verapamil, diltiazem).

כמו סוכני anti-arrhythmic, תרופות אחרות משמשים בפועל, אשר לא ניתן לסווג את כל קבוצות הסיווג של ווהן וויליאמס על ידי המאפיינים שלהם electrophysiological. אלה כוללים גליקוזידים לבביים, מגנזיום ומלחי אשלגן, אדנוזין ועוד.

[27], [28], [29], [30], [31], [32], [33], [34], [35], [36]

התוויות נגד

התוויות כללי כמעט כל התרופות antiarrhythmic הם הנוכחות של משתנים בלוק AV תואר, ברדיקרדיה, סינוסים, התארכות Q-T מרווח של 440 מילי-שניות, היפוקלמיה, hypomagnesemia, אי ספיקת לב הלם קרדיוגני.

השימוש בסמים הוא התווית עם רגישות מוגברת להם. עם אסתמה הסימפונות ואת COPD, לא לרשום procainamide, propafenone, amiodarone ו אדנוזין.

הפרוקאינאמיד הוא התווית בחולים עם תפקוד כבד וכבד, זאבת מערכתית אריתמטוס, myasthenia gravis. לידוקאין לא צוין אם יש התקף epileptiform בחולה עם anamnesis. אין להשתמש ב- Propaphenone בחולים עם myasthenia gravis, הפרעות אלקטרוליטיות מסומנות, כמו גם תפקוד כבד וכבד.

Bretilia tosilate הוא התווית בחולים עם CB קבוע, לחץ דם ריאתי, בחולים עם היצרות שסתום אבי העורקים, תאונה מוחית חדה, אי ספיקת כליות חמור.

[24], [25], [26]

סובלנות ותופעות לוואי

לפחות כמות של תופעות לוואי היא נצפתה עם לידוקאין. כאשר משתמשים במינונים טיפוליים, תרופות אנטי-הריתמיות בדרך כלל נסבלות היטב על ידי המטופלים. שיכרון לידוקאין (עייפות וחוסר התמצאות, ואחריו פיתוח במקרים חמורים, עוויתות שרירים, הזיות שמיעה, והתקפים) כמעט אינה מתרחשת cardioanesthesiology בפועל נצפו בעיקר בעת שימוש לידוקאין למטרות הרדמה מקומית. תופעות לוואי של אדנוזין אינן משמעותיות בשל משך הזמן הקצר של פעולתו. תופעות לוואי חמורות הן נדירות ביותר.

רוב תופעות הלוואי של תרופות antarrhythmic קשורים עם פעולות אלקטרוניות בסיסיות שלהם. בשל ההמשכה של הולכה AV, תרופות רבות antarrhythmic יכול לגרום ברדיקרדיה. הסבירות להתפתחותה עולה עם מינונים הולכים וגדלים. לכן, אדנוזין עלול לגרום לברדיקרדיה בולטת כאשר המינון גדל, אשר עובר במהירות לאחר הפסקת עירוי סמים או הזרקה תוך ורידי של אטרופין. Bradycardia לעתים רחוקות מתרחשת עם מינויו של nibentane. לידוקאין ו tosylate ברת'יליום לא לגרום ברדיקרדיה, שכן הם לא להאריך הולכה AV.

תרופות antiarrhythmic רבות במידה זו או אחרת, מאופיין אפקט arrhythmogenic שעשוי להתבטא בהתפתחות הפרעות קצב חדריות מסוכנות כגון סוג טכיקרדיה חדרית "פירואט". הפרעת קצב זו לעיתים קרובות מתפתחת עם מינוי של כספים המרחיבים את המרווח Q-T: LS שיעורים IA ו- III. למרות אמיודרון כמו גם תרופות אחרות של הכיתה III, גורם לחסימה של תעלות אשלגן, וכתוצאה מכך, מאריך מרווח Q-T, עם בכוחות / ב התפתחות VT נצפתה לעתים רחוקות. לכן, התארכות קטנה של Q-T אינה אינדיקציה לעצור את הממשל שלה. לידוקאין, כמו אנטי בקצב לא סדיר תרופות אחרות הגורמות המצור של תעלות נתרן, עירור חדרית איטית, ולכן חולים עם בלוק AV, לסמוך רק על קצב idioventricular, asystole יכול להתרחש בעת שימוש לידוקאין. מצב זה ניתן לראות עם שימוש מונע של לידוקאין לאחר הסרת מהדק מן אבי העורקים על מנת להשיג התאוששות של קצב הסינוס לאחר דפיברילציה אחת. לפרופאפנון יש השפעה מדכאת על צומת הסינוס ויכול לגרום לחולשה של הצומת הסינוס, ועם ניהול מהיר, דום לב. במקרים נדירים, ניתוק AV אפשרי. השימוש באדנוזין במינונים גדולים עלול לגרום לדיכוי הפעילות של צומת הסינוסים והאוטומטיזם של החדרים, דבר שיכול להוביל לאובדן זמני של מחזורי הלב.

כל התרופות האנטי-הריתמיות הן פחות או יותר מסוגלות להוריד את רמת לחץ הדם. במידה רבה, השפעה זו באה לידי ביטוי ב- tosylate של בריאתיל, אשר, על ידי מנגנון הפעולה שלה, הוא סוכן סימפתוליטי. Bresilia tosylate מצטבר הקצה העצבים ההיקפיים adrenergic. בהתחלה, האפקט הסימפתיומימטי שולט בשל שחרור הנוראדרנלין. מאוחר יותר, Brethilia tosylate חוסם את שחרורו של noradrenaline, אשר מזוהה עם המצור האדרנרגי של הנוירון. זה יכול להתבטא על ידי התפתחות של לחץ דם מובהק.

מחלת אנטי-אסתמה מסוג I ו-amiodarone עלולים להחמיר או אפילו לגרום לאי ספיקת לב, במיוחד על רקע ירידה בקו החום LV בשל ההשפעה השלילית של התרופות. ב לידוקאין, אפקט שלילי שלילי אפקט נצפתה רק בריכוז גבוה של תרופות בדם פלזמה.

תרופות אנטי-פארגימיות מסוג IA גורמות למספר תופעות לוואי עקב פעילות אנטי-כולינרגית, המתבטאת בפה יבש, הפרעת אכילה, קושי במתן שתן, במיוחד בחולים קשישים עם היפרטרופיה פרוסטטית. האפקט האנטיכולינרגי בולט פחות עם הממשל של procainamide.

Propafenone, amiodarone ו אדנוזין יכול לגרום bronchospasm. אולם מנגנון זה מבוסס על מנגנונים שונים. ההשפעה הברונספוספטית של הפרופאפנון והאמיודארון נובעת מיכולתם לחסום קולטני בטא-אדרנרגיים של הסמפונות. Adenosine יכול להתגרות (לעתים נדירות למדי) את התפתחות bronchospasm בעיקר אצל אנשים הסובלים מאסטמה הסימפונות. האינטראקציה של אדנוזין בחולים אלו עם תת-סוג A2b של קולטני אדנוזין גורמת לשחרור היסטמין, אשר גורם לעווית של הסימפונות באמצעות גירוי של קולטני H1.

בין תופעות לוואי אחרות של אדנוזין - היכולת להפחית את התנגדות כלי דם הריאתי, להגדיל רווית הסטת intrapulmonary, ולהפחית חמצן בדם העורקי (SaO2) כתוצאת הדיכוי של כיווץ כלי דם ריאתי היפוקסי כמו NG NNP ו, אם כי במידה פחותה בהרבה. אדנוזין עלול לגרום לצמצום כלי הכליה, אשר מלווה בירידה בזרימת הדם הכלית, קצב סינון גלומרולרי ודיאוריס.

השימוש בפרופאקנון, כמו גם פרוקאינאמיד, עשוי להיות קשור להתפתחות של תגובה אלרגית.

לידוקאין, בעל תכונות של הרדמה מקומית, עלול לגרום לתופעות לוואי מצד מערכת העצבים המרכזית (עוויתות, התעלפות, עצירת נשימה) רק עם הכנסת מינון רעיל.

אינטראקציה

לתרופות אנטי-הריתמיות יש מגוון רחב למדי של אינטראקציות בין תרופתיות, הן פרמקודינמיות והן פרמקוקינטיות.

Procainamide potentiates את ההשפעה של antarrhythmic, anticholinergic ו cytostatic סוכנים, כמו גם relaxants שרירים. LS מפחית את הפעילות של תרופות antimiasthenic. אינטראקציות procainamide עם warfarin ו digoxin לא נצפתה.

ההקדמה של לידוקאין עם בטא-אדרנובלוקרים מגבירה את הסבירות לפתח לחץ דם נמוך וברדיקרדיה. Propranolol ו cimetidine להגדיל את הריכוז של לידוקאין בפלזמה, העקירה אותו מן הקשר עם חלבונים האטה אי פעילות שלה בכבד. לידוקאין מעצימה את ההשפעה של הרדמה תוך-ורידית, היפנוזה ותרופות הרגעה, כמו גם מרפי שרירים.

Cimetidine מעכב את מערכת P450 והוא יכול להאט את חילוף החומרים של propafenone. Propaphenone גורם לעלייה בריכוז של digoxin ו warfarin ומגביר את האפקט שלהם, אשר צריך לזכור בחולים שקיבלו glycosides לטווח ארוך. Propaphenone מפחית את הפרשת metoprolol ו propranolol, ולכן המינון שלהם צריך להיות מופחת בעת שימוש propafenone. שיתוף פעולה עם הרדמה מקומית מגביר את הסבירות של נזק CNS.

השימוש באמיודרון בחולים המקבלים דיגוקסין בו זמנית, מקדם את העקירה של הקשר האחרון מחלבונים ומגביר את ריכוז הפלסמה. Amiodarone בחולים שקיבלו warfarin, תיאופילין, quinidine, procainamide, מקטין את סליקתם. כתוצאה מכך, ההשפעה של תרופות אלה עולה. שימוש בו זמנית של amiodarone וחוסמי בטא מגביר את הסיכון של תת לחץ דם ו ברדיקרדיה.

שימוש tosylate brethil עם תרופות אחרות antarrhythmic לפעמים מפחית את האפקטיביות שלה. ברטיליה tosylate מגביר את הרעילות של glycosides הלב, משפר את האפקט של לחץ של קטצ 'קולמינים תוך ורידי (norepinephrine, dobutamine). ברטיליה tosylate יכול potentiate את ההשפעה hypotensive של vasodilators בשימוש בו זמנית.

Dipyridamole משפר את הפעולה של אדנוזין, חסימת לכידתו על ידי תאים להאט את חילוף החומרים. הפעולה של אדנוזין משופרת גם על ידי carbamazepine. להיפך, methylxanthines (קפאין, euphyllin) הם אנטגוניסטים להחליש את השפעתה.

אזהרות

כל התרופות נוגדות הפרעות צריך להיות מנוהל תחת ניטור רציף ניטור ECG ורישום ישיר של לחץ דם, אשר מאפשר התבוננות בזמן של תופעות לוואי אפשריות או מנת יתר של תרופות.

כדי לתקן את לחץ הדם האפשרי בהישג יד, המרדים צריך תמיד להיות vasopressors. בתום העירוי של איבוטיליד, ניטור ה- ECG צריך להתבצע במשך 4 שעות לפחות עד שהרווח הרגיל של Q-T משוחזר. במקרה של התפתחות האפקט האריתמוטוגני של AAS, חולה עם זריקות IV של אשלגן ותכשירים מגנזיום; לבצע Cardioversion או דפיברילציה, עם האטה בקצב למנות אטרופין בטא אדרנסטולימורי.

למרות העובדה כי לידוקאין במינון טיפולי אינו גורם לירידה משמעותית התכווצות שריר לב, זה צריך להיות מנוהל בזהירות לחולים עם הנוכחות של hypovolemia (סיכון של תת לחץ דם חמור), וכן חולים עם אי ספיקת לב חמורה עם ירידת התכווצות שריר לב. לפני השימוש חולה propafenone חייב לקבוע את מצבו של איזון אלקטרוליטי (במיוחד את רמת אשלגן בדם). במקרה של הרחבת המתחם ביותר מ -50%, יש להפסיק את הכנסת התרופות.

תרופות אנטי-הריתמיות של מחלקה I עם זהירות משמשות בחולים עם נזק כבד וכבד, אשר לעיתים קרובות לפתח תופעות לוואי ואפקטים רעילים.

[37], [38], [39], [40], [41]