נלפינר

נלפינר היא תרופה אנטי-ויראלית בעלת השפעה טיפולית ישירה. היא שייכת לקבוצת התרופות המעכבות את פעילות פרוטאז.

פרוטאז של HIV הוא האנזים הנדרש לביצוע הביקוע הפרוטאוליטי המתרחש על פוליפרוטאינים קודמנים של הנגיף ליצירת החלבונים שהם אבני הבניין של HIV פעיל. ביקוע הפוליפרוטאינים הללו חיוני להיווצרות הנגיף לאחר מכן.

רכיב הנלפינביר מסונתז עם האזור הפעיל של פרוטאז HIV ומונע את פירוק הפוליפרוטאינים. כתוצאה מכך, נוצרים חלקיקי וירוס לא בשלים שאינם יכולים להדביק תאים מסביב.

אינדיקציות נלפינרה

הוא משמש בטיפול מורכב בזיהום HIV-1 (בשילוב עם תרופות אנטי-רטרוויראליות מקטגוריית אנלוגים נוקלאוזידים).

[ 1 ]

טופס שחרור

התרופה משוחררת בצורת טבליות בנפח של 0.25 גרם.

פרמקודינמיקה

מתן התרופה יחד עם חומרים אנטי-ויראליים אחרים מפחית את העומס הנגיפי בסרום ומגדיל את מספר תאי ה-CD4. ניתוח של בדיקות קודמות ונוכחיות מאשר כי נלפינר מפחית את קצב התקדמות הפתולוגיה.

ההשפעה האנטי-ויראלית של התרופה נצפתה במבחנה בשלב הכרוני או הפעיל של זיהום HIV בשורת הלימפוציטים עם מונוציטים, וגם בתאים לימפובלסטיים עם מקרופאגים בדם ההיקפי. רכיב הנלפינביר משפיע על מספר רב של מבודדים קליניים, כמו גם על זני מעבדה של תת-סוגי HIV-1 עם HIV-2, וגם בקשר לזן מסוג ROD.

התרופה מפגינה השפעות סינרגטיות ואפיוניות כמרכיב במשטרי טיפול קומפלקס 2 ו-3 (כולל חומרים המעכבים את פעולת הטרנסקריפטאז הרוורס), מבלי להגביר את הציטוטוקסיות שלהם.

תהליכים במבחנה הניבו בידודי HIV עם רגישות מופחתת לנלפינביר. גנוטיפיזציה של הצורה הנגיפית, שרגישותה פחתה פי תשעה, גילתה החלפה ספציפית של חומצה אספרטית (סוג D) על ידי אספרגין (סוג N) בתוך פרוטאז ה-HIV, בתוספת 30 מקטעי חומצות אמינו (סוג D30N).

עמידות צולבת בין מעכבי רוורס טרנסקריפטאז (ROV) לבין נלפינביר אינה סבירה משום שלתרופות אלו יש מטרות אנזימים שונות. נגיפי HIV עמידים לאנלוגים נוקלאוזידים ולרכיבים שאינם נוקלאוזידים של מעכבי רוורס טרנסקריפטאז שומרים על רגישותם לנלפינביר במבחנה.

פרמקוקינטיקה

במתן יחיד או מרובה של 0.5-0.75 גרם של החומר (2 או 3 טבליות של התרופה) עם אוכל, בדרך כלל לוקח 2-4 שעות להשגת רמת Cmax בפלזמה. לאחר מתן מרובה של 0.75 גרם במרווחים של 8 שעות במשך 28 ימים (ערכי שיווי משקל), ערכי ה-Cmax בפלזמה היו 3-4 מק"ג/מ"ל, ו-Cmin (מיד לפני נטילת מנה חדשה) היה 1-3 מק"ג/מ"ל.

שיעורי הזמינות הביולוגית של התרופה אינם ידועים, אך בדיקת רדיואקטיבית, בהתחשב בכמויות הגדולות של יסודות מטבוליים הנמצאים בשתן, מצביעה על כך שכ-78% מהמינון הנבלע נספג.

נטילת התרופה עם אוכל מעלה את רמתה בפלזמה פי שניים/פי שלושה (בהשוואה לנטילה על קיבה ריקה). תכולת השומן במזון אינה משפיעה על עוצמת העלייה בערכי הפלזמה של התרופה כאשר היא נלקחת עם אוכל.

נפח ההפצה המחושב (בטווח של 2-7 ליטר/ק"ג) גבוה מנפח הנוזל הכולל בגוף, וממנו ניתן להסיק כי נלפינביר חודר לרקמות בכמויות גדולות. בסרום, החומר עובר סינתזת חלבון כמעט מלאה (98%). ערכים גבוהים של סקווינביר בפלזמה מעלים את ערכי נלפינביר בצורה חופשית.

במנה אחת של 0.75 גרם של 14C-nelfinavir, המרכיב הבלתי משתנה שלו היה שווה ל-82-86% מהרדיואקטיביות התוך-פלזמית. בפלזמה נרשמים המרכיב המטבולי העיקרי וכמה מרכיבים נוספים שנוצרו במהלך החמצון. לבדיקות חוץ גופיות של האוקסימטבוליט העיקרי יש השפעה אנטי-ויראלית הדומה לזו של המרכיב המקורי. חוץ גופית, התהליכים המטבוליים של התרופה מתממשים בעזרת איזואנזימים רבים של המופרוטאין P450, כולל CYP3A.

קצב הסילוק לאחר מתן יחיד (בטווח של 24-33 ליטר/שעה) ומתן חוזר (בטווח של 26-61 ליטר/שעה) מצביע על זמינות ביולוגית תוך-כבדית גבוהה של התרופה. זמן מחצית החיים בפלזמה (שלב סופי) הוא בדרך כלל 2.5-5 שעות. חלק משמעותי מהמינון של 0.75 גרם הניתן דרך הפה, המכיל 14C-nelfinavir, נמצא בצואה (87%); רדיואקטיביות בצואה קשורה לרכיב הפעיל המסומן (22%), כמו גם לרבים מהאוקסימטבוליטים שלו. רק 1-2% מהחלק המשמש נמצא בשתן (בעיקר nelfinavir ללא שינוי).

אצל ילדים בגילאי 2-13 שנים, שיעור הסילוק גבוה פי שניים עד שלושה בערך מאשר אצל מבוגרים. השימוש בטבליות נלפינר במינונים של כ-20-30 מ"ג/ק"ג 3 פעמים ביום עם אוכל מוביל לערכי שיווי משקל בפלזמה הדומים לאלה אצל מבוגרים הנוטלים 0.5-0.75 גרם של התרופה 3 פעמים ביום.

מינון וניהול

התרופה נלקחת דרך הפה, לרוב עם אוכל. בני נוער מעל גיל 13 ומבוגרים מקבלים 0.75 גרם של התרופה ליום (טבליה אחת שלוש פעמים ביום).

ילדים בגילאי 2-13 נדרשים ליטול 20-30 מ"ג/ק"ג 3 פעמים ביום.

[ 9 ]

השתמש נלפינרה במהלך ההריון

אין מידע בנוגע לשימוש בנלפינביר במהלך ההריון, ולכן מרשם התרופה בתקופה זו מותר רק תחת אינדיקציות מחמירות.

אין מידע לגבי הפרשת התרופה בחלב אם. הנקה אינה מתבצעת בעת שימוש בנלפינר.

[ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

התוויות נגד

התווית נגד לשימוש על ידי אנשים עם אי סבילות חמורה לאחד ממרכיבי התרופה.

תופעות לוואי נלפינרה

תופעות הלוואי משימוש בתרופה הן לרוב בעוצמה חלשה. שלשול הוא הנפוץ ביותר.

לעיתים רחוקות מתפתחות הפרעות כגון נפיחות, כאבי בטן, בחילות, אסתניה, פריחה אפידרמלית, ספירת לימפוציטים מוגברת, ספירת נויטרופילים מופחתת ופעילות מוגברת של ALT ו-CPK.

[ 8 ]

מנת יתר

ישנו מידע מוגבל בלבד בנוגע להרעלת נלפינר חריפה.

אין נוגדן לתרופה. ניתן להסירה על ידי שטיפת קיבה וגרימת הקאה. חומר שלא נספג מופרש באמצעות פחם פעיל. מכיוון שחלק משמעותי של נלפינביר מסונתז עם חלבון תוך-פלזמי, הסבירות ליעילות דיאליזה נמוכה ביותר.

אינטראקציות עם תרופות אחרות

חילוף החומרים של נלפינביר מתווך חלקית על ידי המופרוטאין P450 3A (אלמנט CYP3A). למרות שנלפינביר אינו מעכב באופן משמעותי את השפעת CYP3A (בהשוואה למעכבים אחרים - ריטונביר, אינדינביר או קטוקונזול), יש לשלב אותו עם חומרים המעוררים את פעולת CYP3A או עם תרופות שעלולות להיות רעילות, אשר חילוף החומרים שלהן מתבצע בהשתתפות CYP3A.

חומרים אנטי-ויראליים אחרים.

מכיוון שיש ליטול דידנוזין על קיבה ריקה, נלפינר נלקח עם אוכל - שעתיים לפני או שעה לאחר מתן דידנוזין.

חומרים המעוררים את פעולתם של אנזימים מטבוליים.

תרופות בעלות השפעה מעוררת חזקה על רכיב CYP3A (נבירפין, פניטואין וריפמפיצין עם קרבמזפין, כמו גם פנוברביטל) יכולות להפחית את ערכי נלפינביר בפלזמה. לכן, אם אדם הנוטל נלפינר זקוק לטיפול בתרופות שהוזכרו לעיל, יש צורך לבחור חלופה להן.

מתן משולב של התרופה עם ריפאבוטין דורש הפחתה של מינון האחרון בחצי.

אינטראקציות אפשריות אחרות.

התרופה מגבירה את רמות הטרפנדין בפלזמה, ולכן לא ניתן לשלב אותן כדי למנוע התפתחות של הפרעות קצב מסכנות חיים או חמורות.

מכיוון שקיימת אפשרות לאינטראקציות תרופתיות דומות עם ציסאפריד ואסטמיזול, גם הן אינן משמשות בשילוב.

למרות שלא בוצעו בדיקות רלוונטיות, אין להשתמש בתרופה יחד עם תרופות הרגעה אשר תהליכים מטבוליים שלהן מתבצעים בהשתתפות CYP3A (כולל מידזולם או טריאזולם), מכיוון שהשפעתן המרדימה עשויה להימשך זמן רב.

התרופה מסוגלת להגביר את רמות הפלזמה של תרופות אחרות שהן סובסטרטים של האלמנט CYP3A (כולל חומרים החוסמים את פעולת תעלות סידן), לכן, במצבים כאלה, יש לבדוק בקפידה את המטופלים על מנת לאבחן תסמינים של רעילות של תרופות אלו.

התרופה מפחיתה את יעילות אמצעי מניעה דרך הפה כאשר משתמשים בה בשילוב.

[ 10 ], [ 11 ]

תנאי אחסון

יש לאחסן את נלפינר במקום סגור מהישג ידם של ילדים קטנים ואור שמש. ערכי הטמפרטורה לא צריכים לעלות על 25 מעלות צלזיוס.

חיי מדף

ניתן להשתמש בנלפינר למשך 24 חודשים ממועד מכירת התרופה.

שימוש בילדים

אין נתונים על בטיחות ויעילות רפואית של התרופה כאשר משתמשים בה בילדים מתחת לגיל שנתיים, ולכן היא משמשת בקבוצה זו רק במצבים בהם התועלת ממתן התרופה סבירה יותר מהסיכונים לסיבוכים.