מחלה גרנולומטוטית כרונית.

מחלת גרנולומטוטית כרונית היא הפרעה תורשתית הנגרמת מפגם במערכת היווצרות האניונים סופראוקסיד בנויטרופילים בתגובה לגירוי על ידי מיקרואורגניזמים. הפרעה זו מבוססת על שינויים מתוכנתים גנטית במבנה או חוסר באנזים NADPH אוקסידאז, אשר מזרז את הפחתת החמצן לצורתו הפעילה, סופראוקסיד. סופראוקסיד הוא המרכיב העיקרי של פרץ הנשימה, אשר הורס מיקרואורגניזמים. עקב הפגם הגנטי, נחסם מוות תוך תאי של חיידקים ופטריות המסוגלים לייצר קטלאז משלהם (קטלאז חיובי - Staphylococcus aureus, Burkholderia cepacia, Aspergillus spp.). בהתאם לחומרת הפגם, ישנם 4 סוגים עיקריים של מחלת גרנולומטוטית כרונית: היעדר מוחלט של היווצרות (צורת X-linked - 75% מהמקרים), חוסר חלקי, פגם מבני המוביל לתפקוד לקוי או ויסות של היווצרות NADPH אוקסידאז. מיקום ואופי סידור הגנים העומדים בבסיס המחלה, והמאפיינים הקליניים של הווריאנטים ידועים.

שכיחות מחלת גרנולומטוטית כרונית היא בין 1 ל-1,000,000 ל-1 ל-250,000 באוכלוסייה (1 ל-200,000-250,000 לידות חי). נפגעים בעיקר בנים, ופחות בנות.

היסטוריה של מחלה גרנולומטוטית כרונית

שנתיים לאחר תיאורו של ברוטון את הגמאגלובולינמיה בשנת 1952, ג'יינוויי ועמיתיו (1954) תיארו 5 ילדים עם זיהומים חמורים, חוזרים ומסכני חיים הנגרמים על ידי סטפילוקוקוס אאורוס, פרוטאוס או פסאודומונס אירוגינוזה. נצפתה עלייה ברמות האימונוגלובולינים בסרום. בשנת 1957, שני דיווחים בלתי תלויים (לנדינג, שירקי וגוד ועמיתיו), ולאחר מכן ברנדס וברידזשס בשנת 1957, תיארו מספר בנים עם לימפדניטיס מוגלתית, הפטוספלנומגליה, מחלת ריאות קשה, נגעים מוגלתיים בעור והיפרגמאגלובולינמיה. תגובת הנוגדנים הספציפיים הייתה נורמלית, והעלייה בריכוז גמאגלובולינים תאמה את חומרת התהליך הזיהומי. תמותה מוקדמת של כל הילדים, למרות טיפול אינטנסיבי, סיפקה את הבסיס לברידג'ס ועמיתיו בשנת 1959, תסמונת זו נקראה "גרנולומטוזיס קטלנית של הילדות". בשנת 1967, ג'ונסטון ומקמרי תיארו 5 בנים וסיכמו 23 חולים שתוארו בעבר עם תסמונת קלינית של הפטוספלנומגליה, זיהומים מוגלתיים חוזרים והיפרגמגלובולינמיה. כל החולים היו בנים, ל-16 מהם היה אח או אחים עם תסמינים קליניים דומים, דבר המצביע על תורשה X-linked של המחלה. ג'ונסטון ומקמרי הציעו לקרוא לתסמונת זו "גרנולומטוזיס קטלנית כרונית". באותה שנה, קווי ועמיתיו תיארו אנומליות בהריגת חיידקים תוך תאית בנויטרופילים, ומאז נעשה שימוש במונח "מחלה גרנולומטוטית כרונית". מעניין לציין שבצרפתית מחלה זו נקראת "granulomatose septique chronique", שפירושו "גרנולומטוזיס ספטי כרוני".

פתוגנזה של מחלה גרנולומטוטית כרונית

מחלת גרנולומטוטית כרונית מתפתחת כתוצאה מפגם באנזים NADPH אוקסידאז, אשר מזרז את "התפרצות הנשימה" המלווה בדרך כלל פגוציטוזה בכל תאי הסדרה המיאלואידית. "התפרצות הנשימה" מובילה להיווצרות רדיקלים חופשיים של חמצן, אשר ממלאים תפקיד קריטי בהרג התוך-תאי של חיידקים ופטריות פתוגניים. עקב שיבוש עיכול המיקרואורגניזמים עם פגוציטוזה משומרת, מתרחשת הפצה המטוגנית של הזיהום על ידי נויטרופילים. כתוצאה מכך, חולים במחלה גרנולומטוטית כרונית סובלים מזיהומים חוזרים וחמורים הנגרמים על ידי פתוגנים תוך-תאיים. בנוסף, על רקע זה, חולים במחלה גרנולומטוטית כרונית מפתחים גרנולומטוזיס מפושטת של איברים פנימיים (ושט, קיבה, מערכת המרה, שופכן, שלפוחית השתן), שלעתים קרובות היא הגורם לתסמינים חסימתיים או כואבים.

האנזים NADPH אוקסידאז מורכב מ-4 תת-יחידות: gp91-phox ו-p22-phox, המרכיבות את ציטוכרום b558, ו-2 רכיבים ציטוזוליים - p47-phox ו-p67-phox. מחלה גרנולומטוטית כרונית יכולה להיגרם מפגם בכל אחד מהרכיבים הללו. מוטציה בגן gp91-phox, הממוקם על הזרוע הקצרה של כרומוזום X (Xp21.1), מובילה להתפתחות של גרסה מקושרת ל-X של המחלה ונמצאת ב-65% מכלל החולים במחלה גרנולומטוטית כרונית. 35% הנותרים של מקרים של מחלה גרנולומטוטית כרונית עוברים בתורשה אוטוזומלית רצסיבית (AR). הגן המקודד לתת-היחידה p47-phox ממוקם בכרומוזום 7 עד 23 (25% מ-CGD AR), p67-phox ממוקם בכרומוזום lq25 (5% מ-CGD AR), ו-p22-phox ממוקם בכרומוזום 16q24 (5% מ-CGD AR).

תסמינים של מחלת גרנולומטוטית כרונית

ביטויים קליניים של מחלת כליות כרונית - ככלל, במהלך השנתיים הראשונות לחייהם, ילדים מפתחים זיהומים חיידקיים או פטרייתיים חמורים וחוזרים. התדירות והחומרה משתנות בהתאם לסוג המחלה הגרנולומטוטית הכרונית. בנות חולות בגיל מבוגר, מהלך המחלה בינוני עד קל. הסימן הקליני העיקרי הוא היווצרות גרנולומות. הריאות, העור, הריריות ובלוטות הלימפה מושפעות בעיקר. מורסה בכבד ובתת-כבד, אוסטאומיאליטיס, מורסה פריאנלית ופיסטולות אופייניות. דלקת קרום המוח, סטומטיטיס וספסיס עלולות להופיע. דלקת ריאות הנגרמת על ידי B. cepatia היא חריפה, עם סבירות גבוהה למוות אם מטופלת בצורה לא נכונה באנטיביוטיקה; זיהומים פטרייתיים, במיוחד אספרגילוזיס, גם הם מסוכנים ביותר ובעלי מהלך כרוני ארוך טווח עם לימפדניטיס, הפטוספלנומגליה, קוליטיס, נזק לכליות, שלפוחית השתן והוושט.

תסמינים של מחלת גרנולומטוטית כרונית

אבחון של מחלה גרנולומטוטית כרונית

קריטריון האבחון העיקרי למחלה גרנולומטוטית כרונית הוא בדיקת NBT (NitroBlue Tetrazolium) או בדיקת כימילומינסנציה של נויטרופילים. השיטות רגישות ביותר, אך דורשות בדיקה ופירוש מדוקדקים של התוצאות כדי למנוע טעויות אבחון. בגרסאות נדירות יותר של המחלה, תמציות נויטרופילים נבדקות לתכולת ציטוכרום b ₅₅₈ באמצעות אימונובלוטינג או אנליזה ספקטרלית. המדויקות ביותר, אך פחות נגישות, הן שיטות ביולוגיות מולקולריות לאבחון מחלה גרנולומטוטית כרונית עם קביעת פגמים מבניים בגנים המתאימים.

אבחון של מחלה גרנולומטוטית כרונית

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

טיפול במחלה גרנולומטוטית כרונית

בעזרת אבחון בזמן, מניעה נאותה וטיפול מתאים, ניתן לספק לילדים עם מחלה גרנולומטוטית כרונית איכות חיים מספקת. במקרים חמורים ובסיכון לנכות, שיטת טיפול רדיקלית היא השתלת תאי גזע המטופויאטיים אלוגניים, שההחלטה לבצעה תלויה בגורמים רבים ומתקבלת באופן קולקטיבי; טיפול כזה מתבצע במרפאות ייעודיות ביותר. גישות לריפוי גנטי נמצאות בפיתוח, אך עד כה מדובר בשיטה ניסיונית בלבד.

טיפול במחלה גרנולומטוטית כרונית