מתוטרקסט: הוראות שימוש

מתוטרקסט, חבר בקבוצת האנטימטבוליטים, דומה מבחינה מבנית לחומצה פולית (פטרוילגלוטמית), המורכבת מקבוצות פטרידין הקשורות לחומצה פארא-אמינובנזואית, אשר קשורה לשאריות חומצה גלוטמית.

מתוטרקסט שונה מחומצה פולית בכך שהוא מחליף את קבוצת האמינו בקבוצת קרבוקסיל במיקום הרביעי של מולקולת הפטרידין ומעלה קבוצת מתיל במיקום ה-10 של חומצה 4-אמינובנזואית.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

מתי מומלץ להשתמש במתוטרקסט?

בהתבסס על תוצאות ניתוח המחקרים המבוקרים והמטה-אנליזה שלהם, כמו גם על חומרי ניסויים פתוחים מבוקרים ארוכי טווח של התרופה, הוסקו המסקנות הבאות.

1. מתוטרקסט היא תרופת הבחירה ("תקן הזהב") עבור דלקת מפרקים שגרונית פעילה סרו-חיובית.
2. בהשוואה ל-DMARDs אחרים, יש לו את יחס היעילות/רעילות הטוב ביותר.
3. הפסקת הטיפול נובעת לרוב מרעילות התרופה ולא מחוסר השפעה.
4. בשלבים המוקדמים (פחות מ-3 שנים) של דלקת מפרקים שגרונית קשה, טיפול יחיד אינו נופל ביעילותו מטיפול יחיד עם מעכבי TNF-α.
5. מתוטרקסט היא התרופה העיקרית בטיפול משולב עם DMARDs.
6. מתוטרקסט קשור לסיכון מופחת לתמותה בקרב חולים בהשוואה לגישות סטנדרטיות אחרות.

ישנן גם ראיות התומכות ביעילותו של מתוטרקסט במחלות ראומטולוגיות דלקתיות אחרות.

מאפיינים כלליים

כאשר נלקח דרך הפה, מתוטרקסט נספג במערכת העיכול עקב הובלה פעילה, ולאחר מכן נכנס לכבד דרך הווריד הפורטלי. התרופה במינון של 10-25 מ"ג נספגת ב-25-100%, בממוצע - ב-60-70%, והזמינות הביולוגית שלה משתנה בין 28 ל-94%. שינויים כאלה בזמינות הביולוגית של מתוטרקסט כאשר נלקח דרך הפה אצל חולים שונים הם אחת הסיבות להגבלת השימוש בתרופה.

הריכוז המקסימלי של התרופה בדם נצפה לאחר 2-4 שעות. אם מתוטרקסט נלקח עם אוכל, הדבר מעכב את השגת הריכוז השיא בכ-30 דקות, אך רמת הספיגה והזמינות הביולוגית שלו אינן משתנות, כך שחולים יכולים ליטול מתוטרקסט במהלך הארוחות. התרופה נקשרת לאלבומין (50%) ומתחרה עם תרופות אחרות על אתרי קישור עם מולקולה זו.

מתוטרקסט מופרש מהגוף בעיקר על ידי הכליות (80%) באמצעות סינון גלומרולרי והפרשה צינורית ובמידה פחותה על ידי מערכת המרה (10-30%). זמן ההיארעה (T1/2) של התרופה בפלזמת הדם הוא 2-6 שעות. התפתחות אי ספיקת כליות מובילה להאטה בהפרשת התרופה ומגבירה את רעילותה; עם פינוי קריאטינין נמוך מ-50 מ"ל/דקה, יש להפחית את מינון המתוטרקסט בלפחות 50%.

למרות סילוקו המהיר למדי מהדם, מטבוליטים של מתוטרקסט נמצאים תוך תאיים במשך 7 ימים או יותר לאחר מנה בודדת של התרופה. בחולים עם דלקת מפרקים שגרונית, מתוטרקסט מצטבר באופן אינטנסיבי ברקמה הסינוביאלית של המפרקים. יחד עם זאת, למתוטרקסט אין השפעה רעילה משמעותית על כונדרוציטים במבחנה ובחי.

כיצד פועל מתוטרקסט?

יעילות טיפולית ותגובות רעילות המתרחשות במהלך הטיפול נובעות במידה רבה מתכונות נוגדות חומצה פולית של התרופה. בגוף האדם, חומצה פולית מתפרקת על ידי האנזים דיהידרופולאט רדוקטאז ליצירת תוצרים פעילים מטבולית של חומצות דיהידרופוליות וטטרהידרופוליות, המשתתפות בהמרת הומוציסטאין למתיונין, ביצירת פורינים ותימידילאט, הנחוצים לסינתזת DNA. אחת ההשפעות הפרמקולוגיות העיקריות של מתוטרקסט היא השבתת דיהידרופולאט רדוקטאז. בנוסף, מתוטרקסט עובר פוליגלוטמילציה בתא ליצירת מטבוליטים המשפיעים מאוד על הפעילות הביולוגית של התרופה. מטבוליטים אלה, בניגוד למתוטרקסט טבעי, משפיעים לא רק על דיהידרופולאט רדוקטאז, אלא גם על אנזימים אחרים התלויים בחומצה פולית, כולל סינתטאז תימידילאט, 5-אמינואימידאזול-4-קרבוקסאמידו ריבונוקלאוטיד, טרנסאמילאז וכו'.

ההנחה היא שעיכוב מוחלט של דיהידרופודאט רדוקטאז, המוביל לירידה בסינתזת ה-DNA, מתרחש בעיקר במתן מינונים גבוהים במיוחד של מתוטרקסט (100-1000 מ"ג/מ"ר) והוא הבסיס לפעולה נוגדת ההתרבות של התרופה, שהיא חשובה בטיפול בחולי סרטן. אם משתמשים במתוטרקסט במינונים נמוכים, ההשפעות הפרמקולוגיות של התרופה קשורות לפעולת המטבוליטים הגלוטמינטיים שלה, המעכבים את פעילותו של 5-אמינואימידאזול-4-קרבוקסאמידו ריבונוקלאוטיד, מה שמוביל להצטברות מוגזמת של אדנוזין. אדנוזין נוקלאוזיד פורין, שנוצר לאחר פירוק תוך תאי של אדנוזין טריפוספט, בעל יכולת לדכא צבירת טסיות דם ולווסת תגובות חיסוניות ודלקתיות.

חלק מההשפעות הפרמקולוגיות של מתוטרקסט עשויות להיות קשורות להשפעתו על הסינתזה של פוליאמינים, הנחוצים להתרבות תאים ולסינתזת חלבונים ומעורבים בתגובות חיסוניות בתיווך תאים.

למתוטרקסט יש השפעות אנטי דלקתיות ואימונומודולטוריות, הבסיס להשפעות אלו הוא המנגנונים הבאים:

• אינדוקציה של אפופטוזיס של תאים המתרבים במהירות, ובפרט לימפוציטים T מופעלים, פיברובלסטים וסינוביוציטים;
• עיכוב הסינתזה של ציטוקינים מעודדי דלקת IL-1 ו-TNF-α:
• סינתזה מוגברת של ציטוקינים נוגדי דלקת IL-4 ו-IL-10;
• דיכוי פעילות מטריקס מטאלופרוטאינאז.

מתוטרקסט: מה מטופל צריך לדעת?

• לשכנע אותם להימנע מאלכוהול (משקאות חריפים, יין ובירה): הסיכון לנזק לכבד עולה; צריכת קפאין מוגזמת: יעילות הטיפול פוחתת; שימוש בלתי מבוקר בתרופות נוגדות דלקת לא סטרואידיות (NSAIDs);
• ליידע גברים ונשים בגיל הפוריות על הצורך באמצעי מניעה;
• לדון באינטראקציות תרופתיות אפשריות, במיוחד עם סליצילטים ותרופות נוגדות דלקת לא סטרואידיות (NSAIDs) ללא מרשם.
• לשכנע להפסיק מיד ליטול מתוטרקסט אם מופיעים סימני זיהום, שיעול, קוצר נשימה או דימום;
• שימו לב במיוחד לעובדה שמטוטרקסט נלקח פעם בשבוע, ושימוש יומיומי בתרופה עלול להוביל לסיבוכים קטלניים;
• להפנות את תשומת הלב לצורך בניטור דינמי קפדני;
• לתאר את תופעות הלוואי הנפוצות ביותר של הטיפול ולספק המלצות להפחתת הסיכון והחומרה שלהן.

מִנוּן

מתוטרקסט ניתן פעם בשבוע (דרך הפה או דרך הפה); שימוש תכוף יותר בתרופה קשור להתפתחות של תגובות רעילות חריפות וכרוניות.

התרופה נלקחת באופן חלקי, במרווח של 12 שעות, בשעות הבוקר והערב. המינון ההתחלתי הוא 7.5 מ"ג/שבוע, ולאנשים מבוגרים ולאנשים עם תפקוד כלייתי לקוי - 5 מ"ג/שבוע. יעילות ורעילות נבדקות לאחר כ-4 שבועות; עם סבילות תקינה, מינון המטוטרקסט עולה ב-2.5-5 מ"ג/שבוע.

היעילות הקלינית של מתוטרקסט תלויה במינון בטווח שבין 7.5 ל-25 מ"ג/שבוע. נטילת התרופה במינון של יותר מ-25-30 מ"ג/שבוע אינה מומלצת (לא הוכחה עלייה בהשפעה).

אם אין השפעה במתן פומי או אם מתפתחות תגובות רעילות ממערכת העיכול, יש להשתמש במתן פרנטרלי (תוך שרירי או תת עורי). חוסר ההשפעה במתן פומי של מתוטרקסט עשוי להיות תוצאה של ספיגה נמוכה במערכת העיכול.

על פי סטנדרטים מודרניים, יש לשלב מתוטרקסט לטיפול בדלקת מפרקים שגרונית עם חומצה פולית (5-10 מ"ג/שבוע לאחר נטילת מתוטרקסט), מה שמפחית את הסיכון לפתח תופעות לוואי מהוושט, מערכת העיכול והכבד; ציטופניה ורמות הומוציסטאין.

במקרה של מנת יתר של מתוטרקסט או התפתחות תופעות לוואי המטולוגיות חריפות, מומלץ ליטול שתיים עד שמונה מנות של חומצה פולית (15 מ"ג כל 6 שעות) בהתאם למינון המתוטרקסט.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

מתי מתותרקסט אסור להשתמש בו?

התוויות נגד מוחלטות:

• מחלת כבד;
• זיהומים חמורים;
• הֵרָיוֹן;
• נזק חמור לריאות;
• אי ספיקת כליות חמורה (קריאטינין <50 מ"ל/דקה);
• פנציטופניה;
• גידולים ממאירים;
• צריכת אלכוהול מופרזת;
• טיפול בקרני רנטגן.

התוויות נגד יחסית:

• הַשׁמָנָה;
• סוכרת;
• אי ספיקת כליות בינונית;
• ציטופניה;
• גידולים ממאירים;
• כיב קיבה וכיב תריסריון;
• טיפול נוגד קרישה;
• זיהום בנגיף הכשל החיסוני האנושי (HIV);
• צריכת אלכוהול מתונה;
• שימוש בתרופות אחרות להפטוטוקסיות.

לפני מתן מתוטרקסט ובמהלך הטיפול, יש צורך בבדיקה קלינית סדירה של המטופל כדי לעקוב אחר מצבו.

הנתונים על הסיכון לסיבוכים לאחר הניתוח בחולים הנוטלים מתוטרקסט סותרים. על פי חלקם, מתוטרקסט אינו מגביר את הסיכון לזיהומים מוקדמים לאחר הניתוח או סיבוכים אחרים במהלך שנת המעקב. בחולים המקבלים מתוטרקסט, נצפית ירידה בתדירות החמרה של דלקת מפרקים שגרונית בתקופה שלאחר הניתוח.

אינדיקציות להפסקת מתוטרקסט לפני ניתוח: גיל מבוגר, אי ספיקת כליות, סוכרת בלתי מאוזנת, נזק חמור לכבד ולריאות, נטילת גלוקוקורטיקוסטרואידים >10 מ"ג/יום.

תופעות לוואי

מתוטרקסט יכול לגרום להתפתחות של תופעות לוואי שונות. הן מחולקות באופן קונבנציונלי לשלוש קטגוריות עיקריות:

1. תופעות הקשורות למחסור בחומצה פולית (דלקת בסטומטיזם, דיכוי דם) שניתן לתקן על ידי מתן חומצה פולית או פולית.
2. תגובות "אידיוסינקרטיות" או אלרגיות (דלקת ריאות), שלעיתים מוקלות על ידי הפסקת הטיפול.
3. תגובות הקשורות להצטברות של מטבוליטים פוליגלוטמינטים (נזק לכבד).

יש להדגיש כי תופעות לוואי רבות עלולות להיגרם כתוצאה משימוש שגוי בתרופה עקב טעויות של מטופלים, רוקחים או רופאים.

גורמי סיכון להתפתחות תופעות לוואי כוללים:

• היפרגליקמיה;
• עלייה במדד מסת הגוף;
• חוסר בחומצה פולית בטיפול (מוביל לעלייה ברמת הטרנסאמינאזות בכבד);
• ירידה ברמות אלבומין (מוביל לתרומבוציטופניה);
• צריכת אלכוהול;
• מינון מצטבר גבוה ושימוש ארוך טווח במתוטרקסט (מוביל לנזק לכבד);
• תפקוד לקוי של הכליות;
• נוכחות של תסמינים חוץ-מפרקיים (הפרעות המטולוגיות).

כדי להפחית את חומרת תופעות הלוואי של מתוטרקסט, מומלץ:

• להשתמש בתרופות נוגדות דלקת לא סטרואידיות (NSAIDs) קצרות טווח בשילוב עם טיפול זה;
• הימנעו ממרשם חומצה אצטילסליצילית (ואם אפשר, דיקלופנק);
• ביום נטילת מתוטרקסט, יש להחליף NSAIDs במינון נמוך של גלוקוקורטיקוסטרואידים;
• ליטול מתוטרקסט בערב;
• להפחית את מינון ה-NSAIDs לפני ו/או אחרי נטילת מתוטרקסט;
• מעבר ל-NSAID אחר;
• מעבר למתן פרנטרלי של מתוטרקסט;
• לרשום תרופות אנטי-אמטיות;
• הימנעו משתיית אלכוהול (מגביר את הרעילות של מתוטרקסט) וחומרים או מזונות המכילים קפאין (מפחית את יעילות המתוטרקסט).

אין לתת מתוטרקסט לחולים עם ליקוי כליות או לחולים החשודים במחלת ריאות חמורה.

המלצות לרופאים בנוגע לחינוך חולים הנוטלים מתוטרקסט.