Methotrexate: הוראות ושימוש

מתוטרקסט, גידול antimetabolite, וקבוצה נכנסות, שמבנהו דומה פולית (pteroilglyutaminovuyu) חומצה המורכבת מקבוצות pteridine הקשורים חומצה פארא-aminobenzoic, מחובר עם נשענת חומצה גלוטמית.

Methotrexate שונה מחומצה פולית על ידי החלפה של קבוצת האמינו עבור הקבוצה carboxyl במיקום הרביעי של המולקולה pteridinic והוספת של קבוצת מתיל של B10 עם עמדות של חומצה 4-aminobenzoic.

[1], [2], [3], [4]

מתי מוצג methotrexate?

בהתבסס על תוצאות הניתוח של ניסויים מבוקרים ושל המטא-אנליזה שלהם, וכן על החומרים של ניסוי ארוך, פתוח ומבוקר, נסקרו המסקנות הבאות.

1. Methotrexate הוא התרופה המועדפת ("תקן הזהב") עבור דלקת מפרקים שגרונית פעילה.
2. בהשוואה לאחרים, BPRI יש את היעילות הטובה ביותר / יחס רעילות.
3. הפרעה בטיפול קשורה לרוב לרעלת התרופה, ולא בחוסר השפעתה.
4. בשלבים המוקדמים (פחות מ -3 שנים) של טיפול חד-דלקת מפרקים שגרונית חמור אינו נחות מאפקטיביות הטיפול החד-פעמי עם מעכבי TNF-a.
5. Methotrexate הוא התרופה העיקרית בטיפול משולב עם BPVP.
6. Methotrexate, בהשוואה לגישות סטנדרטיות אחרות, קשורה לירידה בסיכון לתמותה בחולים.

יש גם נתונים המאשרים את היעילות של methotrexate במחלות דלקתיות דלקתיות אחרות.

מאפיינים כלליים

כאשר נלקח דרך הפה, methotrexate נספג במערכת העיכול עקב תחבורה פעילה, ולאחר מכן נכנס הכבד דרך הווריד הפורטל. התרופה במינון של 10-25 מ"ג נספגת ב-25-100%, בממוצע - ב-60-70%, והביו-זמינות שלה משתנה מ -28% ל -94%. תנודות כאלה בזמינות הביוטכנולוגית של מטוטרקסאט עבור מתן אוראלי בחולים שונים הן אחת הסיבות להגבלת השימוש בתרופה.

הריכוז המרבי של התרופה בדם הוא ציין לאחר 2-4 שעות. אם methotrexate נלקח עם מזון, הוא מאט את ריכוז שיא של כ -30 דקות, אבל את רמת הקליטה ואת הזמינות הביולוגית לא משתנה, כך שהחולים יכולים לקחת methotrexate בעת אכילה. התרופה קשורה אלבומין (50%) ומתחרה עם תרופות אחרות עבור אתרי מחייב עם מולקולה זו.

Methotrexate מופרש מהגוף בעיקר על ידי הכליות (80%) על ידי סינון גלומרולרי הפרשת צינורית ובמידה פחותה על ידי מערכת המרה (10-30%). T1 / 2 של התרופה בדם פלזמה הוא 2-6 שעות. התפתחות אי ספיקת כליות מובילה להאטה בהפרשת התרופה ומגבירה את רעילותה; כאשר קריאטינין הוא פחות מ 50 מ"ל / min, את המינון של methotrexate צריך להיות מופחת על ידי לפחות 50%.

למרות חיסול מהיר למדי מן הדם, מטבוליטים methotrexate מזוהים intracellularly במשך שבעה ימים או יותר לאחר מנה אחת של התרופה. בחולים עם דלקת מפרקים שגרונית, methotrexate מצטבר באופן אינטנסיבי ברקמה הסינוביאלית של המפרקים. Methotrexate אין השפעה משמעותית על chondrocytes במבחנה ו in vivo.

איך עובד methotrexate?

היעילות הטיפולית ותגובות רעילות המתרחשות במהלך הטיפול הן בעיקר בשל תכונות antifolate של התרופה. אצל בני אדם, חומצה פולית הוא ביקע ידי דיהידרופולאט רדוקטאז אנזים ליצירת חומצה dihydrofolic מוצר פעיל מבחינה מטבולית ו tetrahydrofolic המעורבים המרה של הומוציסטאין ומתיונין, purines היווצרות thymidylate הנדרשים לסינתזת דנ"א. אחת ההשפעות הפרמקולוגיות העיקריות של methotrexate היא אי-פעילות של רדוקטאז דיהידרופולי. בנוסף, בתא, methotrexate עובר polyglutamylation עם היווצרות של מטבוליטים. המשפיעה מאוד על הפעילות הביולוגית של התרופה. מטבוליטים אלה, בניגוד מטוטרקסט ילידים ובין שאר פעולה מעכבת לא רק על דיהידרופולאט רדוקטאז, אלא גם על אנזימי folatzavisimye אחרים, כולל synthase thymidylate, 5-aminoimidazole-4-karboksamidoribonukleotid, transamilazu ואח.

הוא האמין כי digidrofodatreduktazy עיכוב המוחלט, מה שמוביל לירידה בסינתזת DNA, מתרחש בעיקר במינוני מטוטרקסט ultrahigh במינוי (100-1000 מ"ג / m2) ומהווה את הבסיס של פעולה של תרופה הנוגדת השגשוג, אשר היא בעלת חשיבות רבה בטיפול בחולי הסרטן. כאשר מטוטרקסט משמש במינונים נמוכים, השפעות פרמקולוגיות של התרופה קשורות הפעולה של מטבוליטים glyutaminirovannyh שלו המעכבים את פעולתו של 5-aminoimidazole-4-karboksamidoribonukleotida שמוביל הצטברות יתר של אדנוזין. Purine nucleoside אדנוזין שנוצר לאחר מחשוף תאיים של אדנוזין אדנוזין, יש את היכולת לעכב הצטברות טסיות לווסת תגובות חיסוניות דלקתיות.

כמה תופעות פרמקולוגיות של methotrexate עשויות להיות קשורות להשפעתה על הסינתזה של פוליאמינים הדרושים להתרבות תאים לטווח ארוך וסינתזת חלבונים, והם מעורבים בתגובות החיסונית של התא.

Methotrexate יש השפעה אנטי דלקתית ואימונומודולטורית, השפעות אלה מבוססים על המנגנונים הבאים:

• אינדוקציה של אפופטוזיס של תאים מתרבים במהירות, ובמיוחד לימפוציטים T מופעל, fibroblasts ו synoviocytes;
• עיכוב של סינתזה של ציטוקינים proinflammatory IL-1 ו TNF-a:
• סינתזה מוגברת של ציטוקינים אנטי דלקתיים IL-4 ו- IL-10;
• עיכוב של פעילות metalloproteinase מטריצה.

Methotrexate: מה החולה צריך לדעת?

• לשכנע אותם להימנע משתיית אלכוהול (משקאות חזקים, יין ובירה): הסיכון לנזק כבד גדל; צריכת יתר של קפאין: יעילות הטיפול, ירידה בלתי מבוקרת של NSAIDs יורדת;
• להודיע לגברים ולנשים בגיל הפוריות על הצורך באמצעי מניעה;
• כדי לדון באינטראקציות בין תרופות פוטנציאליות, במיוחד בשימוש בסליצילטים וב- NSAIDs ללא מרשם.
• לשכנע מיד להפסיק לקחת methotrexate אם יש סימנים של זיהום, שיעול, קוצר נשימה, דימום;
• להקדיש תשומת לב מיוחדת לעובדה methotrexate נלקחת פעם בשבוע, צריכת היומי של התרופה עלולה להוביל סיבוכים קטלניים;
• לשים לב לצורך תצפית דינמית זהירה;
• לספר על תופעות הלוואי השכיחות ביותר של הטיפול ולתת המלצות על הפחתת הסיכון והחומרה שלהם.

מינון

Methotrexate נרשם פעם בשבוע (בעל פה או parenterally), צריכת תכופים יותר של התרופה קשורה עם התפתחות של תגובות רעילות חריפה כרונית.

התרופה נלקחת שבר, עם מרווח של 12 שעות, בשעות הבוקר והערב. המינון הראשוני הוא 7.5 מ"ג לשבוע, וכן עבור קשישים עם תפקוד כלייתי, 5 מ"ג / שבוע. יעילות ורעילות מוערך לאחר כ 4 שבועות; עם סבילות רגילה, את המינון של methotrexate הוא גדל ב 2.5-5 מ"ג בשבוע.

היעילות הקלינית של methotrexate תלויה במינון בטווח של 7.5 עד 25 מ"ג בשבוע. נטילת התרופה במינון של יותר מ 25-30 מ"ג / שבוע אינה מתאימה (העלייה בהשפעה אינה מוכחת).

אם אין השפעה עם טיפול בעל פה או עם התפתחות של תגובות רעילות של מערכת העיכול, אתה צריך לעבור לניהול פרנטרלי (תוך שרירית או תת עורית). היעדר ההשפעה של methotrexate אוראלי עשוי להיות קשור עם ספיגה נמוכה במערכת העיכול.

על פי הסטנדרטים הנוכחיים, מטוטרקסט ב דלקת מפרקים שגרונית חייב בהכרח להיות בשילוב עם חומצה פולית מפחיתה את הסיכון של תופעות לוואי מן הוושט, מערכת העיכול והכבד (5-10 מ"ג / שבוע אחרי מטוטרקסט.); cytopenia והומוציסטאין.

במקרה של מנת יתר של methotrexate או התפתחות של תופעות לוואי חמורות של המטולוגיות, מומלץ להמליץ על שתי מנות עד שמונה מנות של חומצה פולית (15 מ"ג כל 6 שעות) בהתאם למינון המטוטרקסט.

[5], [6], [7], [8],

מתי methotrexate התווית?

התוויות נגד מוחלטות:

• מחלות כבד;
• זיהומים חמורים;
• הריון;
• נזקי ריאות חמורים;
• אי ספיקת כליות חמורה (קריאטינין פינוי <50 מ"ל / דקה);
• pancytopenia;
• גידולים ממאירים;
• צריכת אלכוהול מופרזת;
• טיפולי רנטגן.

התוויות נגד:

• השמנה;
• סוכרת;
• אי ספיקת כליות מתונה;
• ציטופניה;
• גידולים ממאירים;
• כיב קיבה וכיב תריסריון;
• טיפול נוגדי קרישה;
• זיהום בנגיף החיסוני האנושי (HIV);
• צריכת אלכוהול מתונה;
• שימוש בתרופות אחרות.

לפני מתן מתוטרקסאט ובמהלך הטיפול נדרשת בדיקה קלינית קבועה של המטופל כדי לפקח על מצבו.

נתונים על הסיכון לסיבוכים לאחר הניתוח בחולים הנוטלים methotrexate הם סותרים. עבור חלקן, methotrexate אינו מגדיל את הסיכון לפתח זיהומים לאחר הניתוח לאחר הניתוח או סיבוכים אחרים במהלך שנת התצפית. בחולים שקיבלו methotrexate, נרשמה ירידה בתדירות החמרה בדלקת מפרקים שגרונית בתקופה שלאחר הניתוח.

אינדיקציות לביטול methotrexate לפני הניתוח: גיל מבוגר, אי ספיקת כליות, סוכרת בלתי מבוקרת, נזק כבד לכבד ולריאות, נטילת גלוקוקורטיקוסטרואידים> 10 מ"ג ליום.

תופעות לוואי

Methotrexate יכול לגרום להתפתחות של תופעות לוואי שונות. הם מחולקים באופן מסורתי לשלוש קטגוריות עיקריות:

1. השפעות הקשורות בחסר חומצה פולית (stomatitis, דיכוי hematopoietic), ניתן לתיקון במינוי חומצה פולית או חומצה פולית.
2. "אידיוסינקרטיים" או תגובות אלרגיות (דלקת ריאות), ולעיתים מעוגן בהפרעה של טיפול.
3. תגובות הקשורות הצטברות של מטבוליטים polyglutaminate (נזק לכבד).

יש להדגיש כי תופעות לוואי רבות עלולות להיגרם על ידי צריכת לא נכונה של התרופה עקב טעויות של חולים, רוקחים או רופאים.

גורמי הסיכון להתפתחות של תופעות לוואי כוללות:

• היפרגליקמיה;
• עלייה במדד מסת הגוף;
• העדר חומצה פולית בטיפול (מוביל לעלייה ברמת transaminases hepatic);
• ירידה ברמת אלבומין (מוביל thrombocytopopenia);
• צריכת אלכוהול;
• מינון מצטבר גבוה ושימוש ארוך טווח ב- methotrexate (גורם לנזק בכבד);
• תפקוד כלייתי פגום;
• נוכחות של סימפטומים מחוץ לבית (הפרעות המטולוגיות).

כדי להפחית את חומרת תופעות הלוואי של מתוטרקסט, מומלץ:

• להשתמש בטיפול משולב עם זה, NSAIDs של משך קצר;
• למנוע את מינויו של חומצה אצטילסליצילית (וכן, אם אפשר, דיקלופנק);
• ביום נטילת methotrexate, להחליף NSAIDs עם glucocorticosteroids במינונים נמוכים;
• לקחת methotrexate בערב;
• להפחית את המינון של NSAIDs לפני ו / או לאחר נטילת methotrexate;
• לעבור ל- NSAID אחר;
• לעבור לניהול parenteral של methotrexate;
• לרשום תרופות נגד סמים;
• לא לכלול את השימוש באלכוהול (מגביר את הרעילות של methotrexate) וחומרים או מזונות המכילים קפאין (מקטין את האפקטיביות של methotrexate).

Methotrexate לא צריך להיות נתון לחולים עם אי ספיקת כליות, כמו גם לחולים עם חשד נזק ריאות חמורה.

המלצות לרופאים על אימונים של חולים הנוטלים methotrexate.