ליסנספליה של המוח

בקרב פתולוגיות מוחיות אורגניות בולטת אנומליה מולדת כזו בהתפתחות המוח כמו ליסנספליה, שעיקרה טמון במשטח החלק החלק כמעט של קליפת המוח - עם מספר לא מספיק של עיקולים וחריצים. [1]

בהיעדר מוחלט של פיתולים נקבעת אגיריה, ונוכחות של כמה פיתולים שטוחים רחבים נקראת פצ'יגיריה. לפגמים אלה, כמו לעיוותים אחרים של הפחתת המוח, ב- ICD-10 יש את הקוד Q04.3.

אֶפִּידֶמִיוֹלוֹגִיָה

על פי נתונים סטטיסטיים על מחלות נדירות, ישנם 1-1.2 מקרים של ליסנספליה לכל 100 אלף ילודים. [2], [3]

על פי כמה דיווחים, עד 25-30% מהמקרים של ליסנספליה קלאסית נצפים אצל ילדים עם תסמונת מילר-דיקר; כמעט 85% מהחולים מראים מוטציות נקודתיות ומחיקות של הגנים LIS1 ו- DCX. [4]

מחקרים גנטיים של 17 גנים הקשורים ליסנספליה הראו כי המוטציה או המחיקה של LIS1 מהווים 40% מהחולים ו- 23% קשורות למוטציה של DCX, ואחריה TUBA1A (5%) ו- DYNC1H1 (3%). [5]

גורם ל ליסנספליה

כל הסיבות הידועות להיווצרות קליפת המוח (קליפת המוח) כמעט או לחלוטין ללא התפתלות וחריצים המגדילים את "אזור העבודה" של המוח האנושי ומספקים את "הביצועים" של מערכת העצבים המרכזית קשורים להפרעות של הלידה שלה. התפתחות. כלומר, ליסנספליה מתפתחת בעובר. [6]

כישלון ביצירת שכבות של קליפת המוח של המוח העוברי עם ליסנספליה הוא תוצאה של נדידה לא תקינה של הנוירונים היוצרים אותו או עצירה מוקדמת של תהליך זה. 

תהליך זה, החשוב ביותר להיסטוגנזה מוחית מוחית, מתרחש בכמה שלבים בין 7 ל -18 שבועות להריון. ובהתחשב ברגישותו המוגברת למוטציות גנטיות, כמו גם להשפעות פיזיקליות, כימיות וביולוגיות שליליות שונות, כל חריגה מהנורמה יכולה להוביל למיקום לא נכון של נוירונים עם היווצרות אפשרית של שכבה מעובה של חומר אפור בקליפת המוח ללא מבנה אופייני. [7]

במקרים מסוימים, ליסנספליה בילדים קשורה לתסמונות מילר-דיקר, ווקר-ורבורג או נורמן-רוברטס.

קרא גם -  מומים במוח

גורמי סיכון

בנוסף למוטציות של כמה גנים, גורמי סיכון להולדת ילד עם מום כה חמור כוללים רעב חמצן (היפוקסיה) של העובר; אספקת דם מספקת למוח (תת-עירוי); הפרעה חריפה של זרימת המוח בצורה של שבץ מוחי; פתולוגיה של השליה; זיהומים נגיפיים של אישה בהריון (כולל TORCH); [8]בעיות בחילוף החומרים הכללי ותפקוד בלוטת התריס; עישון, אלכוהול, חומרים פסיכוטרופיים ונרקוטיים; השימוש במספר תרופות; קרינת רקע מוגברת. [9]

פתוגנזה

לא בכל מקרי ליסנספליה יש פתוגנזה עקב הפרעות כרומוזומליות ומוטציות גנטיות. אך ידועים כמה גנים המקודדים חלבונים הממלאים תפקיד חשוב בתנועה נכונה של נוירובלסטים ונוירונים לאורך תאי הגליה הרדיאלית - ליצירת קליפת המוח. ומוטציות של גנים אלה מובילות לפתולוגיה זו. [10]

בפרט מדובר במוטציות ספוראדיות (ללא תורשה) של הגן LIS1 בכרומוזום 17, המסדיר את החלבון המוטורי הציטופלזמי של מיקרו-צינורות דינין, כמו גם את הגן DCX על כרומוזום ה- X, המקודד את חלבון ה- doublecortin (ליסנספלין-X).. [11]במקרה הראשון, מומחים מגדירים ליסנספליה קלאסית (סוג I), בשנייה - מקושרת ל- X. [12]

כאשר הנגן FLN1, שמקודד את הפוסמופרוטאין פילמין 1, נמחק, תהליך ההגירה המכוונת של נוירונים לא יכול להתחיל בכלל, מה שמוביל להיעדר מוחלט של התפתלות (אגיריה). [13]

מוטציות בגן CDK5, המקודד לאנזים קינאז, זרז למטבוליזם תוך תאי, מווסת את מחזור התאים בתאי עצב של מערכת העצבים המרכזית ומבטיח את נדידתם התקינה במהלך היווצרות טרום לידתי של מבני מוח.

שינויים חריגים בגן RELN בכרומוזום 7, הגורמים למומים בגירוס בחצי המוח בתסמונת נורמן-רוברטס, מובילים למחסור בריילין גליקופרוטאין חוץ-תאי, הדרוש לוויסות הגירה ומיקום של תאי גזע עצביים במהלך התפתחות קליפת המוח. [14],  [15], [16]

הגן ARX מקודד חלבון הומובוקס שאינו קשור לאריסטלין, המהווה גורם שעתוק הממלא תפקיד חשוב במוח הקדמי וברקמות אחרות. [17]לילדים עם מוטציה של ARX יש תסמינים אחרים כמו חלקים חסרים במוח (אגנזה של הקורפוס קלוסום), איברי מין לא תקינים ואפילפסיה קשה. [18], [19]

כמה גנים נקשרו לליסנספליה. גנים אלה הם VLDLR, ACTB, ACTG1, TUBG1, KIF5C, KIF2A ו- CDK5.[20]

נגיף הציטומגלו (CMV) קשור להתפתחות ליסנספליה עקב ירידה באספקת הדם למוח העובר. חומרת ההדבקה ב- CMV תלויה לאורך ההריון. סביר יותר כי זיהום מוקדם יגרום ליסנספליה שכן נדידה עצבית מתרחשת בשלב מוקדם של ההריון.[21]

בנוסף, מנגנון התרחשותה של אנומליה זו כולל מעצר לא שלם או מאוחר יותר של תנועת הנוירונים מאזור הגנראטוריקולרי לקליפת המוח. ובמקרים כאלה מתפתחת ליסנספליה או פצ'יגיריה, אשר נוצרים מספר חריצים ומפתלים רחבים (אך רובם נעדרים).

תסמינים ליסנספליה

הסימנים הראשונים לפתולוגיה זו (בהיעדר התסמונות שצוינו בעבר) עשויים להופיע לא מיד לאחר הלידה, אלא לאחר חודש וחצי עד חודשיים. ולרוב נצפים תסמינים קליניים כאלה של ליסנספליה, כגון:

• לחץ דם בשרירים, לעתים קרובות בשילוב עם שיתוק ספסטי;
• פרכוסים והתקפים טוניים-קלוניים כלליים (בצורה של אופיסטוטונוס);
• פיגור שכלי עמוק ופיגור גדילה;
• הפרה של תפקודים נוירולוגיים ומוטוריים.

בעיות בליעה מקשות על האכלת התינוק. [22]

דרגה גבוהה של הפרעות נוירומוטוריות מתבטאת לעיתים קרובות על ידי טטרפלגיה - שיתוק של כל הגפיים. עיוות ידיים, אצבעות או בהונות אפשרי.

בתסמונת נורמן-רוברטס עם ליסנספאליה מסוג I, מציינים הפרעות גולגולתיות: מיקרוצפליה חמורה, שיפוע מצח נמוך וגשר אף רחב בולט, עיניים רחבות (היפרטרוריזם), תת-התפתחות של הלסתות (מיקרוגנתיה). [23]

לתסמונת מילר-דיקר יכול להיות גם גודל ראש קטן באופן חריג עם מצח רחב וגבוה ואף קצר, שקעים במקדשים (שקעים ביטמפורליים), ואזניים מעוותות נמוכות.

תסמונת ליסנספליה קשה מאופיינת במיקרוצפליה, ירידה בגודל גלגלי העין (מיקרופטלמיה) בשילוב עם דיספלסיה ברשתית, הידרוצפלוס חסימתי, והיעדר או היפופלזיה של הקורפוס קלוסום. 

סיבוכים ותוצאות

בין הסיבוכים של אנומליה זו, מומחים מכנים תפקוד בליעה לקוי (דיספאגיה) ורפלוקס במערכת העיכול; אפילפסיה עקשן (לא מבוקר); דלקות תכופות בדרכי הנשימה העליונות; דלקת ריאות (כולל שאיפה כרונית).

לתינוקות עם ליסנספליה יש בעיות מולדות בעלות אופי אורגני בצורה של מום מחיצתי פרוזדורי או מום מורכב בלב עם ציאנוזה (Tetralogy של Fallot). [24]

ההשלכות של כשל התפתחותי לאחר הלידה הן ברוב המקרים קטלניות תוך 24 חודשים לאחר הלידה.

אבחון ליסנספליה

האבחון מתחיל בבדיקה גופנית של התינוק, היסטוריה הורית והיסטוריה של הריון ולידה.

במהלך ההריון, ייתכן שיהיה צורך בבדיקות DNA תאיות עוברי, בדיקת מי שפיר או דגימת וילות כוריונית. [25]למידע נוסף ראו -  אבחון טרום לידתי של מחלות מולדות

אבחון אינסטרומנטלי משמש להדמיית מבני מוח ולהערכת תפקידיהם:

• טומוגרפיה ממוחשבת של המוח ;
• הדמיית תהודה מגנטית (MRI) של המוח ;
• אלקטרואפלוגרמה (EEG). [26]

במהלך ההריון ניתן לחשוד בליסנספליה באולטרסאונד של העובר לאחר 20-21 שבועות בהעדר תלמים פריאטו-עורפיים ועליזים וחריגות של חריץ המוח.

אבחון דיפרנציאלי

מתבצעת אבחון דיפרנציאלי עם תסמונות אחרות של מומים מולדים מולדים.

ישנם מעל 20 סוגים של ליסנספליה, שרובם מתחלקים ל -2 קטגוריות עיקריות: ליסנספליה קלאסית (סוג 1) וליסנספליה מרוצפת אבן (סוג 2). לכל קטגוריה יש ביטויים קליניים דומים, אך מוטציות גנטיות שונות.[27]

בדיקת המוח עבור ליזנספליה מסוג I מראה את קליפת המוח עם ארבע שכבות במקום שש כמו אצל חולים רגילים, ואילו בליזנספליה מסוג 2 קליפת המוח אינה מאורגנת ונראית גושית או נודולרית עקב תזוזה מוחלטת של קליפת המוח באשכולות. נוירונים בקליפת המוח המופרדים על ידי רקמת גליומסנצימלית. לחולים היו גם הפרעות שרירים ועיניים. 

1. ליסנספליה קלאסית (סוג 1):
   • LIS1: ליזנצפליה מבודדת ותסמונת מילר-דיקר (ליסנספליה הקשורה לדיסמורפיזם פנים). [28]
   • LISX1: מוטציה גנטית של DCX. בהשוואה ליסנספליה הנגרמת על ידי מוטציות LIS1, DCX מציג קליפת קליפה בת שש שכבות במקום ארבע.
   • ליסנספליה מבודדת ללא פגמים גנטיים ידועים אחרים
2. אבני ריצוף ליסנספליה (סוג 2):
   • תסמונת ווקר-ורבורג
   • תסמונת פוקויאמה
   • מחלת שרירים, עיניים ומוח
3. לא ניתן למקם סוגים אחרים באחת משתי הקבוצות הנ"ל:
   • LIS2: תסמונת נורמן-רוברטס, בדומה לליסנספאליה מסוג I או לתסמונת מילר-דיקר, אך ללא מחיקת הכרומוזום ה -17.
   • LIS3
   • LISX2

Microlisencephaly: זהו שילוב של היעדר קפל קליפת המוח הרגיל וראש קטן באופן חריג. תינוקות עם ליסנספליה רגילה בלידה הם בעלי גודל ראש רגיל. ילדים עם גודל ראש מופחת בלידה מאובחנים בדרך כלל עם מיקרוליסנספליה.

חשוב גם להבחין בין ליזנספליה לפולימיקרוגיריה, שהם מומים שונים במוח.

יַחַס ליסנספליה

ליסנספלי מתייחס למומים אורגניים חשוכי מרפא, ולכן אפשרי רק טיפול תומך וסימפטומטי. [29]

ראשית, מדובר בשימוש בתרופות נוגדות פרכוסים ותרופות נגד אפילפסיה, כמו גם התקנת צינור גסטרוסטומי בבטן (אם הילד אינו מסוגל לבלוע בכוחות עצמו). עיסוי מועיל.

עם הידרוצפלוס חמור, מסירים נוזל מוחי.

מְנִיעָה

מומחים ממליצים להורים לעתיד לפנות לייעוץ גנטי ולנשים בהריון - להירשם בזמן אצל רופאי נשים ורופאי נשים ולעבור את כל הבדיקות השגרתיות.

תַחֲזִית

עבור ילדים עם ליסנספליה הפרוגנוזה תלויה במידתה, אך לרוב ההתפתחות הנפשית של הילד אינה עולה על הרמה של ארבעה עד חמישה חודשים. וכל הילדים עם אבחנה כזו סובלים מהפרעות פסיכו-מוטוריות קשות ואפילפסיה בלתי נשלפת. [30]

על פי ה- NINDS (המכון הלאומי האמריקאי למחלות נוירולוגיות ושבץ מוחי), תוחלת החיים המרבית לליסנספליה היא כ -10 שנים.