לוקמיה אצל ילדים

לוקמיה בילדים היא מונח כללי לגידולים ממאירים הנובעים מתאים המטופויאטיים, המהווים כשליש מכלל התחלואה האונקולוגית בילדים. התחלואה האונקולוגית (לוקמיה, לימפומות וגידולים מוצקים) באוקראינה עומדת על כ-15 מקרים בשנה לכל 10,000 ילדים ובני נוער, שבמספרים מוחלטים עומדים על יותר מ-15,000 ילדים שאובחנו לאחרונה עם המחלה בשנה.

שכיחות הלוקמיה באזורים שונים נעה בין 4 ל-5 לכל 100,000 ילדים מתחת לגיל 15, עם שיא בגיל 3.5-4 שנים. 75% מהחולים הם ילדים עם לוקמיה לימפובלסטית חריפה (ALL); 15-20% - עם לוקמיה לא לימפובלסטית חריפה (ANLL); 1-3% - עם לוקמיה מיאלואידית כרונית (CML); והשאר - עם וריאנטים לא מזוהים של לוקמיה חריפה (AL).

לוקמיה חריפה היא קבוצה הטרוגנית של מחלות גידול של מערכת הדם (המובלסטוזות), שבהן נגרם נזק ראשוני למח העצם על ידי תאי גידול ממקור המטופויאטי, עם דיכוי של המטופויזה תקינה וחדירה של רקמות ואיברים שונים על ידי תאי גידול.

התיאור הראשון של חולה בלוקמיה נעשה על ידי הרופא הצרפתי אלפרד ולפו, אשר בשנת 1827 טיפל בחנות פרחים בת 63 עם חולשה קשה, חום, הפטוספלנומגליה ואבנים בדרכי השתן. ולפו ציין את הדמיון של דמו של חולה זה לשיבולת שועל נוזלית והציע שהמחלה קשורה לכמה "כדוריות דם לבנות". המונח "לוקמיה" (בתרגום מיוונית - "דם לבן") הוכנס למחזור המדעי בשנת 1856 על ידי הפתולוג הגרמני רודולף וירכו. מכיוון שווירצ'וב לא היה מסוגל להסביר את הסיבה לעלייה החדה במספר תאי הדם הלבנים (לויקוציטים), הוא פשוט ציין את התמונה שראה בדם ההיקפי. לאחר שהתקבלו נתונים על הפתוגנזה של המחלה בשנות ה-20, מדענים סובייטים (אלרמן, קסירסקי) הציעו מונחים חדשים לתיאור המחלה - "לוקמיה" ו"המובלסטוזיס", שלדעתם תאמו טוב יותר את מהות המחלה, שכן לוקמיה אינה מתרחשת בכל החולים, והמחלה עצמה קשורה לא לדם, אלא למח עצם. בשפות אירופאיות אחרות, המונח המסורתי, הווירכובי "לוקמיה", עדיין נשמר.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

אפידמיולוגיה של לוקמיה אצל ילדים

שכיחות לוקמיה חריפה בילדות היא 2-5 מקרים לכל 100,000 ילדים בשנה. לוקמיה לימפובלסטית חריפה (ALL) מופיעה ב-75-85% ממקרי הלוקמיה בילדים, מה שהופך אותה למחלה האונקולוגית הנפוצה ביותר בילדות. ALL מופיעה בתדירות הגבוהה ביותר בילדים בגילאי 2 עד 5 שנים. בנים נוטים לחלות מעט יותר מבנות (1.3:1).

לוקמיה לא לימפובלסטית חריפה (ANLL) מופיעה בשכיחות של 0.6-0.8 מקרים לכל 100,000 ילדים ומהווה 18-20% מכלל מקרי הלוקמיה בילדים. במבוגרים, ANLL היא הצורה הנפוצה ביותר של לוקמיה, ומהווה 70% מהמקרים. הגיל הממוצע של הסובלים הוא 60 שנים. בילדים, ANLL שכיחה יותר בשנים הראשונות לחיים, לעתים קרובות יותר אצל בנים.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

גורמים ללוקמיה אצל ילדים

ידוע כי לוקמיה חריפה היא מחלה "שבטית". מוטציה המתרחשת בתא המטופויאטי מובילה לכשל בהתמיינות שלו בשלב הצורות הלא בשלות ביותר (הנקראות בלסטים) עם התפשטותן לאחר מכן. במקרה זה, נוצר גידול ממאיר, המחליף את מח העצם ומונע המטופויאזה תקינה. תאי גידול (בלסטים) יוצאים ממח העצם לדם ומתפשטים בכל הגוף עם זרימתו, וגורמים לחדירה לויקמית של רקמות ואיברים שונים. חדירת בלסטים דרך מחסום הדם-מוח עם חדירת תאי בלסטים לאחר מכן לממברנות ולחומר המוח נקראת נוירולוקמיה.

לכל תאי הגידול יש מאפיינים ביוכימיים, מורפולוגיים ואימונולוגיים משותפים, דבר המוכיח את מקורם המשותף מתא מוטנטי אחד. השאלה העיקרית היא מהם הגורמים למוטציה סומטית זו, כמו גם חוסר היכולת של מערכות ההגנה של הגוף להתנגד לתהליך הגידול.

ברוב המכריע של המקרים, בלתי אפשרי למצוא גורם אטיולוגי כלשהו במחלה אצל חולה ספציפי. ניתן לדון באופן מהימן רק במספר מצומצם של גורמי סיכון. ידוע כי שכיחות ALL בילדים עלתה בחדות ביפן לאחר הפצצות הירושימה ונגסקי. עם זאת, כיום אין עדויות להשפעת מינונים נמוכים של קרינה (לדוגמה, צילומי רנטגן) על התפתחות לוקמיה חריפה. השימוש בטיפולי קרינה, כימותרפיה, ובפרט תרופות כמו אטופוסיד, טניפוזיד, ציקלופוספמיד (ציקלופוספמיד), פרוקרבזין הידרוכלוריד (פרוקרבזין) לטיפול בכל מחלה אונקולוגית מוביל להתפתחות לוקמיה חריפה (בדרך כלל ALL) אצל חלק מהחולים לאחר 2-9 שנים, בעלת תכונות מיוחדות. עובדה זו אפשרה להבחין בין ALL משני כגרסה נפרדת של לוקמיה חריפה על פי הסיווג המודרני.

ALL של תאי B קשור לזיהום הנגרם על ידי נגיף אפשטיין-בר. לא הוכח תפקידם של נגיפים אחרים, ובפרט רטרו-וירוסים הגורמים ללוקמיה בחיות מעבדה ואחראים גם להתפתחות לוקמיה מסוג T במבוגרים, בהתפתחות לוקמיה חריפה בילדים.

לוקמיה חריפה מתרחשת בתדירות גבוהה משמעותית אצל אנשים הסובלים ממחלות גנטיות מסוימות. אלו הן, קודם כל, מחלות תיקון DNA, כגון אנמיה פנקוני, תסמונת בלום, תסמונת ניימכן ואחרות. במחלות חיסוניות ראשוניות (אטקסיה-טלנגיאקטזיה לואי-בר, אגמגלובולינמיה מסוג X, כשל חיסוני משולב חמור וכו'), החסינות האנטי-גידולית סובלת קודם כל, מה שמוביל להתפתחות גידולים ממאירים. לוקמיה חריפה מתרחשת גם בתדירות גבוהה מהממוצע באוכלוסייה אצל ילדים עם מחלות גנטיות אחרות, כגון תסמונת דאון.

מה גורם ללוקמיה אצל ילד?

תסמיני לוקמיה אצל ילד

תסמינים קליניים של לוקמיה חריפה בילדים מגוונים מאוד וכוללים תסמינים הנובעים מהחלפת מח עצם על ידי הגידול (וכתוצאה מכך הפסקה של יצירת דם תקין), כמו גם תסמינים של חדירת איברים ורקמות על ידי בלסטים (תאי גידול). בעת הערכת המצב הקליני של המטופל, נבדלות התסמונות הבאות.

תסמונת אנמיה: חולשה כללית, עייפות מהירה, עור חיוור, אוושה סיסטולית בקודקוד הלב, כתוצאה מאנמיה הקשורה לחוסר היווצרות של תאי דם אדומים במח העצם. זה מוביל להתפתחות היפוקסיה המימית.

תסמונת דימום, המופיעה לפי סוג הדימום המיקרו-מחזורי (פטכיאלי-מנוקד). חומרת הביטויים שלה משתנה: החל מפטכיות קטנות ואקימוזות על העור והריריות ועד דימומים תת-עוריים גדולים, דימום חמור מהריריות (אף, מערכת העיכול, הכליות, הרחם). המאפיינים העיקריים של דימומים הם אסימטריה של הנגע, הקשר עם הגורם המזיק לפי מקום וזמן ההופעה. הגורם לדימום בלוקמיה הוא טרומבוציטופניה הקשורה להיעלמות או דיכוי של מגה-קריוציטים וייצור לא מספק של טסיות דם במח העצם, אשר מוחלף לחלוטין על ידי תאי גידול.

תסמונת היפרפלסטית: הגדלה של הכבד והטחול (הפטוספלנומגליה), בלוטות הלימפה (לימפדנופתיה), הופעת חדירות לוקמיות על העור (לוקמידים), ברקמות ואיברים שונים (כלורומות או - מונח מודרני יותר - סרקומות מיאלואידיות). כאבי עצמות הם תסמין שכיח הקשור לחדירת מח העצם, אוסטאופורוזיס ומתיחה של הפריאוסטאום. בלוטות לימפה מוגדלות הן בדרך כלל ללא כאבים, צפופות, "קרות", לא התמזגו עם הרקמות הסובבות. בעת מישוש הכבד והטחול, נקבע קצה אבן, ייתכן כאב עקב מתיחה של קפסולת האיבר.

מחלות זיהומיות תכופות מתרחשות עקב שיבוש בייצור לויקוציטים על ידי מח העצם. במקרה זה, הילד חולה בזיהומים חיידקיים, פטרייתיים וויראליים חמורים ללא סיבה נראית לעין אצל יקיריו. נוכחות של מספר מוקדי זיהומיות באזורים שאינם קשורים היא אופיינית (לדוגמה, דלקת ריאות ופלון, דלקת אוזניים ופורונקולוזיס).

הרעלת גידולים: עלייה בלתי מניעית בטמפרטורת הגוף ללא מוקדי זיהום גלויים, אובדן תיאבון, ירידה במשקל, אסתניה של מערכת העצבים המרכזית.

תסמינים נוירולוגיים של לוקמיה אצל ילדים עשויים להצביע על התפשטות התהליך הלוקמי למערכת העצבים המרכזית (נוירולוקמיה). התמונה הקלינית תלויה בלוקליזציה של התהליך; הנגע עשוי לעיתים קרובות להיות אסימפטומטי לחלוטין. הסימנים הקליניים האופייניים ביותר הם כאב ראש, סחרחורת, תיאבון מוגבר עם עלייה במשקל. ייתכנו כאבים בשרירי הגפיים, התכווצויות, הקאות, נוקשות של שרירי העורף, תסמיני קרנינג וברודזינסקי, תסמינים מוקדיים.

לצד הסימנים המתוארים, האופייניים לכל סוגי הלוקמיה החריפה באופן כללי, גם לגרסאות השונות שלה יש מאפיינים קליניים משלהן, אשר, עם זאת, אינם סותרים את הסימנים הכלליים של המחלה.

לימפדנופתיה כללית אופיינית יותר לווריאנטים שונים של ALL, כמו גם לווריאנטים M4 ו-M5 של AML. ב-ALL ליניארי T, יש נזק שכיח יותר לאיברי הלימפה של המדיאסטינום (תימוס ובלוטות הלימפה), שסיבוכו הוא חסימה של דרכי הנשימה, תסמונת דחיסה של הווריד הנבוב העליון (נפיחות במחצית העליונה של הגוף). ALL ליניארי B בוגר מאופיין בצמיחה מהירה של מסת הגידול, ותסמונת היפרפלסטית מתבטאת לרוב בעלייה ברקמת הלימפה באזור הראש והצוואר.

בגרסה M2 של APL, כלורומות מופיעות בתדירות גבוהה יותר מאשר בסוגים אחרים של לוקמיה. בגרסאות M4 ו-M5 של APL, נצפית היפרפלזיה חניכיים בתדירות גבוהה יותר. בלוקמיה פרומיאלוציטית חריפה (לוקמיה t(15; 17) או M3 לפי FAB), מתרחשת תסמונת דימומית חמורה, הקשורה בעיקר לקואגולופתיה ולכן מלווה בדימום מסוג המטומה. ביטויים של תסמונת קרישה תוך-וסקולרית מפושטת עשויים להתחיל גם עם ביטוי המחלה בגרסה M4 של APL. גרסה M4 מאופיינת בנוכחות שכיחה יותר של נזק ראשוני למערכת העצבים המרכזית - נוירולוקמיה. כאבי מפרקים, סרוזיטיס ואנמיה המוליטית אופייניים ללוקמיה אריתרובלסטית בתמונה הקלינית. הגרסה המגקריובלסטית של ONLL מאופיינת במיאלופיברוזיס ואוסטאוסקלרוזיס, מה שמסבך מאוד את ביופסיית ניקור מח העצם והופך את פירוש הבדיקה המורפולוגית של הניקוב לבעייתי.

תסמיני לוקמיה אצל ילדים

סיווג לוקמיה

כבר בשנת 1889 הציע אבשטיין את הפולימורפיזם של לוקמיה והציע לחלק אותה לאקוטית וכרונית, ונגלי בשנת 1900 ללימפואידית ומיאלואידית. עם העמקת הידע על אופי המחלה, הופעתן של שיטות חדשות לבדיקת חולים והשוואת תוצאות הטיפול, שנראו בעבר כזנים דומים של אותה צורת לוקמיה, מתברר יותר ויותר עד כמה גדולה והטרוגנית מסתתרת קבוצת מחלות תחת השם "לוקמיה".

הסיווג הצרפתי-אמריקאי-בריטי (FAB), שהוצע בשנת 1976, עדיין מקובל באופן כללי בעולם. הוא מספק חלוקה של לוקמיות חריפות לפי המאפיינים המורפולוגיים של תאי הגידול. מבחינים בין לוקמיה לימפובלסטית חריפה ללוקמיה לא לימפובלסטית חריפה.

לוקמיה לימפובלסטית חריפה (ALL).

• L1 - ALL עם מורפולוגיה של לימפובלסטים קטנה.
• L2 - ALL עם מורפולוגיה לימפובלסטית פולימורפית גדולה.
• L3 - ALL עם מורפולוגיה של לימפובלסטים פולימורפיים גדולים עם וואקולות.

לוקמיה לא לימפובלסטית חריפה (ANLL).

• M0 - לוקמיה לא מובחנת.
• Ml - לוקמיה מיאלובלסטית ללא התבגרות.
• M2 - לוקמיה מיאלובלסטית עם התבגרות.
• M3 - לוקמיה פרומיאלוציטית.
• M4 - לוקמיה מיאלומונוציטית ולוקמיה מיאלומונוציטית עם אאוזינופיליה (M4eo).
• M5 - לוקמיה מונובלסטית (M5a) ולוקמיה מונוציתית (M5b).
• MB - אריתרומיאלוזיס.
• M7 - לוקמיה מגה-קריובלסטית.

לרוע המזל, התברר כי המאפיינים המורפולוגיים של תאי הגידול אינם מספקים לנו מידע מלא על הזנים, הפרוגנוזה הצפויה, ולא תמיד מאפשרים לנו לנווט בבחירת טקטיקות הטיפול עבור מטופל ספציפי. לכן, בשנת 2001, ארגון הבריאות העולמי (WHO) הציע סיווג חדש של לוקמיה חריפה, שאמור היה ליישב בין קלינאים למורפולוגים. לוקמיה לא לימפובלסטית חריפה (ANLL).

ONLL עם אנומליות גנטיות אופייניות:

• ONLL עם טרנסלוקציה של כרומוזום 8 לכרומוזום 21, וכתוצאה מכך נוצר הגן AML1/ETO (t(8;21) (q22;22) AML1/ETO);
• ONLL עם היפוך או טרנסלוקציה של כרומוזום 16 (inv 16(p 13q22) או t( 16; 16)(p 13;q22) CBFp/MYHll);
• ONLL עם טרנסלוקציה של כרומוזום 15 לכרומוזום 17 a(15;17)(r22;r12) PMb/rAra);
• ONLL עם אנומליות שונות של כרומוזום 11 (11 r23).
• ONLL עם דיספלזיה רב-שושלתית:
• ONLL על רקע מחלה פרה-לוקמית (תסמונת מיאלודיספלסטית או מחלה מיאלופרוליפרטיבית);
• ONLL ללא מחלה פרה-לוקמית מוכחת, אך עם דיספלזיה של לפחות 50% מהתאים, המראה סימנים של מספר קווי התמיינות מיאלואידית.
• ANLL הקשור לטיפול הוא ANLL משני. סוג זה מתפתח בחולים שקיבלו בעבר כימותרפיה עבור מחלה אונקולוגית אחרת.
• ONLL, שאינו נכלל בשלוש הקבוצות הקודמות, מסווג לפי הקריטריונים המורפולוגיים של סיווג RAV, שבו נבדלים 8 תת-סוגים. בקבוצה זו נבדלים וריאנטים המופיעים בנפרד (במקרים נדירים ביותר) בילדות:
  • לוקמיה בזופילית חריפה;
  • פנמיאלוזיס חריפה עם מיאלופיברוזיס;
  • סרקומה מיאלואידית.

לוקמיה ביפנוטיפית חריפה מובחנת בנפרד, שבה תאי הגידול נושאים סימנים מורפולוגיים, ציטוכימיים ואימונולוגיים של קווי התמיינות מיאלואידים ולימפואידים או סימנים ליניאריים בו זמנית של B ו-T. קבוצה זו של לוקמיה חריפה כוללת גם את מה שנקרא וריאנטים דו-לינאריים, כאשר הגידול מורכב מכמה שיבוטים עצמאיים של תאי בלסט.

לוקמיה לימפובלסטית חריפה (ALL) מחולקת לווריאנטים לפי המאפיינים החיסוניים של לימפובלסטים המגיבים לכשל בשלבים שונים של התמיינות ללימפוציטים מסוג T או B.

אפשרויות T-לינאריות:

• פרו-T;
• טרום-T;
• ט' בוגרת

אפשרויות B-לינאריות:

• פרו-B;
• טרום-טרום-ב' (או כללי);
• טרום-B;

F הוא וריאנט של תאי B בוגרים בעל מורפולוגיה של תאי b3 לפי FAB.

בנוסף, נבדלת ALL עם אנומליות גנטיות אופייניות.

• ALL עם כרומוזום פילדלפיה t(9;22)(q34;ql 1) BCR/ABL.
• ALL עם טרנסלוקציה t(4;l1)(q21;q23) MLL/AF4.
• ALL עם טרנסלוקציה t(12;21) TEL/AM L.

הסיווג של ארגון הבריאות העולמי מאפשר זיהוי מדויק יותר של קבוצות טיפוליות שונות וקביעת הפרוגנוזה של המחלה. וריאנטים של ONLL עם t(8;21), t(15;17), inv 16 וריאנטים מורפולוגיים תואמים בקירוב לפי FAB (M2, M3, M4eo) מאופיינים בפרוגנוזה חיובית יחסית במהלך טיפול רב-כימותרפי. יחד עם זאת, וריאנטים של ONLL עם llq23 MLL, ONLL משני, ו-ONLL עם דיספלזיה רב-לינארית מאופיינים בפרוגנוזה גרועה ביותר, למרות הכימותרפיה המבוצעת לפי פרוטוקולים מודרניים.

ב-ALL, הפרוגנוזה הפחות טובה נצפית במקרים של ALL עם כרומוזום פילדלפיה ו-ALL אינפנטילי t(4;11), המופיע בשנה הראשונה לחיים. יחד עם זאת, וריאנטים של ALL t(12;21) והיפר-דיפלואידיים, שבהם מספר הכרומוזומים בתאי הגידול מוגבר, מגיבים יחסית טוב לטיפול.

[ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

כיצד לזהות לוקמיה אצל ילדים?

האבחון מבוסס על התמונה הקלינית האופיינית, נתונים אנמנסטיים ובדיקות מעבדה. אם יש חשד ללוקמיה חריפה, יש צורך לבצע ספירת דם מלאה עם חישוב חובה של ספירת תאי הדם הלבנים. המאפיינים העיקריים של ספירת הדם המלאה בלוקמיה חריפה יהיו גם סימנים המצביעים על דיכוי של המטופויאזה תקינה - אנמיה, טרומבוציטופניה, אגרנולוציטוזיס (רמות נמוכות של המוגלובין, אריתרוציטים, טסיות דם ונויטרופילים). בעת חישוב ספירת תאי הדם הלבנים, מאופיין פערים לויקמיים - הופעת מבשרי גרנולוציטים מוקדמים (בלסטים, מיאלובלסטים, פרומיאלוציטים), שבדרך כלל נעדרים בדם ההיקפי, ונויטרופילים מפולחים בוגרים בהיעדר מבשרי גרנולוציטים מאוחרים, שיכולים להיות נוכחים בתגובת לוקמואידים (נויטרופילים פסים, מטאמילוציטים). הופעת תאי בלאסט בנוסחת הלויקוציטים בנוכחות אנמיה, טרומבוציטופניה ואגרנולוציטוזיס הופכת את האבחנה של לוקמיה חריפה לברורה כבר במהלך בדיקת דם כללית, אולם כדי לאשר את האבחנה ולקבוע את סוג הלוקמיה החריפה, יש צורך בביופסיה של מח עצם.

בדיקת מח עצם מבוצעת בדרך כלל באמצעות ביופסיה של עמוד השדרה האיליאק העליון הקדמי או האחורי. לעיתים מבוצע ניקור של השליש העליון של עצם החזה (ניקור sternal), ובילדים בשבועות הראשונים לחייהם - ניקור של עצם העקב או של עצם השוקה. כתוצאה מכך נוצר מח עצם אדום נוזלי, אשר עובר בדיקות מורפולוגיות, ציטוכימיות, אימונולוגיות וגנטיות כדי לקבוע את סוג הלוקמיה החריפה. בעת ביצוע ביופסיה, יש להשתמש תמיד בעיקרון בדיקת הייחוס (ביצוע בדיקות דומות במעבדות שונות ובלתי תלויות).

בדיקה מורפולוגית (ציטולוגית) של מח עצם היא ספירה של מספר התאים ההמטופויאטיים (מיאלוקריוציטים) עם צביעה סטנדרטית. תוצאה של ספירה זו היא מיאלוגרפיה, והיא מציגה את אחוז אוכלוסיות תאי מח עצם. הקריטריון לאבחון לוקמיה חריפה הוא יותר מ-30% תאים לוקמיים (בלסט) (קריטריון WHO - יותר מ-20%). בדיקה מורפולוגית קובעת גם את המאפיינים המבניים של תאי בלסט, אשר, יחד עם המאפיינים הציטוכימיים שלהם, עומדים בבסיס סיווג RAB של לוקמיה.

בדיקה ציטוכימית מבוססת על גילוי קווי התמיינות שונים של תאי בלסט על ידי הערכת נוכחותם של סמנים ביוכימיים שונים (בעיקר אנזימים) בהם. פעילות גבוהה של מיאלופרוקסידאז (MPO) ספציפית לקו ההתמיינות המיאלואידי והגרנולוציטי. לימפובלסטים ומגה-קריובלסטים הם תמיד MP O-שליליים. מונובלסטים יכולים להיות חיוביים או שליליים ל-MPO. התגובה לליפידים עם סודן שחור פחות ספציפית, היא בדרך כלל חיובית באותם תאים כמו MPO. במקרים נדירים, נצפו לימפובלסטים חיוביים לסודן. לפיכך, וריאנטים חיוביים ל-MPO ולסודן של לוקמיה כוללים וריאנטים M1, M2, M3 ו-M4 לפי FAB. הסמן של סדרת ההתמיינות המונוציטית והמגה-קריוציטית הוא אסטראז לא ספציפי (אלפא-נפתיל אסטראז) המעוכב על ידי נתרן פלואוריד, כלומר וריאנטים M4, M5 ו-M7 לפי FAB יכולים להיחשב חיוביים ל-NE-NaP. צביעת גליקוגן (תגובת PAS) משמשת לאבחון מבדל בין ALL ל-ALL. בלימפובלסטים, תגובת PAS מופיעה כגרגירים, בעוד שבתאים ממקור מיאלואידי, ניכרת צביעה מפושטת של הציטופלזמה. קיימות בדיקות ציטוכימיות נוספות, אך שיטה זו אינה מאפשרת לקבוע את כל סוגי הלוקמיה החריפה, המובחנים על ידי סיווג ארגון הבריאות העולמי. תחום היישום העיקרי שלה הוא לוקמיה מיאלואידית. בכל מקרה ספציפי, ניתן לאבחן סוגים שונים של לוקמיה חריפה רק על סמך כל שיטות המחקר (מורפולוגיות, ציטוכימיות, אימונולוגיות, גנטיות).

לבדיקות אימונולוגיות חשיבות רבה, קודם כל, לקביעת וריאנטים של ALL, כמו גם לאבחון מבדל של וריאנטים של AML. השיטה מבוססת על קביעת סמנים ממברניים וציטופלזמיים של תאי לוקמיה מקווי התמיינות ושלבי בגרות שונים באמצעות נוגדנים חד שבטיים מסומנים. קבוצת סמני תאי הגידול שנקבעה בשיטה זו נקראת אימונופנוטיפ. בשנים האחרונות, שיטת ציטומטריית הזרימה הפכה לנפוצה ביותר להערכת תוצאות אימונופנוטיפינג, המאפשרת ספירה אוטומטית של מספר האלמנטים התאיים המסומנים, וכך קבלת מסקנה סופית ביום ניקור מח העצם. המערכת הבינלאומית של אשכולות התמיינות (CD) של אנטיגנים של לויקוציטים משמשת להערכת האימונופנוטיפ של תאי בלסט. לאבחון ALL, חשוב לקבוע את מה שנקרא סמנים מוקדמים הקיימים על לימפובלסטים לא ממוינים (CD34, CD10), ואנטיגנים של קווי התמיינות של תאי B (CD19, CD20, CD22) ותאי T (CD3, CD5, CD7, CD4, CD8). בהתבסס על האימונופנוטיפ, ניתן לבצע אבחנה סופית של וריאנט ALL בהתאם לסיווג המודרני. במקרה של ANLL, יש צורך לקבוע אנטיגנים של תאי גזע בדם (CD34), מיאלובלסטים ומונובלסטים (CD 13, CD33), מגה-קריובלסטים (CD61), אריתרובלסטים (גליקופורין A) וסמנים אחרים הקיימים על תאים בעלי קווי התמיינות שונים בשלבי בגרות שונים.

בדיקות גנטיות כרוכות בדרך כלל בחיפוש אחר האנומליות הגנטיות האופייניות והשכיחות ביותר הנדרשות כדי לקבוע אבחנה מדויקת לפי סיווג ארגון הבריאות העולמי. למטרה זו, נעשה שימוש בבדיקה גנטית מולקולרית, המבוססת על עקרון תגובת שרשרת פולימראז (PCR). מחפשים מוטציות ספציפיות (גנים כימריים). PCR מאפשר לא רק לאבחן סוגים שונים של לוקמיה, אלא גם להעריך את תוצאות הטיפול, מה שנקרא מחלה שיורית מינימלית (MRD), במצב בו אוכלוסייה של תאי בלאסט שאינם ניתנים להבחנה במהלך בדיקה מורפולוגית נותרת במח העצם. במקרים מסוימים, נעשה שימוש בבדיקה ציטוגנטית סטנדרטית (קריוטיפ), המאפשרת להעריך את כל מערך הכרומוזומים. היא הכרחית לאבחון שינויים במספר הכרומוזומים, כמו גם לחיפוש סטיות נדירות. בנוסף, נעשה שימוש בשיטת הכלאה פלואורסצנטית באתר (FISH), המאפשרת לזהות גנים כימריים בדיוק גבוה באמצעות גששי DNA, תוך שימוש, למשל, בתכשירים ציטולוגיים מוכנים של מח עצם.

כדי לאתר נזק למערכת העצבים המרכזית (נוירולוקמיה), יש צורך גם לבדוק את הנוזל השדרתי; לשם כך מבוצע ניקור מותני. נקבעת רמת החלבון והגלוקוז, ומתבצעת בדיקה ציטולוגית של המשקע (ציטוזיס). זיהוי של 5 תאי בלאסט או יותר למיקרוליטר הוא אבחוני. בנוכחות תסמינים נוירולוגיים אופייניים ובהיעדר מספר אבחוני של תאי גידול בנוזל השדרתי, מבוצעת הדמיית תהודה ממוחשבת או מגנטית של הראש כדי לאבחן נוירולוקמיה.

כדי לאבחן נוירולוקמיה, יש צורך לפנות לעזרתם של מומחים יועצים (נוירולוג ורופא עיניים). בהקשר זה, לבדיקת קרקעית העין יש חשיבות מהותית. באופן אופייני, ההבדלים בצבע העורקים והורידים נעלמים. הוורידים מורחבים, מפותלים, מלאי דם, זרימת הדם האיטית בהם דומה לשפיכת חול בשעון חול. דפנות הוורידים בחלקים ההיקפיים מכוסים ב"שרוול" לבנבן, המייצג הצטברויות פארא-וסליות של פיצוצים. לעיתים נמצאים גושים לבנבנים המוקפים בגבול אדמדם. לעתים קרובות נצפים עכירות של הרשתית, התרחבות גבולות דיסק עצב הראייה. לעיתים ניתן לראות דימומים והיפרדות רשתית כתוצאה מכך.

בדיקת אולטרסאונד (US) של חלל הבטן והחלל הרטרופריטונליים מבוצעת בכל החולים עם חשד ללוקמיה חריפה. היא מאפשרת לזהות נגעים לוקמיים מוקדיים של איברים פרנכימטיים, בלוטות לימפה מוגדלות והיווצרות כלורומות ברקמה הבטנית. אולטרסאונד של האשכים אצל בנים הוא בעל חשיבות רבה לאבחון הנגעים שלהם, מכיוון שהם עלולים לעתים קרובות להפוך למקור להישנות בעתיד.

צילום רנטגן של החזה משמש לאבחון נזק לריאות ולאיברי הלימפה של המדיאסטינום.

לוקמיה חריפה בילדים היא מחלה סיסטמית קשה, המשפיעה על כל האיברים והמערכות בגוף בצורה כזו או אחרת. לכן, כדי לאבחן נגעים אלה, כל החולים עוברים בדיקת דם ביוכימית עם קביעה חובה של חנקן שיורי (חומצת שתן, אוריאה, קריאטינין), פעילות אנזימי כבד ולבלב (ALT, AST, g-GTP, פוספטאז אלקליין, LDH, עמילאז), ריכוז חלבון כולל, בילירובין ישיר ועקיף, אלקטרוליטים, אינדיקטורים לתגובה בשלב חריף (חלבון C-ריאקטיבי, סרומוקואיד). חשיבות עליונה היא קביעת אינדיקטורים לפירוק תאים (ריכוז אשלגן, חומצת שתן, פעילות LDH), אשר עשויים להצביע על נוכחות של סיבוך כה קשה כמו תסמונת ליזיס גידול חריפה, הדורשת טיפול מיידי.

כדי לקבוע הפרעות סיסטמיות חמורות, נבדקים גם מצבם של שריר הלב (אלקטרוקרדיוגרפיה, אקו לב), מערכת המוסטאזיס (קואגולוגרם) ומערכת השתן (ניתוח שתן כללי). מבוצעים מחקרים של רמות אימונוגלובולינים בסרום, בדיקות סרולוגיות למגוון זיהומים הקשורים לעירוי דם (HIV, עגבת, דלקת כבד, SMU), כמו גם זיהומים אופורטוניסטיים (מיקופלזמה, כלמידיה, נגיפי הרפס, אבעבועות רוח, אפשטיין-בר).

אבחון דיפרנציאלי

אבחון דיפרנציאלי מתבצע, קודם כל, עם מה שנקרא תגובות לוקמואידיות, שבהן מתרחשים שינויים בבדיקת הדם הכללית (מתגלים תאי קדם, לויקוציטים לא טיפוסיים, אנמיה), וייתכנו גם הפטוספלנומגליה, לימפדנופתיה. שינויים אלה הם ביטויים תגובתיים של המחלה (לרוב תהליך זיהומי).

מונונוקלאוזיס זיהומית היא מחלה הנגרמת על ידי נגיף אפשטיין-בר. היא מאופיינת בחום, הפטוספלנומגליה, לימפדנופתיה כללית, תאים חד-גרעיניים לא טיפוסיים בבדיקת דם כללית, אנמיה ותרומבוציטופניה.

ציטומגלווירוס מוכלל וזיהומים אחרים הנגרמים על ידי פתוגנים אופורטוניסטיים עשויים להופיע עם תסמינים דומים, דבר האופייני במיוחד לילדים צעירים. אצל ילדים גדולים יותר, לעיתים קרובות יש צורך באבחנה מבדלת עם שחפת.

בתהליכים ספטיים חמורים, אנמיה, טרומבוציטופניה, לויקוציטוזיס עם הופעת תאי מבשר, עד לפיצוצים, עלולות להופיע בבדיקת הדם הכללית.

במספר מחלות מערכתיות של רקמת חיבור, בעיקר זאבת אדמנתית מערכתית ופאניקוליטיס, פנציטופניה עלולה להופיע בשילוב עם חום, הפטוספלנומגליה ופריחה דימומית.

מחלות דם מערכתיות אחרות הן אנמיה אפלסטית, לוקמיה מיאלואידית כרונית בשלב משבר הבלסט, ועוד. פנציטופניה עשויה ללוות אנמיה מגלובלסטית חמורה של ויטמין B12 וחסר חומצה פולית. ביטויים דומים של תסמונת דימומית ותרומבוציטופניה מופיעים גם בפורפורה טרומבוציטופנית אידיופטית, לעיתים יחד עם אנמיה פוסט-דימומית ולימפדנופתיה (ממקור זיהומי ריאקטיבי). פנציטופניה עשויה ללוות את מהלך המשבר האפלסטי, ואנמיה ולויקוציטוזה עם הופעת סימנים מוקדמים - מהלך המשבר המוליטי באנמיות המוליטיות שונות.

פנציטופניה עם גילוי תאי בלסט במח העצם יכולה להתרחש עם גרורות של גידולים מוצקים.

הייחודיות של שינויים ריאקטיביים בבדיקת הדם הכללית היא היעדר פער לוקמי האופייני ללוקמיה חריפה, לתאי הקודש יש מורפולוגיה שונה מזו של הגידול. אנמנזה מפורטת, מינוי בדיקות נוספות, בעיקר סרולוגיות, יכולים להיות עזר טוב בביצוע אבחנה מבדלת. בכל המקרים הספקניים, מומלץ לבצע ביופסיה של ניקוב מח העצם. יש לזכור כי גילוי מחלה זיהומית אינו שולל את האבחנה של לוקמיה חריפה, אלא להיפך, יכול להיות אחד התסמינים המאפשרים לחשוד בה.

אבחון לוקמיה אצל ילד

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

טיפול בלוקמיה אצל ילדים

טיפול בלוקמיה חריפה בילדים צריך להתבצע רק בבית חולים ייעודי, שבו קיימות היכולות הטכניות הנדרשות: מתקני מעבדה, יחידת טיפול נמרץ או מחלקה, ציוד לעירויי דם, צוות מיומן ומוסמך.

הבסיס לטיפול בלוקמיה חריפה בילדים הוא פוליכימותרפיה, אשר, כמו במקרים של טיפול במחלות אונקולוגיות אחרות, נקבעת על ידי פרוטוקול הטיפול. הפרוטוקול הוא אוסף כללים המשקף את העיתוי, המינונים, השיטה ותנאי מתן תרופה כימותרפית ספציפית, מגדיר רשימה של מחקרים חובה הן לאבחון ראשוני והן להערכת יעילות הטיפול, ניטור מה שנקרא מחלה שיורית מינימלית. הפרוטוקול מגדיר גם את העיתוי והתנאים של תצפית מרפאתית. בהתאם לתדירות ההופעה באוכלוסייה של צורה מסוימת של מחלה אונקולוגית, קיימים פרוטוקולים בינלאומיים ולאומיים המאחדים רשתות שלמות של מרפאות המטולוגיות. אחת המרפאות הללו נושאת באחריות על מרכז המחקר לצורה נוזולוגית מסוימת של מחלה אונקולוגית ועוסקת באיסוף, עיבוד מדעי וסטטיסטי של מידע על הטיפול בכל מטופל ספציפי, מספקת סיוע ייעוץ, עדכון הפניות של בדיקות אבחון, מפתחת עדכון לפרוטוקול המבוסס על הניסיון האמפירי שנצבר והתפתחויות יסודיות מודרניות. תפקיד חשוב נוסף של מרכז המחקר הוא אקראיות של חולים. חולים עם אבחנה ומצב קליני דומים מקבלים טיפולים שונים בשלבי טיפול שונים. תוצאות הטיפול של הקבוצות המתקבלות מושוות והנתונים המתקבלים משמשים לשיפור הפרוטוקול.

הגישה המודרנית כוללת טיפול ספציפי בווריאציות שונות של לוקמיה חריפה בילדים, תוך חלוקתם לפי מספר סימנים לקבוצות טיפוליות שונות בהתאם לגורמי סיכון. מרפאות שונות משתמשות בפרוטוקולים שונים לטיפול בצורות שונות של לוקמיה חריפה. שילובי תרופות כימותרפיות, מינונים ושיטות מתן שלהן שונים. בשלבים שונים של טיפול ALL, בדרך כלל משתמשים בגלוקוקורטיקואידים (פרדניזולון, דקסמתזון, מתילפרדניזולון), אלקלואידים (וינקריסטין), אנתרציקלינים (דאונורוביצין), אנזימים (בטא-אספארגינאז), אנטי-מטבוליטים (מתוטרקסט, מרקפטופורין, תיוגואנין, ציטראבין), חומרים אלקילטיים (ציקלופוספמיד, איפוספמיד) וכו'. לטיפול ב-AML, משתמשים בעיקר באנתרציקלינים (דאונורוביצין, אידרוביצין, מיטוקסנטרון), אנטי-מטבוליטים (ציטראבין, פורינתול), אלקלואידים (אטופוזיד) וכו'.

העקרונות הקלאסיים של פוליכימותרפיה ללוקמיה חריפה בילדים הם יישום טיפול שלב אחר שלב: אינדוקציה של רמיסיה, איחוד, טיפול תחזוקתי, מניעה או טיפול בסיבוכים (לדוגמה, נוירולוקמיה).

המטרה העיקרית של האינדוקציה היא להשיג רמיסיה קלינית והמטולוגית - היעלמות התסמינים הקליניים של המחלה ותאי בלסט ממח העצם (פחות מ-5% במיאלוגרמה).

השלב הבא הוא קונסולידציה, שבמהלכו משתמשים בדרך כלל בשילובים אחרים של תרופות כימותרפיות, שמטרתם להילחם בביטויים מינימליים של המחלה (מסת גידול שיורית במח העצם, שלא ניתן לזהות בבדיקה ציטולוגית שגרתית ודורשת שימוש בשיטות גנטיות מולקולריות). היעלמות המחלה השיורית המינימלית מאפיינת רמיסיה מולקולרית.

טיפול תחזוקתי כרוך בשימוש ארוך טווח בתרופות כימותרפיות במינון נמוך המשמשות למניעת הישנות מוקדמת של המחלה. נכון לעכשיו, טיפול תחזוקתי אינו משמש לכל סוגי הלוקמיה החריפה.

טיפול בנוירולוקמיה הוא משימה קשה, שכן תרופות כימותרפיות, כאשר הן ניתנות דרך הפה או באופן פרנטרלי, חודרות בצורה גרועה את מחסום הדם-מוח. בחולים ללא נזק למערכת העצבים המרכזית, יש צורך לבצע פרופילקסיס של נוירולוקמיה, הכולל מתן תוך-תקלי קבוע של תרופות כימותרפיות במהלך ניקור מותני והקרנות גולגולתיות פרופילקטיות. מתן תוך-תקלי של תרופות כימותרפיות ולאחר מכן הקרנות משמש גם לטיפול בנוירולוקמיה. עם זאת, במקרה זה, מותקן מאגר Ommaya מיוחד, המאפשר מתן תרופות כימותרפיות למערכת העצבים המרכזית (ישירות לחדרי המוח) בתדירות גבוהה יותר.

בשנים האחרונות, תשומת לב מיוחדת ניתנה לשילוב תרופות חלופיות, כגון חומרים מבדלים ונוגדנים חד שבטיים, בפרוטוקולי טיפול יחד עם כימותרפיה. לטיפול בלוקמיה פרומיאלוציטית חריפה [APML 1(15;17)], יחד עם כימותרפיה, נעשה שימוש בנגזרת ויטמין A, טרטינואין (ATRA). אין לה השפעה ציטוסטטית, כלומר, היא אינה הורגת תאי גידול, אך מאפשרת להם להתבגר, להתמיין ולאחר מכן לעבור אפופטוזיס, כמו כל התאים שאינם סרטניים בגוף. השימוש בטרטינואין בטיפול ב-APML 1(15;17) אפשר להשיג שיעור הישרדות גבוה חסר תקדים עבור לוקמיה מיאלואידית - 85% בקבוצת חולים זו.

בנוסף, נוגדנים חד שבטיים נגד CD20 (rituximab) משמשים כיום לטיפול ב-B-ALL של תאים בוגרים, ומאפשרים קיבוע של תאי גידול כדי להגביר את השפעת תרופות כימותרפיות עליהם. חומרים מבדילים אחרים מפותחים בשלב הניסויים הקליניים - מעכבי טירוזין קינאז (אימטיניב מזילאט), מעכבי היסטון אצטילאז (דפקין), נוגדנים חד שבטיים - נוגדנים נגד CD33 (גמטוזומאב), נוגדנים נגד CD52 (אלמטוזומאב), אינטרלוקינים ורבים אחרים.

אחד מתחומי הפיתוח העיקריים של פרוטוקולים טיפוליים הוא פיתוח שיטות להערכת מה שנקרא מחלה שיורית מינימלית (MRD) - מצב שבו נותרת אוכלוסייה קטנה של תאי גידול, שאינה ניתנת לגילוי על ידי מיקרוסקופ אור. במצב זה, ניתן לקבוע את נוכחותם של בלסטים רק באמצעות שיטות מולקולריות. דווקא למאבק ב-MRD מכוון כל הטיפול לאחר השלמת השלב הראשון - אינדוקציה של רמיסיה. סטנדרטיזציה של שיטות הערכת MRD מאפשרת זיהוי חדש של קבוצות סיכון של חולים שכבר נמצאים בשלבים מאוחרים יותר של כימותרפיה מרובת-תסמינים, ומניעה יעילה יותר של הישנות המחלה.

השתלת תאי גזע המטופויאטיים אלוגניים (HSCT) (מח עצם, תאי גזע מדם היקפי, דם טבורי) משמשת לטיפול במספר וריאנטים של לוקמיה חריפה, בעיקר חולים חוזרים וחולים ראשוניים מקבוצות סיכון גבוה. האינדיקציות והמאפיינים של שיטת HSCT נקבעים גם הם בכל מקרה ספציפי על ידי פרוטוקול הטיפול ותלויים בוריאנט הלוקמיה החריפה, בקבוצת הסיכון, בזמינות של תורם קשור ובמידת ההיסטו-תאימות של ההשתלה. עיקרון הפעולה העיקרי הוא מיאלואבלציה (הסרה רדיקלית של מח העצם של המקבל המכיל תאי גידול), וכן הפעלת חסינות נגד גידולים המבוססת על תופעת "שתל נגד לוקמיה".

כיצד מטפלים בלוקמיה אצל ילדים?

פרוגנוזה של לוקמיה אצל ילדים

לוקמיה חריפה בילדים, כמו מחלות אונקולוגיות אחרות, ללא טיפול ספציפי מובילה לתוצאה קטלנית ב-100% מהמקרים. בהערכת תוצאות הטיפול המודרני, מדברים על שיעור הישרדות של חמש שנים, שיכול להיות כללי (לא כולל התרחשות של הישנות) וללא אירועים (תוך התחשבות במקרים של התפתחות הישנות). הגורם העיקרי הקובע אינדיקטורים אלה הוא הביולוגיה של הגידול, בעיקר הגרסה הגנטית שלו, כמו גם וריאנטים מורפולוגיים ואימונולוגיים, כפי שהוזכר לעיל. תפקיד מסוים ממלא גם המצב הקליני של המטופל בזמן האבחון. במקרה זה, כמות הלויקוציטוזיס בדם ההיקפי, נוכחות או היעדר נוירולוקמיה וגיל המטופל חשובים. עבור הקבוצה הכללית של חולים עם ALL, ההישרדות ללא אירועים היא 70%, עבור חולים עם ONLL - 50%.

השגחה אמבולטורית והמלצות נקבעות בכל מקרה ספציפי על פי פרוטוקול הטיפול ותלויות בסוג הלוקמיה החריפה ובקבוצת הסיכון. השגחה אמבולטורית חייבת להתבצע במרכז המטולוגי ייעודי. עקרונותיה העיקריים: אישור הפוגה במחלה, בדיקות סדירות, בדיקת דם כללית, ובמידת הצורך, ניטור של מחלה שיורית מינימלית, תפקודי איברים פנימיים ומצב מערכת העצבים המרכזית.

חולים שעברו HSCT עוברים מעקב מיוחד. חולים אלה זקוקים לניטור מצב ההשתלה (בדיקת כימריזם - נוכחות סמנים מולקולריים של המערכת ההמטופויאטית של התורם), ניטור של מה שמכונה מחלת "שתל נגד מאכסן" והערכת מצב הזיהום (בעיקר בדיקות סקר קבועות למגוון זיהומים ויראליים).