מיאללוקמיה כרונית אצל ילדים

לוקמיה מיאלואידית כרונית בילדים (CML) היא צורה של לוקמיה כרונית המאופיינת בהתפשטות שבטית מוגברת ולא מבוקרת של תאים מיאלואידים במח העצם, המתבטאת ביצירת גידול המורכב מהשלב הכרוני של גרנולוציטים בוגרים ותאי הגידול המקדימים שלהם.

המחלה קשורה להיווצרות כרומוזום פילדלפיה - טרנסלוקציה t(9;22), עם היווצרות גן כימרי BCR/ABL.

לוקמיה מיאלואידית כרונית אצל ילד תוארה בתחילת המאה ה-19 כמחלה האונקו-המטולוגית הראשונה מבין שאר המחלות. באמצע המאה ה-20, CML הפכה למחלה האונקולוגית הראשונה שעבורה פוענח הבסיס המולקולרי של הפתוגנזה, ובסוף המאה ה-20, היא הייתה אחת הראשונות שעבורן פותח טיפול נקודתי (מטרה), כאשר התרופה פועלת באופן סלקטיבי על המטרה המולקולרית בתא הגידול, מה שמפעיל תהליכי רבייה בלתי מבוקרת.

[ 1 ], [ 2 ]

אפידמיולוגיה של לוקמיה מיאלואידית כרונית בילדים

לוקמיה מיאלואידית כרונית שכיחה בכל קבוצות הגיל, אך היא שכיחה ביותר בקרב ילדים גדולים יותר ומבוגרים. היא שכיחה ביותר בקרב אנשים בגילאי 50-60. השכיחות היא 1-2 לכל 100,000 תושבים בשנה, וגברים מושפעים בתדירות גבוהה יותר מנשים. אצל ילדים, שכיחות CML היא 0.1-0.5 לכל 100,000 ילדים, 3-5% מכלל צורות הלוקמיה. היא שכיחה ביותר בקרב ילדים מעל גיל 10.

שכיחות לוקמיה מיאלואידית כרונית היא 0.12 לכל 100,000 ילדים בשנה, כלומר לוקמיה מיאלואידית כרונית מהווה 3% מכלל מקרי הלוקמיה בילדים.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

גורמים ללוקמיה מיאלואידית כרונית אצל ילדים

הגורם ללוקמיה מיאלואידית כרונית בילדים אינו ידוע. גורם הסיכון היחיד שתואר ל-CML הוא קרינה מייננת. לדוגמה, דווח על שכיחות מוגברת של CML בקרב ניצולי הפצצה האטומית על הירושימה ונגסקי בשנת 1945, כמו גם בקרב חולים עם ספונדילוארתריטיס שקיבלו טיפול בקרני רנטגן.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

כיצד מתפתחת לוקמיה מיאלואידית כרונית אצל ילדים?

לוקמיה מיאלואידית כרונית בילדים היא המחלה האונקולוגית הראשונה שבה הוכח פגם גנטי המכונה כרומוזום פילדלפיה. סטייה זו קיבלה את שמה ממקום הגילוי - העיר פילדלפיה, ארה"ב, שם בשנת 1960 היא נצפתה ותוארה לראשונה על ידי פיטר נואל (אוניברסיטת פנסילבניה) ודיוויד האנגרפורד (מרכז הסרטן פוקס צ'ייס).

כתוצאה מהטרנסלוקציה הזו, חלקים מכרומוזומים 9 ו-22 מחוברים. במקרה זה, חלק מגן ה-BCR מכרומוזום 22 מחובר לגן טירוזין קינאז (ABL) של כרומוזום 9. נוצר גן BCR/ABL לא תקין, שתוצרו הוא טירוזין קינאז לא תקין - חלבון בעל משקל מולקולרי של 210 kDa (המסומן כ-p210). חלבון זה מפעיל מפל מורכב של אנזימים השולטים במחזור התא, ובכך מאיץ את חלוקת התא, ומעכב תהליכי שחזור (תיקון) של ה-DNA. זה מוביל לחוסר יציבות של גנום התא, מה שהופך אותו לרגיש למוטציות נוספות.

תסמינים של לוקמיה מיאלואידית כרונית אצל ילדים

תסמיני לוקמיה מיאלואידית כרונית בילדים משתנים בהתאם לשלב המחלה בו נמצא המטופל. השלב הכרוני הוא אסימפטומטי במשך זמן רב. הביטוי היחיד שלו עשוי להיות טחול מוגדל. האבחון בתקופה זו יכול להתבצע באמצעות בדיקת דם כללית. חולים חווים חולשה, עייפות מוגברת, כאב ותחושת כבדות בהיפוכונדריה השמאלית, אשר גוברת במיוחד לאחר האכילה. לעיתים נצפה קוצר נשימה, הקשור לירידה בתנועת הריאות, המוגבלת על ידי טחול גדול. הגדלת הכבד בשלב הכרוני של CML היא משנית לטחול מוגדל ואינה נצפית בכל החולים.

שלב ההאצה (האצה, התקדמות המחלה) שונה קלינית מעט מהשלב הכרוני. נפח הטחול עולה במהירות. בזופיליה בדם יכולה להתבטא קלינית בתגובות הקשורות לשחרור היסטמין (גירוד בעור, תחושת חום, צואה רכה). שלב זה מאופיין בעליות תקופתיות בטמפרטורת הגוף, נטייה למחלות זיהומיות. בסוף השלב, עלולים להופיע כאבים בעצמות ובמפרקים.

שלב משבר הבלסט (סופי, שלב בלסט) דומה בביטויים הקליניים ללוקמיה חריפה. מתפתחת תסמונת שכרות בולטת. תסמונת אנמיה קשורה לאריתרופויאזה לא מספקת. תסמונת דימומית הנגרמת על ידי טרומבוציטופניה מתבטאת בדימום מסוג מיקרו-מחזור הדם (פטכיאלי-מנוקד) - פטכיות מרובות, אקכימוזות, דימום מהריריות הריריות. תסמונת היפרפלסטית מתבטאת בעלייה במסת הכבד והטחול, חדירת בלסט לאיברים ורקמות שונים, לימפדנופתיה, כאבי עצמות. כבד מוגדל הדומה לטחול מוגדל נצפה ב-CML רק בשלב משבר הבלסט; בתקופות קודמות, הטחול תמיד עולה על הכבד בנפחו. זו הסיבה שכבד מוגדל יכול להיות אחד התסמינים השליליים של המחלה.

לוקמיה מיאלואידית כרונית לנוער

מופיע בדרך כלל אצל ילדים מתחת לגיל 2-3 שנים ומאופיין בשילוב של תסמונות אנמיות, דימומיות, שכרות ופרוליפרטיביות. בהיסטוריה, ולעתים קרובות עם קבלתם למרפאה, נצפות פריחות אקזמטיות. בדיקת דם מגלה דרגות שונות של אנמיה (עם נטייה למקרוציטוזיס), טרומבוציטופניה, שקיעת דם מוגברת וליקוציטוזיס עם מעבר חד עד למיאלובלסטים (מ-2% עד 50% ומעלה) עם נוכחות של כל צורות המעבר (פרומיאלוציטים, מיאלוציטים, נויטרופילים צעירים, נויטרופילים פס), מונוציטוזה בולטת. לויקוציטוזיס נע בדרך כלל בין 25 ל-80 x 10 /l. במח העצם - תאיות מוגברת, דיכוי של נבט מגה-קריוציטים; אחוז תאי הבלסט קטן ותואם לזה שבדם ההיקפי, אך לכולם יש סימנים של אנפלזיה. סימנים מעבדתיים אופייניים לצורה הצעירה הם גם היעדר כרומוזום Ph' בתרבית תאי מח העצם, רמה גבוהה של המוגלובין עוברי (30-70%), המבדילה צורה זו מהסוג הבוגר של לוקמיה מיאלואידית בילדים. אצל חלק מהילדים מתגלה היעדר אחד מזוג הכרומוזומים השביעי.

לוקמיה מיאלואידית כרונית המתחלה בבגרות

לעיתים היא מאובחנת במהלך בדיקות שגרתיות, במהלך בדיקות דם אצל ילדים בגיל בית ספר, כלומר המחלה מתפתחת בהדרגה. לוקמיה מיאלואידית כרונית בקרב מבוגרים שכיחה פי שניים מאשר בקרב ילדים. ההערכה היא שכ-40% מהחולים בלוקמיה מיאלואידית כרונית אינם סובלים מתסמינים קליניים בזמן האבחון ומאובחנים רק באופן המטולוגי. 20% מהחולים סובלים מהפטוספלנומגליה, 54% סובלים רק מהטנוספלנומגליה. לעיתים לוקמיה מיאלואידית כרונית מתחילה בירידה במשקל, חולשה, חום וצמרמורות. ישנם שלושה שלבים של לוקמיה מיאלואידית כרונית:

1. איטי, כרוני (נמשך כ-3 שנים);
2. האצה (נמשכת כ-1-1.5 שנים), אך עם טיפול מתאים המחלה יכולה לחזור לשלב הכרוני;
3. סופי (החמרה סופנית, שלב של תאוצה מהירה, נמשך 3-6 חודשים ובדרך כלל מסתיים במוות).

במהלך תקופת ההאצה של התמונה הקלינית וההמטולוגית המורחבת של המחלה, בדרך כלל נצפית חולשה כללית, עייפות מוגברת, חולשה, בטן מוגדלת, כאבים בהיפוכונדריה השמאלית וכאב בעת לחיצה על העצמות. הטחול בדרך כלל גדול מאוד. הפטומגליה פחות בולטת. לימפדנופתיה בדרך כלל מינימלית. בדיקות דם מגלות אנמיה בינונית, ספירת טסיות תקינה או מוגברת, והיפרלוקוציטוזה (בדרך כלל יותר מ-100 x 10 ⁹ /l). נוסחת הלויקוציטים נשלטת על ידי פרומיאלוציטים ומיאלוציטים, אך ישנם גם מיאלובלסטים (כ-5-10%) ומטאמיאלוציטים, צורות פס ומפולחות, כלומר אין פער לוקמי. ישנן צורות רבות של סדרות אאוזינופיליות ובזופיליות, לימפופניה ועלייה ב-ESR. במח העצם, על רקע תאיות מוגברת, נצפית עלייה קלה באלמנטים בלסטיים, תגובות מטאמיאלוציטיות ומיאלוציטיות בולטות. במהלך קריוטיפיזציה, נמצא כרומוזום קטן נוסף בקבוצה של הזוג ה-22 ב-95% מהחולים - מה שנקרא כרומוזום פילדלפיה (Ph'-כרומוזום) - תוצאה של טרנסלוקציה מאוזנת של חומר בין הכרומוזומים ה-9 וה-22. במהלך טרנסלוקציה זו מועבר פרוטו-אונקוגן, וזהו הגן שגורם להתפתחות לוקמיה מיאלואידית כרונית. כרומוזום ה-Ph' נמצא ב-5% מהילדים עם לוקמיה לימפובלסטית חריפה וב-2% עם AML.

החמרה סופנית של לוקמיה מיאלואידית כרונית מתרחשת כמשבר פיצוץ חריף עם תסמונת דימומית ושיכרון: צבע עור אפור-אדמתי, לימפדנופתיה כללית, נזק לעצם, היפרתרמיה, לא תמיד קשורה לזיהום.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

סיווג של לוקמיה מיאלואידית כרונית

על פי הסיווג המודרני שאומץ על ידי ארגון הבריאות העולמי בשנת 2001, לוקמיה מיאלוגנית כרונית בילדים נכללת בקבוצת המחלות המיאלופרוליפרטיביות הכרוניות (CMPD), הכוללת גם לוקמיה נויטרופילית כרונית, תסמונת היפר-אאוזינופילית (לוקמיה אאוזינופילית כרונית), פוליציטמיה אמיתית, טרומבוציתמיה חיונית, מיאלופיברוזיס אידיופטית כרונית ו-CMPD לא מסווג, שהן נדירות ביותר בילדות. אלו הן מחלות שבטיות (גידוליות) בהן מצע הגידול מורכב מתאים בוגרים, ממוינים ופעילים מבחינה תפקודית ממקור מיאלואידי. במקרה זה, אין סימנים של דיספלזיה, אי ספיקה המטופויאטית (אנמיה, טרומבוציטופניה, לוקופניה). הביטויים העיקריים של המחלה קשורים בעיקר לתסמונת היפרפלסטית (הפטוספלנומגליה, חדירת גידול לאיברים), עלייה במספר תאים מסוימים (בהתאם לסוג הפטיטיס C כרונית) בבדיקת דם כללית (אדיתרוציטים, טסיות דם, נויטרופילים, אאוזינופילים).

המאפיין העיקרי של כל תסמונת מיאלודיספלסטית (CMPD) הוא מהלך כרוני, שאת משכו לא ניתן לקבוע בכל מקרה ספציפי. המחלה עשויה להתקדם עוד יותר, תסמינים של דיספלזיה המטופויאטית מופיעים בחיידק אחד או יותר. הבשלת תאי הדם מופרעת, מופיעות מוטציות חדשות, שיבוטים חדשים של גידולים לא בשלים, מה שמוביל לטרנספורמציה הדרגתית של CMPD לתסמונת מיאלודיספלסטית, ולאחר מכן ללוקמיה חריפה. מהלך "שפיר" יותר אפשרי גם עם החלפת מח עצם ברקמת חיבור (מיאלופיברוזיס) ומטאפלזיה מיאלואידית של הטחול.

מנגנוני ההתפתחות של לוקמיה מיאלואידית כרונית בילדים נחקרים היטב. נבדלים שלושה שלבים במהלך המחלה:

• שלב כרוני;
• שלב האצה;
• משבר פיצוץ.

לשלב הכרוני יש את כל המאפיינים של MPD כרוני. היפרפלזיה של גרנולוציטופויאזיס ומגה-קריוציטופויאזיס במוח העצם מתבטאת בשינויים בבדיקת הדם הכללית בצורת לויקוציטוזה עם תזוזה שמאלה, מלווה בתרומבוציטוזה. בתמונה הקלינית בתקופה זו, טחול מוגדל הוא האופייני ביותר.

הקריטריונים למעבר לשלב ההאצה הם:

• הופעה בבדיקת דם כללית של תאי בלסט >10% אך <30%;
• סכום הבלסטים והפרומיאלוציטים בבדיקת הדם הכללית הוא >20%;
• מספר הבזופילים בבדיקת דם כללית הוא >20%;
• ירידה בספירת טסיות הדם לפחות מ-100,000/μl, שאינה קשורה לטיפול;
• עלייה בגודל הטחול ב-50% תוך 4 שבועות;
• סטיות כרומוזומליות נוספות (כגון כרומוזום פילדלפיה השני, היעלמות כרומוזום Y, טריזומיה 8, איזוכרומוזום 17 וכו').

הקריטריונים למעבר לשלב משבר הפיצוץ הם:

• מספר תאי הבלסט בבדיקת הדם הכללית ו/או במח העצם עולה על 30%;
• הסננה בלסטית של איברים ורקמות מחוץ למח העצם, הכבד, הטחול או בלוטות הלימפה.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]

אבחון לוקמיה מיאלואידית כרונית אצל ילדים

ברוב המקרים, ניתן לחשוד בלוקמיה מיאלואידית כרונית בילדים על סמך ספירת דם מלאה. האנמנזה והביטויים הקליניים בדרך כלל אינם ספציפיים במיוחד. תשומת הלב הגדולה ביותר במהלך הבדיקה צריכה להינתן להערכת גודל הטחול והכבד. שינויים בספירת הדם המלאה ב-CML משתנים בתקופות שונות של המחלה.

בבדיקת דם ביוכימית נקבעת פעילות לקטט דהידרוגנאז, רמות חומצת שתן ואלקטרוליטים. אינדיקטורים אלה נחוצים להערכת עוצמת תהליכי ריקבון התאים, שהם חלק בלתי נפרד מכל תהליך גידול. נערכת הערכה של אינדיקטורים של חנקן שיורי - רמות אוריאה וקריאטינין, כמו גם פעילות אנזימי כבד (ALT, AST, גמא-GTP, ALP), ותכולת הבילירובין הישיר והעקיף.

כדי לקבוע אבחנה סופית של לוקמיה מיאלואידית כרונית אצל ילדים, יש צורך לבצע בדיקות מח עצם - ביופסיה של ניקוב וטרפנוביופסיה. החומר שנלקח במהלך הניקוב עובר מחקרים ציטולוגיים וגנטיים.

במיאלוגרמה (ניתוח ציטולוגי של מח עצם) בשלב הכרוני, מתגלה היפרפלזיה של חיידקים המטופויאטיים גרנולוציטיים ומגה-קריוציטיים. בשלב ההאצה, נצפית עלייה בתכולת הצורות הלא בשלות, הופעת בלסטים, שמספרם אינו עולה על 30%. תמונת מח העצם בשלב משבר הבלסט דומה לתמונה בלוקמיה חריפה.

בדיקה גנטית של מח עצם צריכה לכלול קריוטיפיזציה (בדיקה ציטוגנטית סטנדרטית), הכוללת הערכה מורפולוגית של כרומוזומים בגרעיני המטאפזה. בדיקה זו יכולה לא רק לאשר את האבחנה על ידי גילוי כרומוזום פילדלפיה 1 (9;22), אלא גם סטיות נוספות, הנחשבות לקריטריון למעבר המחלה מהשלב הכרוני לשלב ההאצה.

בנוסף, בדיקות גנטיות מולקולריות באמצעות הכלאה in situ (FISH) ותגובת שרשרת פולימראזית מרובת-ממדית יכולות לזהות לא רק את הגן הכימרי BCR/ABL, המאשר את האבחנה של CML, אלא גם לזהות וריאנטים שונים של שחבור (מאפיינים מולקולריים של הגן BCR/ABL - נקודות ספציפיות בהן כרומוזומים 9 ו-22 התמזגו).

יחד עם ביופסיה של ניקוב, ביופסיה של מח עצם באמצעות טרפין ולאחר מכן בדיקה היסטולוגית של הביופסיה נחוצה לאבחון CML. זה מאפשר להעריך את התאיות של מח העצם ואת מידת הפיברוזיס, ולזהות סימנים אפשריים של דיספלזיה, שעשויים להיות סימנים מוקדמים של טרנספורמציה.

קביעת אנטיגנים של קומפלקס ההיסטוקומפטביליות העיקרי (HLA typing) אצל המטופל ובני משפחתו (אחים ואחיות והורים) מתבצעת כחלק מאמצעי האבחון הראשוניים לקביעת תורם פוטנציאלי של תאי גזע המטופויאטיים.

המחקרים הנדרשים עבור CML כוללים גם בדיקת אולטרסאונד של איברי הבטן והחלל הרטרוצפקיאלי, אלקטרוקרדיוגרפיה וצילום רנטגן של חזה.

[ 19 ]

אבחון דיפרנציאלי

אבחון דיפרנציאלי של CML מבוצע באמצעות תגובות לוקמואידיות נויטרופיליות, אשר נמצאות לעיתים קרובות בחולים עם זיהומים חיידקיים חמורים. בניגוד ל-CML, רמת הבזופילים לעולם אינה עולה בשלב האקוטי של הדלקת, והלויקוציטוזיס פחות בולטת. בנוסף, טחול מוגדל אינו אופייני לחולים עם תגובות לוקמואידיות. לצורך אבחון דיפרנציאלי של מחלה מיאלופרוליפרטיבית ותגובה לוקמואידית נויטרופילית במקרים המורכבים ביותר, מומלץ לקבוע פוספטאז אלקליין בנויטרופילים (שזוהה בתגובה לוקמואידית).

מסקנה סופית לגבי נוכחות או היעדר CML אצל חולה יכולה להתקבל על סמך מחקר גנטי, הקובע את נוכחותם של כרומוזום פילדלפיה והגן BCR/ABL.

אבחון דיפרנציאלי של CML עם CMPZ אחרים מתבצע במבוגרים. בשל הנדירות הקזואיסטית של CMPZ אחרים באוכלוסיית הילדים, CML מובחן רק עם לוקמיה מיאלומונוציטית של ילדים (JMML). זוהי מחלה נדירה למדי (תדירות 1.3 לכל 1,000,000 ילדים בשנה, או 2-3% מלוקמיה בילדים). היא מופיעה בילדים מגיל 0 עד 14 שנים (ב-75% מהמקרים - עד 3 שנים). כמו ב-CML, מתרחשת התפשטות בלתי מבוקרת של חיידק הגרנולוציטים, ומתפתחת הפטוספלנומגליה.

עד לאחרונה, JMML נחשבה לוריאנט של CML בספרות הרוסית. עם זאת, JMML מאופיינת במהלך ממאיר שונה באופן מהותי, חוסר יציבות לטיפול ב-CML ופרוגנוזה שלילית ביותר. בשנת 2001, הסיווג של ארגון הבריאות העולמי הגדיר את JMML כקבוצה מיוחדת של מחלות מיאלופרוליפרטיביות/מיאלודיספלסטיות, אשר יחד עם התפשטות בלתי מבוקרת של תאים ממקור מיאלואידי, מאופיינות בסימני דיספלזיה - פגמים בהתמיינות של תאי מח עצם. שלא כמו CML, ל-JMML חסר כרומוזום פילדלפיה (או גן BCR/ABL). JMML מאופיינת במונוציטוזה בדם ההיקפי (יותר מ-1x109/l). מספר הבלסטים במח העצם ב-JMML הוא פחות מ-20%. כדי לאשר את האבחנה של JMML, נדרשים גם 2 או יותר מהקריטריונים הבאים: רמות מוגברות של המוגלובין עוברי, נוכחות של גרנולוציטים לא בשלים בדם ההיקפי, לויקוציטוזיס גדול מ-10x10 ⁹ /l, גילוי של סטיות כרומוזומליות (לרוב מונוזומיה 7), רגישות יתר של קודמנים מיאלואידים לפעולת גורמים מגרים מושבות (GM-CSF) במבחנה.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]

טיפול בלוקמיה מיאלואידית כרונית אצל ילדים

עקרונות התזונה, משטר הטיפול וארגון הטיפול בחולים זהים לאלו שבלוקמיה חריפה. כריתת טחול אינה אינדיקציה. במשברי בלסט, הטיפול מתבצע על פי תוכניות הטיפול בלוקמיה מיאלואידית חריפה. הווריאנט הצעיר עמיד הרבה יותר לטיפול, ותכנית הטיפול שלו לא פותחה. הטיפול נקבע על פי תוכניות של VAMP, CAMP וכו'.

הניסיונות הראשונים לטפל בלוקמיה מיאלואידית כרונית בילדים נעשו במאה ה-19. התרופה היחידה שהייתה קיימת אז הייתה ארסן, שהצליח לכווץ את הגידול, להקטין את גודל הטחול ולהפחית לויקוציטוזה לזמן קצר. במאה ה-20, התרופות העיקריות לטיפול ב-CML היו הידרוקסיאוריאה, ציטראבין, מיאלוזן ואינטרפרון. בעזרתן ניתן היה להשיג לא רק רמיסיות המטולוגיות (היעדר תסמינים קליניים וסימנים של המחלה בבדיקת דם כללית ובמח העצם), אלא גם רמיסיות ציטוגנטיות (היעדר מוטציית BCR/ABL). עם זאת, ההרמיסיות היו קצרות טווח, והיעלמות הגן המוטנטי נצפתה באחוז קטן מהמקרים. המטרה העיקרית של טיפול כזה הייתה לעבור משלב ההאצה לשלב הכרוני, להאריך את משך השלב הכרוני ולמנוע את התקדמות המחלה.

הכנסת שיטת השתלת תאי גזע המטופויאטיים אלוגניים (HSCT) לפועל אפשרה להשיג הצלחה משמעותית בטיפול ב-CML. הוכח כי HSCT מתורם קרוב תואם HLA (אח או אחות) בתחילת השלב הכרוני של המחלה מאפשר השגת ריפוי ב-87% מהילדים. התוצאות גרועות במקצת עם HSCT מתורם לא קשור ו/או לא תואם HLA, כאשר מטפלים בשלבי ההאצה או הבלסט קרייז, כמו גם בשלבים מאוחרים יותר מרגע האבחון ועל רקע טיפול שמרני.

שיטת HSCT מאפשרת לא רק להחליף את המערכת ההמטופויאטית של המטופל שנפגעה מהגידול במערכת בריאה, אלא גם למנוע הישנות של המחלה באמצעות הפעלת חסינות אנטי-גידולית המבוססת על התופעה האימונולוגית של "שתל-נגד-לוקמיה". עם זאת, יש לציין כי יש למדוד את התועלת של שימוש בשיטה זו מול הסיכון לסיבוכים של הליך HSCT עצמו, אשר לעיתים קרובות מובילים למוות.

הזדמנויות חדשות בטיפול ב-CML הופיעו לאחר הכנסת מעכבי טירוזין קינאז BCR/ABL לפרקטיקה הקלינית בתחילת המאה ה-21, הראשונה שבהן (ועד כה היחידה ברוסיה) היא התרופה אימטיניב (Gleevec). שלא כמו תרופות לטיפול שמרני, שנבחרו אמפירית, במקרה זה הן משתמשות במנגנון פעולה מולקולרי המכוון לחוליה המרכזית בפתוגנזה של המחלה - טירוזין קינאז BCR/ABL פתולוגי. אנזים זה הוא המוכר כסובסטרט של הגן הכימרי BCR/ABL, והוא מפעיל תהליכי חלוקת תאים בלתי מבוקרת וכשל במערכת תיקון ה-DNA. גישה זו לטיפול במחלות אונקולוגיות נקראת טיפול נקודתי (מטרה).

טיפול בלוקמיה מיאלואידית כרונית בילדים באמצעות אימטיניב מאפשר לרוב החולים להשיג תגובה המטולוגית וציטוגנטית מלאה ויציבה. עם זאת, עם הזמן, חלק מהחולים מפתחים עמידות לתרופה, מה שמוביל להתקדמות מהירה של המחלה. כדי להתגבר על העמידות לאימטיניב, ניתן יהיה להשתמש במעכבי טירוזין קינאז אחרים (דסאטיניב, נילוטיניב וכו'), הנמצאים כעת בשלב הניסויים הקליניים. תרופות עם מטרות מולקולריות אחרות בפתוגנזה של CML מפותחות גם כן, מה שיאפשר להפוך את הטיפול ב-CML לרב-כיווני בעתיד. בשנת 2005 פורסמו הנתונים המעודדים הראשונים על חיסון עם חיסון מיוחד הפועל על BCR/ABL.

בעוד שחלק מהמטופלים הבוגרים קיבלו את האפשרות לוותר על טיפול ב-HSCT לטובת מעכבי טירוזין קינאז, בעיה זו לא נפתרה במלואה עבור ילדים עקב הפעולה המוגבלת בזמן של אימטיניב. מחקרים רב-מרכזיים המתנהלים כעת יסייעו להבהיר את תפקידם של HSCT ומעכבי טירוזין קינאז, כמו גם תרופות מסורתיות אחרות ל-CML (אינטרפרון, הידרוקסיאוריאה וכו') בילדים.

הטיפול בחולים בשלב הכרוני ובשלב ההאצה שונה בעיקר במינוני התרופות בהן משתמשים. בשלב משבר הבלסט, כאשר המחלה דומה ללוקמיה חריפה, ניתנת פוליכימותרפיה במינון גבוה באמצעות משטר טיפול ללוקמיה לימפובלסטית חריפה או לוקמיה לא לימפובלסטית חריפה (בהתאם לשבט השולט של תאי הבלסט). הניסיון העולמי מראה שבשלב ההאצה או משבר הבלסט לאחר טיפול שמרני מקדים, אין אלטרנטיבה ל-HSCT. למרות העובדה שבתקופות אלו של המחלה, HSCT נותן השפעה קטנה משמעותית בהשוואה לתוצאות השימוש בו בשלב הכרוני של CML.

פרוגנוזה ללוקמיה מיאלואידית כרונית אצל ילדים

הפרוגנוזה של המחלה תלויה בגורמים רבים, כולל גיל הביטוי, גודל הטחול, ספירת בלסטים, ספירת טסיות דם, ספירת אאוזינופילים וספירת בזופילים בדם ההיקפי. בנוסף, טיפול נחשב כיום לגורם פרוגנוסטי חשוב. במחקרים שפורסמו, זמן ההישרדות הממוצע לאחר אישור אבחנת CML נע בין 42 ל-117 חודשים. יש לציין כי מחקרים אלה לא לקחו בחשבון את השימוש במעכבי טירוזין קינאז לטיפול ב-CML, אשר הוכנסו רק לאחרונה לפרקטיקה הקלינית, דבר הצפוי להגדיל באופן דרמטי את זמן ההישרדות של חולי CML.

הפרוגנוזה לסוג הצעיר אינה טובה - חולים מתים בשנה הראשונה לטיפול. בסוג הבוגר, משך המחלה הוא מספר שנים. חלק מהחולים חיים 10 שנים או יותר. לאחר השתלת מח עצם מוצלחת וטיפול בקרינה מלא, החלמה אפשרית משני הצורות של לוקמיה מיאלואידית כרונית.

השגחה אמבולטורית והמלצות

לוקמיה מיאלואידית כרונית בילדים היא מחלה כרונית, ולכן כל החולים צריכים להיות במעקב המטולוג לכל החיים. חולים המקבלים טיפול באימטיניב נבדקים פעם בשבוע במהלך 3 החודשים הראשונים לטיפול, ופעם אחת כל שבועיים לאחר מכן. במהלך בדיקה קלינית, גודל הטחול מוערך בהכרח, תסמינים של CML ותופעות לוואי של אימטיניב מזוהים. ספירת דם מלאה נקבעת, עם קביעת רמת הרטיקולוציטים וספירת תאי הדם הלבנים, ובדיקת דם ביוכימית עם הערכת פעילות לקטט דהידרוגנאז.

בדיקה גנטית מולקולרית של לויקוציטים בדם היקפי לקביעת כמות הגן הכימרי BCR/ABb מבוצעת מדי חודש. ניקור מח עצם עם בדיקות מורפולוגיות וציטוגנטיות לאבחון מוקדם של המעבר מהשלב הכרוני לשלב ההאצה נקבע אחת ל-3 חודשים. טרפנוביופסיה של מח עצם נדרשת כל שישה חודשים כדי לקבוע את דרגת המיאלופיברוזיס. ניטור בשנה השלישית לטיפול ואילך מתבצע בהתאם להשפעה הקלינית, ההמטולוגית והגנטית המולקולרית של הטיפול.

לאחר HSCT, המטופלים נמצאים בדרך כלל תחת מעקב במרכז השתלות ייעודי לפי תוכניות שפותחו במיוחד בהתאם לשיטת HSCT שבה נעשה שימוש. בנוסף להליכים אבחנתיים וטיפוליים הנדרשים לניטור מצב ההפוגה של המחלה הבסיסית, נבדקת כדאיות ההשתלה, מצב הזיהום ופעילות התגובה החיסונית "שתל מול מארח".

[ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]