לפלוטאב

לפלוטאב היא תרופה בעלת פעילות טיפולית דיכוי חיסונית. הוא נכלל בקבוצת החומרים האנטי -ריאומטיים הבסיסיים.

התרופה מונעת תהליכי רבייה של תאים, מסדירה את תפקוד החיסון, ובנוסף, מעכבת את התגובה החיסונית ויש לה השפעה אנטי דלקתית. [1]

מרכיב הלפונומיד יעיל בטיפול בדלקת פרקים ובפתולוגיות אוטואימוניות אחרות, ובנוסף להשתלת איברים - בעיקר כאשר משתמשים בו בשלב הרגישות. [2]

אינדיקציות לפלוטאב

הוא משמש כמרכיב בסיסי (להפחתת עוצמת ביטויי המחלה ועיכוב תהליכי פגיעה במבנה המפרקים) בטיפול בשלב הפעיל של דלקת פרקים בעלת אופי ראומטי או פסוריאטי .

טופס שחרור

שחרור החומר הטיפולי מתבצע בצורת טבליות - 30 או 90 יחידות (נפח 10 מ"ג) בתוך המיכל או 15, 30 או 90 חתיכות (נפח 20 מ"ג) בתוך המיכל.

פרמקודינמיקה

לפלונומיד יש השפעה יעילה יותר במחלות אוטואימוניות כאשר משתמשים בו בשלב מוקדם בהתפתחות הנגע. In vivo, המרכיב כמעט מוחלט ובקצב גבוה מוחלף עם היווצרות A771726, בעלת השפעה במבחנה ומספקת פעילות טיפולית.

אלמנט A771726, שהוא מרכיב מטבולי פעיל של לפלונומיד, מעכב את פעולת האנזים dehydroorotate dehydrogenase ובעל תכונות אנטי -פרוליפרטיביות. [3]

פרמקוקינטיקה

לפלונומיד במהירות גבוהה הופך למוצר הריקבון הפעיל A771726 - במהלך תהליכי ההחלפה הקדם -מערכתית (פתיחת הטבעת) בתוך הכבד ודופן המעי.

מידע על הפרשה המתקבל מבדיקות באמצעות תווית 14C-leflunomide הראה כי פחות מ- 82-95% מהתרופה נספגים. המונח הנדרש להשגת Cmax בפלזמה של A771726 משתנה; ניתן לצפות במדדים אלה בטווח של 1-24 שעות מרגע יישום החלק הראשון של התרופה.

מותר לצרוך לפלונומיד עם מזון, מכיוון שחומרת הספיגה אינה שונה מהאינדיקטורים בעת שימוש על בטן ריקה. בשל מחצית החיים הארוכה של A771726 (כ -14 יום), בבדיקות קליניות להשגת במהמה ברמה A771726, נעשה שימוש במנת רוויה השווה ל- 0.1 גרם על פני תקופה של 3 ימים. הרמה בערכי תרופות פלזמה. ללא שימוש במינון הרוויה יכול להיות בערך חודשיים.

בבדיקות עם שימוש מרובה בתרופות אצל אנשים עם דלקת מפרקים שגרונית, הפרמקוקינטיקה של A771726 הייתה לינארית בכל מינון בטווח של 5-25 מ"ג. בבדיקות אלה, ההשפעה הקלינית הייתה קשורה קשר הדוק לרמת הפלזמה של A771726 ולמינון היומי של לפלונומיד. לאחר שימוש במינון של 20 מ"ג ליום, ערך A771726 הממוצע בתוך הפלזמה בשלב הרמה הוא 35 מיקרוגרם / מ"ל. בשלב הרמה, ערכי האינפלסמה המצטברים גבוהים פי 33-35 מאשר במקרה של שימוש במנה אחת.

בתוך פלזמת הדם האנושית, A771726 עוברת סינתזת חלבון נרחבת (עם אלבומין). החלק הלא מסונתז של היסוד A771726 הוא כ -0.62%. הסינתזה של A771726 היא לינארית בכל מינון טיפולי. סינתזה מופחתת ומשתנה יותר של A771726 נצפתה בתוך הפלזמה אצל אנשים עם דלקת מפרקים שגרונית או אי ספיקת כליות כרונית.

סינתזת חלבון מקיפה של A771726 עלולה לעורר עקירה של תרופות אחרות עם רמה גבוהה של קשירת חלבונים. בדיקה במבחנה של אינטראקציות סינתזת חלבון חוץ גופית באמצעות וורפרין בפרמטרים רלוונטיים מבחינה קלינית לא גילתה שום אינטראקציה. זה הראה שדיקלופנק עם איבופרופן אינו יכול להחליף את A771726, בעוד החלק החופשי של רכיב A771726 מכפיל / משולש בעת שימוש בטולבוטמיד. אלמנט A771726 החליף את דיקלופנק באיבופרופן וטולבוטמיד, אך ערכי השברים החופשיים של תרופות אלו עלו רק ב- 10-50%. אין עדות לכך שחשיפה כזו היא בעלת משמעות קלינית. בשל סינתזת החלבון המובהקת של A771726, האינדיקטורים לנפח ההתפלגות לכאורה נמוכים למדי (כ -11 ליטר). לא הייתה קליטה משמעותית של התרופה על ידי אריתרוציטים.

לפלונומיד עובר חילופי דברים עם היווצרותם של יסודות מטבוליים ראשוניים (A771726) ורבים משניים, כולל TFMA. הפיכת התרופה ל- A771726 ותהליכים מטבוליים נוספים של A771726 אינם מתרחשים בעזרת אנזים אחד, אלא מתממשים בתוך שברי התא הציטוזוליים והמיקרוזומליים.

בדיקות אינטראקציות באמצעות cimetidine (המאטות באופן לא ספציפי את הפעולה של המופרוטאין P450), כמו גם את rifampicin (המשרה באופן לא ספציפי המופרוטאין P450) גילו כי אנזימי CYP in vivo אינם מעורבים באופן משמעותי בתהליכים המטבוליים של לפלונומיד.

הפרשת A771726 מתבצעת במהירות נמוכה עם סיקול לכאורה של כ 31 מ"ל / שעה. מחצית החיים היא כ 14 ימים.

בעת שימוש במינון מסומן של לפלונומיד, הפרשת התווית הרדיואקטיבית בחלקים שווים התרחשה באמצעות שתן וצואה (כנראה בהפרשה באמצעות מרה). בתוך צואה ושתן, A771726 נקבע לאחר 36 ימים לאחר שימוש חד פעמי בתרופות. בתוך השתן, המרכיבים המטבוליים העיקריים היו גלוקורונידים, נגזרות לפלונומיד (בעיקר בתוך הדגימות של 24 השעות הראשונות), כמו גם חומצה אוקסנילית (נגזרת A771726). בתוך הצואה נצפתה בעיקר A771726.

כאשר נעשה שימוש בתוך השעיה של פחם פעיל או כולסטיראמין, שיעור וקצב ההפרשה של A771726 עלו באופן משמעותי, כמו גם ערכי הפלזמה שלו ירדו. הוא האמין כי השפעה זו מתפתחת בקשר לדיאליזה בתוך מערכת העיכול או עם הפסקת השימוש בתוך הכבד והמעי הדק.

מינון וניהול

יש צורך לבצע טיפול תחת פיקוחו של רופא.

הטיפול מתחיל במתן אוראלי של מנת הלם של 0.1 גרם. הוא נלקח פעם ביום למשך 3 ימים. מינון התחזוקה במקרה של דלקת מפרקים שגרונית הוא 10-20 מ"ג (פעם ביום), ובמקרה של דלקת מפרקים פסוריאטית - 20 מ"ג (פעם ביום).

התפתחות האפקט הטיפולי נצפית לעיתים קרובות לאחר 1-1.5 חודשים, ועלייתו נמשכת עד 4-6 חודשים.

• בקשה לילדים

Leflutab אינו משמש לאנשים מתחת לגיל 18 - אין מידע לגבי בטיחות ויעילות טיפולית של תרופות לדלקת מפרקים שגרונית מסוג צעירים.

השתמש לפלוטאב במהלך ההריון

חל איסור להשתמש בתרופה במהלך הנקה או הריון. יש לשלול את הסבירות להריון לפני תחילת הטיפול.

יש להזהיר גברים המשתמשים בתרופה מההשפעה הפוטוטוקסית של התרופה ועל הצורך להשתמש באמצעי מניעה.

התוויות נגד

בין התוויות נגד:

• רגישות חמורה ללפלונומיד או למרכיבים נוספים של התרופה;
• סוגים חמורים של ליקוי חיסוני (למשל, איידס);
• תפקוד לקוי של הכבד;
• הפרעות משמעותיות בתהליכים המטופויאטיים בתוך מח העצם, לוקו או טרומבוציטופניה חמורות ואנמיה הקשורות לגורמים אחרים (לא כולל דלקת מפרקים שגרונית);
• זיהום חמור שלא ניתן לשלוט בו;
• שלב חמור של היפופרוטאינמיה (למשל, במהלך תסמונת נפרוטית);
• אי ספיקת כליות בינונית או חמורה (עקב ניסיון קליני מוגבל של שימוש בהפרעות כאלה);
• נשים בגיל הפוריות שאינן משתמשות באמצעי מניעה.

תופעות לוואי לפלוטאב

תופעות הלוואי העיקריות:

• הפרעות במערכת העיכול: בחילות, מחלות המשפיעות על רירית הפה (כיבים על השפתיים, סטומטיטיס אפטה), צואה רופפת, כאבים באזור הצפק ואיבוד תיאבון, ובנוסף, הפטיטיס, כולסטזיס עם צהבת, לבלב ושלבים חמורים. של הפרעות בכבד (אי ספיקה או שלב פעיל של נמק);
• בעיות בתהליכים המטופויאטיים: לוקו או טרומבוציטופניה, אגרנולוציטוזיס, אנמיה ואוזינופיליה;
• חוסר תפקוד של CVS: עלייה חזקה או מתונה בלחץ הדם ודלקת כלי הדם;
• שינויים בתהליכים מטבוליים: היפוקלמיה, אסתניה וירידה במשקל;
• בעיות נשימה: תהליכים ביניים (ביניהם דלקת ריאות);
• הפרעות נוירולוגיות: סחרחורת, הפרעת טעם, paresthesia, אסתניה, פולינוירופתיה, חרדה וכאבי ראש;
• נגעים באפידרמיס: התקרחות חמורה, יובש אפידרמיס, אקזמה, אלרגיות ופוליפורמי אריתמה;
• הפרעות הקשורות לעבודת ODA: דלקת או קרע בגידים;
• זיהומים: זיהומים חמורים (גם מהסוג האפורטוניסטי) ואלח דם.

מנת יתר

במקרה של הרעלה מתפתחים כאבים באזור הבטן, לוקופניה, שלשולים, אנמיה ועלייה בבדיקות תוך -כבדות.

התרופה מבוטלת, כמו גם שימוש בחומרים סופגים עם כולסטירמין.

אינטראקציות עם תרופות אחרות

חומרת תסמיני הלוואי יכולה להיות מועצמת עם שימוש לאחרונה או משותף של חומרים המטוקוקסיים או הפטוטוקסיים, ובנוסף, במקרה של מתן תרופות לאחר השימוש בלפלאנומיד, כאשר לא נלקח בחשבון הזמן הנדרש לסילוקו המלא.. בגלל זה, בשלב הראשוני לאחר המעבר, יש צורך לעקוב בקפידה אחר האינדיקטורים של אנזימי כבד וערכים המטולוגיים.

תהליכי חיסון.

אין לתת חיסון בחיסונים חיים. אם מתוכנן הליך כזה לאחר הפסקת התרופה, יש לקחת בחשבון את מחצית החיים הארוכה יותר של לפלונומיד.

וורפרין וקרישים אחרים בעלי השפעה מסוג עקיף.

יש מידע לגבי עלייה בערכי PTV במקרה של שימוש בתרופה בשילוב עם warfarin. האינטראקציה של פרמטרים פרמקוקינטיים עם וורפרין נצפתה בבדיקות קליניות באמצעות A771726. בגלל זה, במקרה של שימוש בשילוב עם warfarin או נוגד קרישה אחר של קומריה, עליך לעקוב בקפידה אחר מדדי ה- MHB.

GCS או NSAIDs.

במקרים בהם המטופל כבר משתמש ב- GCS או ב- NSAIDs, ניתן להאריך את השימוש בהם לאחר תחילת השימוש ב- Leflutab.

ההשפעה של תרופות אחרות על לפלונומיד.

השעיה של פחם פעיל או כולסטירמין.

אנשים שמשתמשים בפלונומיד אינם צריכים להשתמש בחומרים לעיל, מכיוון שהם גורמים לירידה משמעותית ומהירה מאוד ברמת הפלזמה של A771726. ההנחה היא שהשפעה זו מתפתחת עקב הפרעה של תהליכי ניצול האלמנט בתוך הכבד והמעי הדק או דיאליזה A771726 בתוך מערכת העיכול.

תרופות המניעות או מאטות את פעילות המופרוטאין P450.

בדיקות נפרדות במבחנה, בהן נעשה שימוש במיקרוזומים תוך -כבדים, הראו כי המופרוטאין P450 (CYP) 1A2, ובנוסף 2C19 עם 3A4, משתתפים בתהליכים המטבוליים של לפלונומיד.

כאשר משתמשים בחלק אחד מהתרופה באנשים המשתמשים במינונים מרובים של ריפמפיצין (דבר המשרה באופן לא ספציפי את הפעולה של המופרוטאין P450), ערכי Cmax A771726 עלו בכ -40%, בעוד שמדד AUC נשאר כמעט ללא שינוי. עדיין לא ניתן היה לקבוע את מנגנון תגובה כזו.

ההשפעה של לפלונומיד ביחס לתרופות אחרות.

חשיפה ביחס לרפגליניד (הוא מצע של האלמנט CYP2C8).

ערכי Cmax הממוצע, כמו גם ה- AUC של החומר, עלו ב- 1.7, וכן פי 2.4 בעת שימוש במינונים חוזרים של A771726. זה מצביע על כך שהיסוד A771726 מאט את האנזים CYP2C8 כאשר הוא פועל in vivo. נדרש לעקוב אחר מצבם של אנשים שמשתמשים בתרופות שתהליכי חילוף החומרים שלהם מתבצעים בהשתתפות CYP2C8 (ביניהם, בנוסף לרפגליניד, גם פיוגליטזון עם פקליטקסל או רוזיגליטזון), מכיוון שהם מסוגלים להשפיע באופן עז יותר.

השפעה על קפאין (המהווה מצע לאלמנט CYP1A2).

בעת שימוש במנות חוזרות של A771726, הרמה הממוצעת של Cmax, כמו גם AUC של החומר, ירדה ב- 18%, כמו גם 55%. מכאן ניתן להסיק כי A771726 מסוגל לעורר באופן חלש את פעולתו של CYP1A2 בתנאים in vivo. לכן, יש להשתמש בזהירות רבה בחומרים שחילוף החומרים שלהם קשור ליסוד CYP1A2 (ביניהם אלוסטרון עם דולוקסטין, טיזנידין ותאופילין) שכן היעילות שלהם עלולה להיחלש.

השפעות על מצעים של רכיב OATP 3.

חלה עלייה בערכים הממוצעים של cefaclor - Cmax (פי 1.43) ו- AUC (1.54) עם הכנסת מינונים חוזרים של A771726. זה מצביע על כך שהרכיב A771726 מאט את הפעילות של OATP 3 in vivo. בשל כך, יש להשתמש בלפלוטאב בזהירות רבה בשילוב עם מצעים של חומר OATP 3 (בנוסף לצפקלור, ביניהם ציפרלקס, מתוטרקסט עם בנזילפניצילין, זידובודין עם אינדומטאצין, צימטדין וקטופרופן, וחוץ מזה פורוסמיד).

חשיפה למצעים של חלבון עמידות לקרצינומה של השד BCRP או רכיבי OATP P1B1 / B3.

חלה עלייה בערכי Cmax הממוצע, כמו גם ב- AUC של החומר rosuvastatin (פי 2.65 ו -2.51) עם מתן חוזר של חלקים של A771726. אך עלייה כזו לא גרמה להשפעה משמעותית על הפעילות של רדוקטאז HMG-CoA. במקרה של ניהול עם תרופות, המינון היומי של rosuvastatin צריך להיות לכל היותר 10 מ"ג.

בעת שימוש בחומרים אחרים BCRP (זה כולל sulfasalazine, doxorubicin עם methotrexate, daunorubicin ו topotecan), כמו גם מצעים של אלמנט OATP, בפרט אלה המעכבים את הפעולה של HMG-CoA רדוקטאז (זה כולל pravastatin עם rifampicin, simvastatin ו repagstatin עם atorva), היזהר מדי. נדרש לעקוב כל הזמן אחר מצבם של החולים על מנת לזהות בזמן סימנים של חשיפה מוגזמת לתרופות הנ"ל ולהקטין את מנת חלקם, במידת הצורך.

השפעות על אמצעי מניעה דרך הפה (אתניל אסטרדיול 0.03 מ"ג ולבונוגרסטרל 0.15 מ"ג).

ישנה עלייה בערכי Cmax הממוצע, כמו גם ב- AUC באטיניל אסטרדיול (פי 1.58 ו -1.54) ובלבונורגסטרל (פי 1.33 ו -1.41) עם שימוש חוזר באלמנט A771726. אמנם לא זוהו השפעות שליליות ביחס ליעילות אמצעי מניעה, אך יש לקחת בחשבון את סוג ה- OC בו משתמשים.

השפעות לגבי warfarin.

חלה ירידה של 25% בשיא ערכי ה- INR במקרה של שימוש ב- A771726 בשילוב עם warfarin (בהשוואה למתן warfarin בלבד). בגלל זה, עם שילובים אלה, יש לעקוב מקרוב אחר רמת ה- MHB.

תנאי אחסון

יש להרחיק את הלפלוטב מהישג ידם של ילדים קטנים, בתוך מיכל אטום היטב כדי למנוע חדירת לחות.

חיי מדף

ניתן להשתמש בלפלוטאב תוך 30 חודשים ממועד ייצור המוצר הטיפולי.

אנלוגים

אנלוגי לתרופה הוא התרופה ערבה.