היפואלדוסטרוניזם

היפואלדוסטרוניזם הוא אחד הנושאים הפחות נחקרים באנדוקרינולוגיה קלינית. מידע על מחלה זו נעדר הן במדריכים והן בספרי לימוד של אנדוקרינולוגיה, למרות העובדה שהיפואלדוסטרוניזם מבודד כתסמונת קלינית עצמאית תואר לפני יותר מ-30 שנה.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

פתוגנזה

ישנן מספר השערות לגבי אופי ההיפואלדוסטרוניזם המבודד, אשר הפתוגנזה שלו עשויה להיות קשורה לפגם בביוסינתזה של אלדוסטרון (היפואלדוסטרוניזם מבודד ראשוני) או להפרה של קשרים בודדים בוויסות שלו (היפואלדוסטרוניזם מבודד משני).

היפואלדוסטרוניזם ראשוני מבודד נגרם ככל הנראה עקב מחסור בשתי מערכות אנזימים השולטות בסינתזת אלדוסטרון בשלבים הסופיים: 18-הידרוקסילאז (חוסם את ההמרה של קורטיקוסטרון ל-18-הידרוקסיקורטיקוסטרון, סוג I) ו/או 18-דהידרוגנאז (חוסם את ההמרה של 18-הידרוקסיקורטיקוסטרון לאלדוסטרון, סוג II). הפרעת ביוסינתזה זו היא לרוב מולדת, ומתבטאת בתינוקות או בילדות המוקדמת. התסמינים מאופיינים בדרגות שונות של אובדן מלחים, לעיתים הפרעות בגדילה, והיעדר תפקוד מיני לקוי. אובדן מלח והיפוטנסיה בכלי הדם מגבירים את ייצור האלדוסטרון-רנין (היפואלדוסטרוניזם היפררנינמי). גורמים מעוררים (אורתוסטזיס, משתנים וכו') מגבירים מעט את ייצור האלדוסטרון. עם הגיל, צורה זו נוטה להפוגה ספונטנית.

תסמונת קלינית דומה עם חסר אנזים כללי או חלקי עשויה להירכש ולצפות בגיל ההתבגרות ובמבוגרים. ישנן תצפיות בהן חסר נרכש ב-18-דה-הידרוגנאז עם ביטויים קליניים של היפואלדוסטרוניזם מבודד משולב עם חסר אוטואימוני פוליאנדריני, כולל זפק השימוטו, היפופאראתירואידיזם אידיופתי.

פגם בביוסינתזה של אלדוסטרון יכול להיגרם על ידי מספר חומרים פרמקולוגיים בשימוש ארוך טווח בהם: הפרין, אינדומטצין, תכשירי ליקוריץ המכילים חומרים דמויי DOC, חוסמי בטא, ורושפירון. במקרה זה, פעולתם הישירה של האחרונים על האזור הגלומרולרי כתוצאה מהפרשת נתרן מוגברת יכולה לחפוף את השפעתם המגרה על רנין-אנגיוטנסין. ניתוח אדרנלקטומי רחב טווח פרמקולוגי נגרם על ידי אלפטן, כלודיטן, מטופירון.

בנוסף להיפואלדוסטרוניזם ראשוני מבודד, נצפה היפואלדוסטרוניזם משני, הקשור לייצור לא מספק של רנין על ידי הכליות או לשחרור של רנין לא פעיל (היפואלדוסטרוניזם היפורנינימי). בצורה זו, ייצור ARP ואלדוסטרון מגורה באופן חלש על ידי עומס אורתוסטטי, הגבלת נתרן בתזונה, משתנים ואפילו ACTH.

קבוצה זו גם הטרוגנית בפתוגנזה, ויחד עם וריאנטים קליניים עצמאיים, היפואלדוסטרוניזם היפורנינמי מלווה ומסבך לעיתים קרובות את מהלך מחלות כמו סוכרת, דלקת כליות כרונית עם חמצת צינורית כלייתית ותפקוד כלייתי לקוי בינוני, בפרט, ירידה בסילוק קריאטינין. נגעים וסקולריים אוניברסליים, כולל אלה של הכליות, כמו גם קטואצידוזיס בחולי סוכרת יוצרים מספר תנאים מוקדמים להתפתחות היפואלדוסטרוניזם. החשובים שבהם הם: ייצור רנין לא פעיל, מחסור באינסולין, המשפיע בעקיפין על הסינתזה של אלדוסטרון; ירידה בפעילות אדרנרגית ובפרוסטגלנדינים E1 ו-E2, המגרים ARP. ויסות אוטונומי לקוי עם פעילות אדרנרגית נמוכה עומד בבסיס היפואלדוסטרוניזם היפורנינמי במחלת פרקינסון ותסמונת לחץ דם אורתוסטטי.

היפואלדוסטרוניזם הנגרם על ידי ירידה ארוכת טווח ב-ARP עלול להתפתח לאחר הסרת אלדוסטרונומה מאחת מבלוטות יותרת הכליה כתוצאה מאטרופיה של אזור גלומרולוזה של השנייה. התקפים תקופתיים אופייניים של היפואלדוסטרוניזם, שהופיעו זמן קצר לאחר הניתוח, נחלשים בהדרגה ונעלמים ככל ש-ARP עולה והאזור גלומרולוזה משוחזר.

היפואלדוסטרוניזם בשילוב עם ייצור קורטיזול לא מספק נצפתה במחלת אדיסון, לאחר כריתת אדרנלקטומיה דו-צדדית, ובהפרעות מולדות של ביוסינתזה של קורטיקוסטרואידים בחולים עם תסמונת אדרנוגניטלית.

מחסור באלדוסטרון מקדם ספיגה חוזרת מוגברת, ירידה בהפרשה ובהפרשה של אשלגן בצינוריות הכליה. אצירתו, שבדרך כלל גוברת על אובדן נתרן, מובילה להיפרקלמיה אוניברסלית. חמצת צינורית כלייתית היפרקלמית מפחיתה את הייצור וההפרשה של אמוניום ומגבירה את הנטייה לאזוטמיה, במיוחד בנזק כלייתי ראשוני בחולים עם סוכרת. חומרת ההפרעות המטבוליות קובעת את התסמינים הקליניים של היפראלדוסטרוניזם ראשוני ואת חומרתו.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

תסמינים היפואלדוסטרוניזם

היפואלדוסטרוניזם היפורנינמי מבודד כתסמונת קלינית עצמאית תוארה לראשונה על ידי RV Hudson וחב'. זוהי מחלה נדירה הנצפית בעיקר אצל גברים. היא מאופיינת בחולשה כללית וחולשה שרירית, לחץ דם נמוך, סחרחורת, נטייה להתעלפות, ברדיקרדיה, שלעיתים מגיעה עד לדרגת חסימת עליית החדר, הפרעות קצב נשימתיות, עד להתקפי אדמס-סטוקס עם עכירות הכרה ועוויתות. מהלך המחלה הוא כרוני וגלי. תקופות החמרה עם קריסת מחזור הדם מתחלפות בהפוגות ספונטניות. ההנחה היא שהאפשרות לשיפורים בלתי צפויים ולמהלך "מחוק" ארוך טווח, המאופיין רק בנטייה להיפוטנסיה אורתוסטטית, נקבעת על ידי עלייה מפצה בייצור גלוקוקורטיקואידים וקטכולאמינים, הממלאים באופן חלקי וזמני את מחסור האלדוסטרון.

במקרים בהם, באי ספיקת יותרת הכליה כרונית ( מחלת אדיסון, מצב לאחר ניתוח כריתת אדרנלקטומיה דו-צדדית), הפרעות אלקטרוליטים בולטות יותר (היפרקלמיה, עוויתות, הפרשתזיה, ירידה בסינון הכלייתי), יש לחשוב על הדומיננטיות של מחסור במינרלקורטיקואידים על פני מחסור בגלוקוקורטיקואידים.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

טפסים

מחסור באלדוסטרון בגוף יכול להיות:

• מְבוּדָד;
• להיות בשילוב עם מחסור בקורטיקוסטרואידים אחרים;
• נגרם על ידי ירידה ברגישות הקולטנים של איברי האפקטור לפעולת האלדוסטרון, שסינתזתו אינה נפגעת (פסאודו-היפואלדוסטרוניזם).

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

אבחון היפואלדוסטרוניזם

אבחון מעבדתי מבוסס על רמות נמוכות של אלדוסטרון, היפרקלמיה (6-8 mEq/L), לעיתים היפונתרמיה, יחס מוגבר של נתרן/אשלגן בשתן וברוק, רמות תקינות או גבוהות של קורטיזול, 17-הידרוקסיקורטיקוסטרואידים וקטכולאמינים בדם ובשתן. תסמונת ההיפרקלמיה (ARP) תלויה בצורת המחלה; פסאודו-היפואלדוסטרוניזם מאופיין ברמות גבוהות של אלדוסטרון ו-ARP. אק"ג מראה סימנים להיפרקלמיה: הארכת מרווח PQ, ברדיקרדיה, דרגות שונות של חסימה רוחבית, וגלי שיא גבוהים בחזה. יש להדגיש שתסמונת היפרקלמיה עם קומפלקס של הפרעות קרדיווסקולריות והיפוטנסיה אורתוסטטית ממקור לא ידוע דורשת תשומת לב צמודה הן מצד מטפלים והן מצד אנדוקרינולוגים.

[ 16 ]

אבחון דיפרנציאלי

אבחון דיפרנציאלי של היפואלדוסטרוניזם מבודד כתסמונת קלינית עצמאית מתבצע עם היפואלדוסטרוניזם שפותח על רקע סוכרת ודלקת כליות כרונית, היפרפלזיה מולדת של קליפת האדרנל עם פגם ב-11-הידרוקסילאז; עם תסמונת היפוטנסיה אורתוסטטית המבוססת על נזק למערכת העצבים האוטונומית; עם היפואלדוסטרוניזם בתסמונת גמילה לאחר שימוש ממושך במינרלקורטיקואידים; עם היפרקלמיה עקב המוליזה.

יַחַס היפואלדוסטרוניזם

צריכה מוגברת של נתרן כלורי ונוזלים, תרופות מינרלוקורטיקואידים (זריקות DOXA 0.5% של 1 מ"ל 2-3 פעמים ביום, טרימתיל אצטט 1 מ"ל פעם בשבועיים, פלורינפ 0.5-2 מ"ג/יום, קורטינפ 0.1 מ"ג, טבליות DOXA 0.005 - 1-3 פעמים ביום). גלוקוקורטיקואידים אינם יעילים אפילו במינונים גבוהים מאוד, במיוחד בתקופות של החמרה.

טיפול בפסאודו-היפואלדוסטרוניזם כרוך רק במתן נתרן כלורי, מכיוון שהכליות "בורחות" מהשפעת המינרלוקורטיקואידים של התרופות המתאימות.