הפרעת מטבוליזם של כרומופרוטאינים: גורמים, תסמינים, אבחון, טיפול

הפרעות בחילוף החומרים של כרומופרוטאינים משפיעות הן על פיגמנטים אקסוגניים והן על פיגמנטים אנדוגניים. פיגמנטים אנדוגניים (כרומופרוטאינים) מחולקים לשלושה סוגים: המוגלובינוגניים, פרוטינוגניים וליפידוגניים. הפרעות מורכבות מירידה או עלייה בכמות הפיגמנטים הנוצרים בתנאים רגילים, או הופעת פיגמנטים הנוצרים בתנאים פתולוגיים.

מבחינים בין הפרעות פיגמנטציה מקומיות וכלליות, ראשוניות, לרוב מושפעות גנטית, ומשניות, הקשורות לתהליכים פתולוגיים שונים.

פיגמנטציות המוגלובינוגניות מתפתחות עקב הופעת נגזרות המוגלובין ברקמות. המוגלובין מורכב מחלבון גלובין ומחלק תותב - ההם, המבוסס על טבעת פרוטופורפירין הקשורה לברזל. כתוצאה מהפירוק הפיזיולוגי של אריתרוציטים והמוגלובין בפגוציטים חד-גרעיניים, נוצרים פיגמנטים: פריטין, המוסידרין ובילירובין.

פריטין הוא חלבון ברזל המכיל עד 23% ברזל הקשור לחלבון. בדרך כלל, פריטין נמצא בכמויות גדולות בכבד, בטחול, במח העצם ובלוטות הלימפה, שם המטבוליזם שלו קשור לסינתזה של המוזידרין, המוגלובין וציטוכרומים. בתנאים פתולוגיים, כמות הפריטין ברקמות יכולה לעלות, למשל, בהמוזידרוזיס.

המוסידרין נוצר על ידי פירוק של hem והוא פולימר של פריטין. זהו הידרוקסיד ברזל קולואידי הקשור לחלבונים, מוקופוליסכרידים וליפידים של תאים. המוסידרין נוצר תמיד תוך תאית בסידרובלסטים - תאים מזנכימליים, שבסידרוזומים שלהם מסונתזים גרגירי המוסידרין. כאשר המוסידרין מופיע בחומר הבין-תאי, הוא עובר פגוציטה על ידי סידרופאגים. נוכחות המוסידרין ברקמות נקבעת באמצעות תגובת פרלס. בהתבסס על תוצאות תגובה זו, ניתן להבחין בין המוסידרין להמומלנין, מלנין וליפופוסין. במצבים פתולוגיים, נצפית היווצרות מוגזמת של המוסידרין (המוסידרוזיס). המוסידרין כללי מתפתח עם הרס תוך-וסקולרי של תאי דם אדומים (המוליזה תוך-וסקולרית), עם מחלות של האיברים ההמטופויאטיים, שיכרון וזיהומים מסוימים (שפעת, אנתרקס, מגפה). המוזידרוזיס מקומית מתרחשת עם הרס חוץ-וסקולרי של תאי דם אדומים (המוליזה חוץ-וסקולרית), למשל, במוקדי דימומים קטנים וגדולים.

בעור, המוזידרוזיס נצפית לעיתים קרובות למדי (עם מחלת נימיות כרונית, אי ספיקה ורידית כרונית וכו'). מבחינה קלינית, היא מאופיינת בהופעת דימומים נקודתיים, פיגמנטציה, ולעתים רחוקות יותר, טלנגיאקטזיות, בעיקר בגפיים התחתונות.

המוכרומטוזיס יכולה להיות ראשונית (אידיופתית) ומשנית. לשינויים יש הרבה מן המשותף עם המוזידרוזיס. המוכרומטוזיס ראשונית היא תזאוריזמוזה, שעוברת בתורשה בעיקר באופן אוטוזומלי רצסיבי, הנגרמת מפגם באנזימים המבטיחים ספיגת ברזל במעי הדק. ספיגה מוגברת של ברזל תזונתי מובילה להצטברותו בכמויות גדולות באיברים ורקמות שונים. השלישייה הקלאסית של התסמינים כוללת פיגמנטציה של העור, שחמת הכבד וסוכרת. קיימת אפשרות של נזק ללב דומיננטי. העור בצבע ברונזה, הנובע מעלייה בכמות המלנין, כאשר הפיגמנטציה בולטת ביותר בחלקים חשופים של הגוף. אותה תמונה ניתן לראות בהמוכרומטוזיס משנית. מבחינה היסטולוגית, נצפית עלייה בתכולת המלנין בתאי השכבה הבסיסית של האפידרמיס, ובדרמיס - שקיעת המוזידרין באלמנטים סביב כלי הדם וסביב בלוטות הזיעה.

פורפירינים הם מבשרי המוגלובין, הם אינם מכילים ברזל. הם נמצאים בכמויות קטנות בנורמה (בשתן, בדם וברקמות), ויש להם את היכולת להגביר את רגישות הגוף לאור. כאשר חילוף החומרים של פורפירינים מופרע, מתרחשות פורפיריות, המאופיינות בעלייה בכמות הפורפירינים בדם, בשתן ובצואה, כמו גם בעלייה חדה ברגישות העור לקרניים אולטרה סגולות.

ל. סי. הרבר וס. ביקר (1981) מבחינים בין צורות אריתרופויאטיות וכבאטיות של פורפיריה. בין הצורות האריתרופויאטיות, ישנן פורפיריה אריתרופויאטית מולדת של פונטר, פרוטופורפיריה אריתרופויאטית, ובין הצורות הכבדיות, ישנן פורפיריה עורית מאוחרת, פורפיריה מעורבת, קופרופורפיריה תורשתית, וגם פורפיריה לסירוגין חריפה, המתרחשת ללא שינויים בעור.

פורפיריה אריתרופויאטית מולדת של גונתר היא צורה נדירה מאוד של פורפיריה, שעוברת בתורשה אוטוזומלית רצסיבית, הנגרמת מפגם באורופורפירינוגן III-קו-סינתאז, מה שמוביל לייצור מוגזם של אורופורפירינוגן I. מאופיינת ברגישות גבוהה לאור הקשורה לפעולה פוטודינמית של פורפירינים. מיד לאחר הלידה מופיעה אדמומיות ושלפוחיות נוצרות תחת השפעת אור השמש. זיהום וכיב בנגעים מובילים לעיוות חמור של הפנים והידיים, שינויים דמויי סקלרודרמה. לעיתים קרובות נמצאים היפרטרכיזיס, היפוך עפעפיים ודלקת קרנית. השיניים בצבע אדום.

בדיקה היסטולוגית של העור מגלה שלפוחיות תת-אפידרמליות, וניתן לראות משקעים פלואורסצנטיים בחומרים הסיביים.

פרוטופורפיריה אריתרופואטית היא פחות חמורה, עוברת בתורשה באופן אוטוזומלי דומיננטי, ונגרמת מפגם באנזים פרוכלטאז, המוביל להצטברות של פרוטופורפירין במח העצם, אריתרוציטים, פלזמת הדם, הכבד והעור. המחלה מתבטאת בינקות או בילדות המוקדמת, כאשר חשיפה לאור גורמת לתחושת צריבה, עקצוץ, כאב, אדמומיות בעיקר בפנים ובידיים, בצקת קשה, פורפורה, שלפוחיות, ופחות שכיח, שלפוחיות. עם הזמן, העור הופך צפוף, בצבע חום-אדמדם, ומופיעים שינויים צלקתיים. תפקוד לקוי של הכבד עלול להתרחש, כולל דקומפנסציה חמורה המתקדמת במהירות.

בדיקה היסטולוגית של העור מגלה עיבוי של האפידרמיס, ובדרמיס, במיוחד בחלקו העליון, ישנה שקיעת מסות הומוגניות, אאוזינופיליות, חיוביות ל-PAS ועמידות בפני דיאסטאזות, המקיפות את כלי הדם בצורת אזיקים, והתפשטויות בצורת בקבוקון של הפפילות העוריות. כלי דם רבים בעלי לומן צר נראים כמו גדילים הומוגניים רחבים. חומרים ריריים מזוהים בדפנותיהם ובחלקים התת-אפידרמליים שלהם. ישנם משקעי ליפידים, כמו גם מוקופוליסכרידים ניטרליים וגליקוזאמינוגליקנים.

מיקרוסקופ אלקטרונים גילה כי חוטים היאליניים מורכבים מקרומי בסיס וסקולריים מרובי שורות וחומר סיבי דק שבו ניתן להבחין בסיבי קולגן בודדים. מחקר של FG Schnait ואחרים (1975) הראה כי האנדותל של כלי הדם ניזוק בעיקר, עד להרס של אנדותליוציטים, ובאזורים הפריווסקולריים ישנם אריתרוציטים ופסולת תאית, המשתתפים בסינתזה של היאלין.

פורפיריה קוטנאה טרדה היא צורה של פורפיריה, שבדרך כלל אינה תורשתית, הנגרמת בעיקר מנזק לכבד עם שיבוש לאחר מכן בחילוף החומרים של פורפירין. הפגם העיקרי הוא מחסור באורופורפירינוגן III דקרבוקסילאז, אך הוא מתבטא בהשפעת גורמים שליליים, בעיקר רעילים לכבד (אלכוהול, עופרת, מתכות כבדות, ארסן וכו'). ישנם דיווחים על התפתחות פורפיריה קוטנאה טרדה בחולים עם אי ספיקת כליות שטופלו בהמודיאליזה, לאחר שימוש ממושך באסטרוגנים, טטרציקלין, תרופות נגד סוכרת, תרופות נגד שחפת ותרופות סולפונמיד. לעיתים מצב זה נצפה בסרטן הכבד. בדיקות מעבדה מראות עלייה בהפרשת האורופורפירינים ו(במידה פחותה) קופרופורפירינים בשתן. גברים בגילאי 40 עד 60 מושפעים לרוב. התסמינים הקליניים העיקריים הם היווצרות שלפוחיות וצלקות לאחר חשיפה לשמש או פציעה. היפרטרכיזיס נצפית לעיתים קרובות. ייתכן היפרפיגמנטציה, שינויים דמויי סקלרודרמה. תואר שילוב של ביטויים דמויות סקלרודרמה וסקלרוביטיליגינוזיים עם נגעים בעיניים. השלפוחיות בדרך כלל מתוחות, תוכנן סרוסי, לעיתים רחוקות סרוסי-דימומי. שלפוחיות פתיחה מכוסות במהירות בקרום סרוסי-דימומי, ולאחר דחייתן נותרות צלקות שטחיות. ציסטות אפידרמליות בצורת גושים לבנים קטנים נוצרות לעתים קרובות על גב הידיים. נוכחות אזורים של היפרפיגמנטציה ודה-פיגמנטציה מעניקה לעור מראה מנומר.

פורפיריה מעורבת מאופיינת בתסמינים כלליים (משברים בטן, הפרעות נוירופסיכיאטריות) הדומים לאלה של פורפיריה לסירוגין חריפה, וביטויי העור זהים לאלה של פורפיריה קוטנאה טרדה. המחלה עוברת בתורשה באופן אוטוזומלי דומיננטי. הפגם העיקרי הוא ירידה בפעילות האנזים פרוטופורפירינוגן אוקסידאז. ישנן עדויות לשינויים מבניים בפרוכלטאז. במהלך התקפים, כמות הקופרו- ואורופורפירין, חומצה 5-אמינולבולינית ופורפובילינוגן עולה בשתן, פפטידים של X-פורפירין נמצאים בשתן ובצואה, דבר בעל ערך אבחוני, ופרוטו- וקופרופורפירינים נמצאים בצואה. ההתקפים מעוררים על ידי זיהומים, תרופות, במיוחד ברביטורטים, סולפאמידים, גריזאופולבין, תרופות הרגעה ואסטרוגנים.

לקופרופורפיריה תורשתית יש תמונה קלינית דומה, הנבדלת בפגם הראשוני (חסר בקופרופורפירינוגן אוקסידאז) ובהפרשת קופרופורפירין בשתן ובצואה.

בפורפיריה הפטואריתרופויאטית נדירה מאוד, מדדי מעבדה להפרעות מטבוליזם של פורפירין דומים לאלה שנצפו בפורפיריה קוטנאה טרדה, אך יש עלייה ברמת הפרוטופורפירין בכדוריות הדם האדומות. הגורם להפרעת מטבוליזם של פורפירין טרם נקבע. EN Edler et al. (1981) מצאו ירידה בפעילות האורופורפירינוגן דקרבוקסילאז והציעו שחולים עם פורפיריה הפטואריתרופויאטית הם הומוזיגוטים לגן הגורם לפורפיריה קוטנאה טרדה במצב הטרוזיגוטי. מבחינה קלינית, זה מתבטא ברגישות לאור בילדות המוקדמת, פריחות עם שלפוחיות, צלקות עם מומים, היפרטריקוזיס ושינויים בסקדרודרמהפורם, ודיסכרומיה מתמשכת. נזק לכבד ואנמיה נצפים לעיתים קרובות.

הפתומורפולוגיה של העור בכל סוגי הפורפיריה מאופיינת בהופעת שלפוחיות תת-אפידרמליות. החדירה מתחת לשלפוחית מורכבת בעיקר מפיברובלסטים בעלי מיון גרוע. בדרמיס ישנם משקעים היאליניים, הדומים במראהם לאלה שבמיליום הקולואידי. בפורפיריה אריתרופויאטית מולדת, היאלין גונתר מזוהה בחלק העליון של הדרמיס ודפנות נימים מעובה, ובפרוטופורפיריה אריתרופויאטית - סביב נימים בשליש העליון של הדרמיס. מבחינה היסטוכימית, בפורפיריה עורית מאוחרת, מזוהים חומרים עמידים לדיאסטרז חיובי ל-PAS בדפנות כלי הדם, ואימונוגלובולינים, בעיקר IgG, מזוהים בשיטת האימונופלואורסצנציה. מיקרוסקופ אלקטרונים גילה שכפול של הממברנה הבסיסית של כלי הדם ונוכחות של מסות של חומר פיברילי עדין סביבם. בהתבסס על כך, המחברים הגיעו למסקנה שהשינויים העיקריים בפורפיריה עורית מאוחרת מתפתחים בכלי הדם הנימים בפפילות העור. בנוסף לנזק לכבד על ידי חומרים חיצוניים, הפרעות במערכת החיסון משחקות תפקיד בהיסטוגנזה של פורפיריה עורית מאוחרת.

שינויים בעור עקב הפרעות מטבוליות של חומצות אמינו נצפים בפלגרה, אוכרונוזיס (אלקפטונוריה), פנילקטונוריה והיפרטירוזינאזמיה.

פלגרה מתפתחת כתוצאה ממחסור בחומצה ניקוטינית ובחומצת האמינו טריפטופן, שהיא קודמן, ממקור אנדוגני או אקסוגני (רעב ממושך או תזונה לקויה עם פחמימות מוגזמות, מחלות כרוניות במערכת העיכול, שימוש ארוך טווח בתרופות, במיוחד אנטגוניסטים של ויטמינים PP ו-B6). פלגרה מתבטאת כתסמונת המאופיינת בדלקת עור, שלשולים ודמנציה. שינויים בעור הם בדרך כלל התסמין המוקדם ביותר, הפרעות במערכת העיכול והפרעות נפשיות מופיעות עם מהלך חמור יותר של המחלה. שינויים בעור בולטים ביותר בחלקים חשופים של הגוף. גב הידיים, פרקי הידיים, האמות, הפנים, אזור העורף של הצוואר מושפעים בעיקר, שם מופיעה אדמומיות מוגבלת בחדות, לפעמים נוצרות שלפוחיות, בהמשך העור מתעבה, מתעבה, פיגמנטים.

תופעות פלגרואידיות נצפות בחולים עם תסמונת הרטנופ, שהיא הפרעה גנטית של מטבוליזם טריפטופן, שעוברת בתורשה אוטוזומלית רצסיבית. בנוסף לשינויים בעור, נצפות אמינואצידוריה, דלקת סטומטיטיס, גלוסיטיס, שלשולים, אטקסיה צרבלרית, ופחות שכיחות, פתולוגיית עיניים (ניסטגמוס, דיפלופיה וכו'), והפרעות נפשיות.

פתומורפולוגיה. בנגעים טריים, ישנה חדירת דלקת בחלק העליון של הדרמיס, לעיתים מלווה בהופעת שלפוחיות תת-אפידרמליות. בנגעים ארוכי טווח, נצפית אקנתוזיס בינונית, היפרקרטוזיס ופארקרטוזיס מוקדית. כמות המלנין בתאי האפידרמיס מוגברת. במקרים מסוימים, ניתן לראות היאלינוזיס ופיברוזיס של הדרמיס העמוק. בשלב הסופי של התהליך, היפרקרטוזיס והיפרפיגמנטציה נחלשות, האפידרמיס מתנוון ומתפתח פיברוזיס בדרמיס.

אוכרונוזיס (אלקפטונוריה) עוברת בתורשה באופן אוטוזומלי רצסיבי ומתפתחת כתוצאה מפגם באנזים הומוגנטיסית של חומצה אוקסידאז, הגורם להצטברות מטבוליטים של האחרונה באיברים ורקמות שונים (סחוס מפרקי, אוזניים, אף, רצועות, גידים, לובן העין). מבחינה קלינית, נצפית היפרפיגמנטציה, הבולטת ביותר בפנים, בבתי השחי ובלובן העין, כמו גם נזק מתקדם בעיקר למפרקים גדולים ולעמוד השדרה.

פתומורפולוגיה. משקעים חוץ-תאיים גדולים של פיגמנט חום-צהבהב נמצאים בדרמיס, כמו גם במקרופאגים, אנדותליוציטים, קרום הבסיס ובלוטות הזיעה. שינויים משמעותיים בסיבי הקולגן נצפים כתוצאה מעיכוב ליזיל אוקסידאז על ידי חומצה הומוגנטיסית.

פנילקטונוריה נגרמת מפעילות לא מספקת של פנילאלנין-4-הידרוקסילאז, החוסם את ההמרה של פנילאלנין לטירוזין; השינויים העיקריים הם ירידה בפיגמנטציה של העור, השיער והקשתית. ייתכנו שינויים דמויי אקזמה וסקלרל, דלקת עור אטיפית. הביטוי החמור ביותר של המחלה הוא פיגור שכלי. שינויים היסטולוגיים בעור תואמים לשינויים קליניים.

טירוזינמיה מסוג II (תסמונת ריכנר-הנהרט) עוברת בתורשה באופן אוטוזומלי רצסיבי. המחלה נגרמת עקב מחסור בטירוזין אמינוטרנספראז בכבד. התסמינים העיקריים הם קרטוזיס שטחי מוגבל בכפות הידיים והפלנטות, דלקת קרנית, ולעיתים פיגור שכלי. וו. זאסקי ואחרים (1973) הבחינו בהיפרקרטוזיס אפידרמוליטי מוגבל.

פיגמנטים פרוטאוגניים כוללים מלנין, אדרנוכרום ופיגמנט תאי אנטרוכרומפין. הפיגמנט הנפוץ ביותר, במיוחד בעור, הוא מלנין. הוא נוצר מטירוזין על ידי טירוזינאז. מלנין מסונתז במלנוציטים של העור, הרשתית, זקיקי השיער והפיא מאטר. שיבוש המלנוגנזה מוביל להיווצרות יתר של מלנין או לירידה משמעותית בתכולתו או להיעלמותו המוחלטת - דה-פיגמנטציה.

פיגמנטים ליפידוגניים (ליפופיגמנטים) הם קבוצה של פיגמנטים של שומן-חלבון. הם כוללים ליפופוסין, המופוסין, צרואיד וליפוכרומים. עם זאת, בשל העובדה שלכל הפיגמנטים הללו יש אותן תכונות פיזיקליות וכימיות, הם נחשבים לזנים של פיגמנט אחד - ליפופוסין.

ליפופוסין הוא גליקופרוטאין שבו שומנים, דהיינו פוספוליפידים, שולטים. מיקרוסקופ אלקטרונים גילה כי ליפופוסין מורכב מגרגירי חלקיקי אלקטרונים המוקפים בקרום תלת-קווי המכיל מבנים דמויי מיאלין ומולקולות פריטין. ליפופוסין מסונתז בתא ליד הגרעין, שם נוצרים גרגירים ראשוניים של הפרופיגמנט, אשר לאחר מכן נכנסים לאזור קומפלקס גולג'י. גרגירים אלה עוברים לחלקים ההיקפיים של הציטופלזמה של התא ונספגים על ידי ליזוזומים, שבהם נוצר ליפופוסין בוגר. ליפופוסין בעור מופיע לרוב עם הגיל: הוא מזוהה בפיברובלסטים, מקרופאגים, כלי דם, תצורות עצבים וכמעט בכל תאי האפידרמיס.

בפיברובלסטים, לליפופוסצין מבנה ייחודי. הוא מורכב מגרגירים צפופים וטיפות שומן, שביניהן ניתן לראות תצורות צינוריות צרות, המייצגות אולי ציסטרנות של הרשתית האנדופלסמית. צורתם וגודלם משתנים, ומספרם עולה עם הגיל. מחברים מסוימים מקשרים את היווצרות גרגירי הליפופוסצין עם השתתפות ליזוזומים בתהליך זה. ליפופוסצין מצטבר בתאים במהלך תשישות קשה של הגוף (קכקסיה), בגיל מבוגר (ליפופוסינוזיס נרכשת).

ליפופוסינוזות תורשתיות כוללות ליפופוסינוזות נוירונים - תזאורימוזות.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]