קרבמזפין

קרבמזפין הוא תרופה נוגדת פרכוסים בעלת תכונות פסיכוטרופיות.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

אינדיקציות קרבמזפין

משמש לטיפול באפילפסיה:

• התקפים מסוג מעורב;
• התקפים בעלי אופי כללי, על רקע עוויתות טוניות-קלוניות;
• סוגים חלקיים של התקפים.

הוא משמש גם לטיפול בנוירלגיה המשפיעה על עצב הטריגמינל אצל אנשים עם טרשת נפוצה, ולנוירלגיה אידיופטית המשפיעה על עצב הלוע או הטריגמינל.

מומלץ להשתמש בתרופה בשילוב עם תרופות אנטי-פסיכוטיות או ליתיום לאנשים עם הפרעת מאניה חריפה. ניתן לתת את התרופה במצבים של נוירופתיה בעלת אופי סוכרתי (עם נוכחות של תסמיני כאב), גמילה מאלכוהול (עוויתות בולטות, הפרעות שינה סדירות, עירור יתר וחרדה בולטות), הפרעות רגשיות המופיעות בשלבים, וגם בצורה המרכזית של סוכרת תפלה, פוליאוריה ופולידיפסיה ממקור נוירו-הורמונלי.

הוא משמש גם להפרעות הבאות:

• הפרעות פסיכוטיות (הפרעות בעלות אופי רגשי או סכיזואפקטיבי, פסיכוזות, הפרעות פאניקה והפרעות בתפקוד המבנה הלימבי);
• OCD;
• תסמונת קלובר-ביוסי;
• דמנציה סנילית;
• דיספוריה, סומטיזציה, חרדה ודיכאון;
• טינטון, כוריאה, כאבי פנטום וטרשת נפוצה;
• טאבס דורסלי, צורה אידיופטית של דלקת עצב בשלב החריף;
• פולינוירופתיה סוכרתית;
• המיספזם בפנים;
• מחלת וויליס;
• נוירופתיה או נוירלגיה של אטיולוגיה פוסט-טראומטית;
• מניעת התפתחות מיגרנה;
• נוירלגיה בעלת אופי פוסט-הרפטי.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

טופס שחרור

החומר הרפואי משוחרר בצורת טבליות - 10 יחידות בתוך אריזה סלולרית. ישנן 5 חבילות כאלה בקופסה.

ניתן לייצר אותו גם בכמות של 50 טבליות במיכל; מיכל אחד כזה בקופסה.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

פרמקודינמיקה

החומר הפעיל של התרופה הוא נגזרת של דיבנזאזפין. לתרופה תכונות נורמותימיות, אנטי-מאניות, נוגדות משתנות (אצל אנשים עם סוכרת תפלה) ומשככות כאבים (אצל אנשים עם נוירלגיה).

הוא פועל על ידי חסימת הפעילות של תעלות נתרן תלויות פוטנציאל, מה שמאט את התפתחות הפרשות עצביות ומייצב את דפנות העצביות. זה מחליש את הולכת הדחפים בתוך הסינפסות.

קרבמזפין מונע היווצרות מחדש של פוטנציאלי השפעה תלויי-נאטריום בתוך מבנה הנוירונים בעלי אופי דפולריזציה.

התרופה מסייעת בהפחתת נפח הגלוטמט המשתחרר ומסייעת בהפחתת הסבירות להתקף אפילפטי. אצל ילדים ומתבגרים (אנשים עם אפילפסיה), השימוש בחומר מוביל להתפתחות דינמיקה חיובית בנוגע למידת ביטוי החרדה והדיכאון, ובמקביל, תחושת העצבנות והתוקפנות נחלשת.

ההשפעות על הביצועים הפסיכומוטוריים והתפקוד הקוגניטיבי תלויות בגודל המנה ויש להן שינויים אישיים.

אנשים הסובלים מנוירלגיה הפוגעת בעצב הטריגמינלי (ראשוני או משני) חווים ירידה בתדירות התקפי הכאב.

במקרים של נימול הקשור לטראומה, נוירלגיה פוסט-הרפטית וטאבס דורסלי, התרופה מקלה על כאבים נוירוגניים.

אצל אנשים הסובלים מגמילה מאלכוהול, התרופה מפחיתה את חומרת הביטויים העיקריים של ההפרעה (רגישות מוגברת, רעד חמור המשפיע על הגפיים והפרעות בהליכה) ומעלה את סף ההתקפים.

אצל חולי סוכרת, קרבמזפין מפחית את השתן ואת תחושת החום, וגם מפצה במהירות על מדדי מאזן המים.

ההשפעה האנטי-מאנית (אנטי-פסיכוטית) מתפתחת לאחר 7-10 ימים, עקב דיכוי תהליכים מטבוליים בין דופמין לנוראפינפרין.

השימוש בתרופות בצורות ממושכות מוביל להשגת רמות יציבות של החומר הפעיל בדם.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

פרמקוקינטיקה

קְלִיטָה.

קרבמזפין הניתן דרך הפה נספג כמעט לחלוטין, אך לאט למדי. בשימוש חד פעמי בטבליה פשוטה, ערכי Cmax בפלזמה נצפים לאחר 12 שעות. בשימוש חד פעמי בטבליה של 0.4 גרם קרבמזפין, רמת ה-Cmax הממוצעת של החומר הפעיל ללא שינוי היא כ-4.5 מק"ג/מ"ל.

לצריכת מזון אין השפעה משמעותית על היקף וקצב הספיגה של הרכיב התרופתי.

תהליכי הפצה.

לאחר ספיגה מלאה של קרבמזפין, ערכי נפח ההפצה הנראה לעין הם בטווח של 0.8-1.9 ליטר/ק"ג. החומר יכול לחדור את מחסום השליה.

סינתזת החלבון התוך-פלזמית של התרופה היא 70-80%. כמות הרכיב הלא משתנה ברוק ובנוזל השדרה היא פרופורציונלית לחלק של הרכיב הפעיל שלא מסונתז עם חלבון (20-30%). רמת התרופה בחלב אם היא 25-60% מערכי הפלזמה שלה.

תהליכי חילופי דברים.

תהליכים מטבוליים של קרבמזפין מתבצעים בתוך הכבד (בעיקר בשיטת אפוקסיד), ויוצרים את המרכיבים המטבוליים העיקריים - נגזרת מסוג 10,11-טרנסדיול והצמיד שלו יחד עם חומצה גלוקורונית. האיזואנזים העיקרי, המבטיח את הפיכת המרכיב הפעיל של התרופה לאפוקסי קרבמזפין-10,11, שהוא המופרוטאין מסוג P450 3A4. תהליכים מטבוליים מובילים גם להיווצרות חומר מטבולי "קטן" - 9-הידרוקסי-מתיל-10-קרבמויל אקרידן.

עם שימוש פומי יחיד של התרופה, כ-30% מהמרכיב העיקרי שלה נמצא בשתן כאלמנטים סופיים של חילוף אפוקסיד. דרכים חשובות נוספות לשינוי התרופה הן נגזרות שונות של תת-הסוג מונוהידרוקסילאט, ויחד עם זאת, N-גלוקורוניד של המרכיב הפעיל, המתרחש בעזרת הרכיב UGT2B7.

הַפרָשָׁה.

עם מתן פומי אחד של התרופה, זמן מחצית החיים של הרכיב הפעיל הבלתי משתנה מגיע בממוצע ל-36 שעות, ועם שימוש חוזר הוא כ-16-24 שעות (עקב אוטואינדוקציה של מערכת מונואוקסיגנאז בכבד), תוך התחשבות במשך הטיפול.

אצל אנשים המשתמשים בקרבמזפין יחד עם תרופות אחרות המשרות את אותו מבנה אנזימי כבד (לדוגמה, פנוברביטל או פניטואין), זמן מחצית החיים שלו הוא בממוצע קרוב ל-9-10 שעות.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

מינון וניהול

התרופה נלקחת דרך הפה עם מים רגילים.

במקרה של אפילפסיה, מומלץ להשתמש בתרופה כטיפול יחיד. הקורס עצמו מתחיל במנות קטנות, ולאחר מכן עולה בהדרגה - זה מאפשר להשיג את האפקט האופטימלי. המנה ההתחלתית למבוגרים היא 0.1-0.2 גרם, 1-2 פעמים ביום.

עבור נוירלגיה הפוגעת בעצב הטריגמינלי, נלקחים 0.2-0.4 גרם של החומר ביום הראשון לטיפול. לאחר מכן המינון עולה בהדרגה ל-0.4-0.8 גרם ליום. יש גם להפסיק את השימוש בהדרגה.

במקרה של תסמונת כאב בעלת אטיולוגיה נוירוגנית, יש צורך ליטול 0.1 גרם של התרופה פעמיים ביום בהתחלה, ולהגדיל את המינון במרווחים של 12 שעות עד שהכאב שוכך. גודל מינון התחזוקה הוא 0.2-1.2 גרם ליום (לשימוש במספר מנות).

גודל המנה הממוצע לגמילה מאלכוהול הוא 0.2 גרם 3 פעמים ביום. במקרה של הפרעה חמורה, יש להגדיל את המינון היומי ל-0.4 גרם 3 פעמים ביום.

במהלך הימים הראשונים לטיפול, יש להשתמש בנוסף בקולמתיאזול, כלורדיאזפוקסיד ותרופות הרגעה-היפנוטיות אחרות.

במקרה של סוכרת תפלה, יש לצרוך 0.2 גרם מהחומר 2-3 פעמים ביום.

אנשים עם נוירופתיה סוכרתית המלווה בתסמונת כאב צריכים ליטול 0.2 גרם של התרופה 2-4 פעמים ביום.

כדי למנוע התפתחות של פסיכוזות בעלות אופי רגשי או סכיזואפקטיבי, נלקחים 0.6 גרם של החומר 3-4 פעמים ביום.

גודל המנה היומי להפרעה דו קוטבית ומצבים מאניים הוא 0.4-1.6 גרם.

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

השתמש קרבמזפין במהלך ההריון

בניסויים בבעלי חיים, מתן פומי של התרופה הביא לפגמים.

תינוקות לנשים עם אפילפסיה נוטים לפתח הפרעות התפתחותיות תוך רחמיות, כולל אנומליות מולדות. ישנם דיווחים כי קרבמזפין (אופייני לרוב התרופות נוגדות הפרכוסים) מגביר את שכיחותן של הפרעות כאלה, אך אין נתונים משכנעים מניסויים מבוקרים של טיפול יחיד עם התרופה.

במקביל, יש מידע על התרחשותן של הפרעות הקשורות לתרופות בגדילה תוך רחמית ומומים מולדים - ביניהן שסוע בעמוד השדרה, כל מיני פגמים המשפיעים על אזור הלסתות, אנומליות קרדיווסקולריות או היפוספדיאס עם מומים בהתבגרות, המשפיעים על מבנים שונים בגוף.

יש לקחת בחשבון גם את האזהרות הבאות:

• יש להשתמש בתרופות לטיפול באפילפסיה בזהירות רבה במהלך ההריון;
• במהלך ההריון או במהלך ההתעברות שהתרחשה במהלך השימוש בתרופה, או בעת תכנון השימוש בה, במקרה של צורך להשתמש בתרופה קרבמזפין, יש צורך להעריך בקפידה את כל הסיכונים והיתרונות של השימוש בה (במיוחד בשליש הראשון);
• נשים בגיל הפוריות צריכות, במידת האפשר, להשתמש בתרופה בצורה של מונותרפיה;
• יש צורך להשתמש במינונים המינימליים האפקטיביים ולנטר את ערכי קרבמזפין בפלזמה;
• יש ליידע את המטופל כי הסיכון למומים מולדים אצל התינוק מוגבר ויש לספק לו את ההזדמנות לעבור בדיקות סקר טרום לידתיות;
• אי אפשר להפסיק טיפול אנטי-אפילפטי יעיל במהלך ההריון, משום שהחמרה של המחלה עלולה להוות איום על בריאות האישה עצמה ועל העובר.

נקבע כי מחסור בחומצה פולית עלול להתרחש במהלך ההריון, שלעיתים מחמיר על ידי נוגדי פרכוסים. מסיבה זו, יש צורך לרשום חומצה פולית בנוסף למטופלת לפני ובמהלך ההריון.

ישנם דיווחים על מקרים של התקפים או דיכוי נשימתי אצל יילודים; ישנם גם דיווחים על שלשולים, הקאות או אכילה לקויה אצל יילודים, אשר עשויים להיות קשורים לשימוש בקרבמזפין ובתרופות נוגדות פרכוסים אחרות.

קרבמזפין יכול להיות מופרש בחלב אם (25-60% מרמת הפלזמה). לפני תחילת השימוש בתרופה, יש להעריך בקפידה את כל הסיכונים והיתרונות של הנקה בו זמנית. מותר להמשיך במהלך הטיפול רק בתנאי שהתינוק נמצא במעקב מתמיד אחר תסמינים שליליים אפשריים (לדוגמה, נמנום מוגזם או סימני אלרגיה על האפידרמיס).

התוויות נגד

התוויות נגד עיקריות:

• חסימת AV;
• שלב חריף של פורפיריה מסוג נייד;
• הפרעות במחזור הדם בתוך מח העצם (אנמיה או לוקופניה);
• נוכחות של רגישות יתר למרכיב הפעיל של התרופה או לטריציקלים.

יש להשתמש בזהירות ותוך הערכת כל הסיכונים האפשריים בהפרעות מסוימות:

• צורה פעילה של אלכוהוליזם;
• סוג CHF לא מפוצה;
• אי ספיקה של קליפת האדרנל;
• תת פעילות של בלוטת התריס;
• תסמונת שיהאן;
• תסמונת של הפרשה מוגברת של היסוד ADH;
• היפונתרמיה דילולית;
• דיכוי תהליכים המטופויאטיים בתוך מח העצם;
• רמות IOP מוגברות;
• היפרפלזיה של הערמונית;
• מחלות הקשורות לכליות.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

תופעות לוואי קרבמזפין

חומרת ההשפעה השלילית תלויה בגודל המנה. תופעות הלוואי כוללות:

• נגעים במערכת העצבים: אסתניה, שיתוק מסתגל, אטקסיה, סחרחורת קשה או כאבי ראש עזים. לעיתים נדירות מופיעות תנועות חריגות בעלות אופי לא רצוני (רעד מורגש, טיקים קשים או התפתחות דיסטוניה), ניסטגמוס, הפרעות כוריאוטואידיות, הפרשתזיה והפרעות דיבור, כמו גם דלקת עצב היקפית, מיאסטניה, הפרעות אוקולומוטוריות, סימני שיתוק ודיסקינזיה בעלת אופי אורופציאלי;
• הפרעות נפשיות: דיסאוריינטציה, תחושת חרדה או תסיסה מורגשת, הפעלת פסיכוזה קיימת, מצב דיכאוני, התנהגות תוקפנית, אובדן תיאבון והזיות בולטות (שמיעתיות או חזותיות);
• סימני אלרגיה: אריתרודרמה, פוטואלרגיה, גירוד, תסמונת הרעלים התוך-עוריים (TEN), אורטיקריה או SJS;
• הפרעות של תהליכים המטופויאטיים: לויקוציטוזיס, אנמיה, בעלת צורה המוליטית או אפלסטית, לימפדנופתיה, וגם רטיקולוציטוזה וטרומבוציטופניה;
• בעיות בתפקודי עיכול: דלקת סטומטיטיס, דלקת לבלב או דלקת גלוסיטיס, הפרעות מעיים וכאבים באזור האפיגסטרי, כמו גם צהבת, אי ספיקת כבד, דלקת כבד גרנולומטוטית ורמות מוגברות של אנזימי כבד;
• הפרעות במערכת הלב וכלי הדם: החמרה של אי ספיקת לב, חסימת AV מלווה בעילפון, החמרה של מחלת לב כלילית, חוסר יציבות בערכי לחץ דם, ברדיקרדיה, טרומבופלביטיס, הפרעות קצב, הפרעת הולכה תוך-לבבית ותסמונת תרומבואמבולית;
• בעיות בתפקוד האנדוקריני ובחילוף החומרים: היפונתרמיה, בצקת, היפרפרולקטינמיה, ירידה ברמות L-תירוקסין, היפרכולסטרולמיה, אצירת נוזלים בגוף, עלייה במשקל ואוסטאומלציה;
• נגעים במערכת האורגניטל: תפקוד כלייתי לקוי, ירידה בעוצמה, תדירות מוגברת של מתן שתן, המטוריה או אלבומינוריה, כמו גם דלקת כליות טובולו-אינטרסטיציאלית ואוליגוריה;
• הפרעות במערכת השרירים והשלד: כאבי מפרקים, התכווצויות או כאבי שרירים;
• הפרעות באיברי החישה: היפראקוזיס או היפואקוזיס, דלקת הלחמית, טינטון, תפיסה לקויה של גובה צליל נשמע, הפרעות שמיעה או טעם ועכירות עדשת העין;
• אחרים: אקנה, שיעור יתר, הזעת יתר, הפרעת פיגמנטציה אפידרמלית, התקרחות ופורפורה.

[ 24 ]

מנת יתר

במקרה של הרעלה, מתרחשות הפרעות בתפקוד מערכת העצבים, מערכת הלב וכלי הדם ומערכת הנשימה.

מערכת העצבים המרכזית ואיברי חישה: תחושה של התרגשות עזה, חוסר התמצאות או נמנום, דיסארטריה, ניסטגמוס, התקפים, עילפון, מיוקלונוס, כמו גם היפורפלקסיה, מיידריאזיס, הזיות, הפרעות ראייה והיפותרמיה.

CVS: הפרעות הולכה בתוך החדרים, דום לב, חוסר יציבות בערכי לחץ דם וטכיקרדיה.

בנוסף, יש דיכוי נשימתי, היחלשות תנועתיות המעי הגס, אצירת נוזלים או הוצאת מזון מהקיבה; בצקת ריאות, אנוריה, היפרגליקמיה, הקאות, היפונתרמיה, אוליגוריה, בחילות וחמצת מטבולית מתפתחת.

לתרופה אין נוגדן. ננקטים צעדים סימפטומטיים.

[ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ]

אינטראקציות עם תרופות אחרות

תהליכים מטבוליים של קרבמזפין מתרחשים בהשתתפות המופרוטאין CYP3A4. שילוב עם חומרים המאטים את פעילות המופרוטאין הזה מוביל לעלייה בערכיו ולחומרת התסמינים השליליים. חומרים המעוררים המופרוטאין מגבירים את קצב התהליכים המטבוליים ומפחיתים את מדדי התרופה בדם, מה שמחליש את חומרת השפעתה הרפואית.

ערכי התרופה בדם עולים בשילוב עם תרופות כאלה: צימטידין וטרפנדין עם ניקוטינאמיד, פלודיפין עם וראפמיל, פלובוקסמין עם דנאזול, וגם פלואוקסטין עם דילטיאזם ווילוקסאזין. רשימה זו כוללת גם דסיפרמין, ריטונביר עם אצטזולאמיד, איזוניאזיד עם פרופוקסיפן ולורטדין, וגם אזולים (כגון איטרקונזול עם פלוקונזול וקטוקונזול) ומקרולידים (אריתרומיצין עם קלריתרומיצין וטרוליאנדומיצין עם ג'וסמיצין).

ציספלטין, מתסוקסימיד ופנוברביטל עם תיאופילין, כמו גם ריפמפיצין, פרימידון עם פנסוקסימיד, ולפרומיד עם פניטואין, דוקסורוביצין עם חומצה ולפרואית וקלונאזפאם יכולים גם הם להעלות את רמות הקרבמזפין בדם.

[ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ], [ 40 ]

תנאי אחסון

יש לאחסן קרבמזפין במקום חשוך ויבש, הרחק מהישג ידם של ילדים קטנים. מדדי הטמפרטורה לא צריכים לעלות על 25 מעלות צלזיוס.

[ 41 ]

חיי מדף

ניתן להשתמש בקרבמזפין תוך 36 חודשים ממועד ייצור התרופה.

[ 42 ]

בקשה לילדים

עבור ילדים (בהתחשב בסילוק המואץ של החומר), ייתכן שיהיה צורך לרשום מינונים גבוהים יותר של קרבמזפין (מחושב בפרופורציות של מ"ג/ק"ג) מאשר למבוגר.

ניתן לרשום את התרופה לילדים מעל גיל 5.

[ 43 ], [ 44 ], [ 45 ], [ 46 ]

אנלוגים

האנלוגים של התרופה הם החומרים פינלפזין, זפטול וטגרטול עם קרבלקס, כמו גם מזקר וקרבפין עם טימוניל.

[ 47 ], [ 48 ], [ 49 ], [ 50 ], [ 51 ]