פתוגנזה של HIV / איידס

כל סוג של וירוס משפיע על סוג מסוים של תאים. היכולת של הנגיף לחדור לתא נקבעת על ידי נוכחות של קולטן על תא המטרה של הנגיף נתון, כמו גם את האפשרות של הגנום וירוס להשתלב בגנום של התא. זה ידוע כי התא יכול להיות קולטנים עבור סוגים שונים של וירוסים וקולטנים עבור וירוס מסוים יכול להיות על תאים מסוגים שונים.

קולטן עבור HIV הוא אנטיגן הבדל CD4, כמו גם לא ספציפי, עצמאית של נוכחות של רכיבי CD4. CD4 הוא glycoprotein עם משקל מולקולרי של 55,000, דומה במבנה לאזורים מסוימים של אימונוגלובולינים. מבנה דומה יש חלבון של הנגיף GP 120, אשר קובע את היכולת של חדירת HIV לתוך התא. מידת הנזק לתאים המכילים קולטני CD4 תלוי בצפיפות של קולטנים אלה על קרום התא. הצפיפות הגבוהה ביותר נמצאה בתת-העזר של T-helper של לימפוציטים, הקובע את הפתוגנזה של המחלה. בנוסף לקולטן הראשי ל- HIV-1 - CD4 - ישנם מספר קולטני משנה, בפרט, קולטני chemokine, הנחוצים לחדירת HIV לתא. כ 40 חלבונים כאלה היו מבודדים בבני אדם, הם היו מחולקים אלמואים ביתא chemokines. במעבדה גאלו, ב -1995, בודדו chemokine מ -8 לימפוציטים מסוג CD ושני חלבונים מקרופאגים. בשנת 1996, ברגר גילתה קולטן משותף ל- HIV, הנקרא CCCR4. בשנת 1996 התגלה קולטן נוסף ל- HIV 1-CCR5. נמצא כי קשר לטווח ארוך עם HIV- נגוע בלי להיות נגוע, יש מוטציות של הקולטן CCR5.

בגוף האדם, ישנם מספר תאים, סומטיים ותאים אחרים שיש להם קולטנים ל- HIV.

מעטפת ה- HIV מכילה חלבונים של היסטוקומפטביליות של בני המעמד הראשון והשני, ולכן החדירה של הנגיף לגוף אינה גורמת לתגובה דחייה. עם gly20 glycroteine, הנגיף הוא קבוע על פני השטח של התא היעד, ו gly41 glycolrothein מבטיח את היתוך של המעטפה ויראלי עם קרום התא היעד. רנ"א כפול תקועים של הנגיף חודר לתוך התא, שבו transcriptase אנזים הפוך מסנתז idinee שרשרת שרשרת DNA. ואז, דנ"א כפול תקועים נוצר, אשר מוכנס לתוך ה- DNA של התא באמצעות integrase. דנ"א ויראלי הופך למטריצה שממנה משוחררים רנ"א, אוספים חלקיק ויראלי חדש.

מחזור זיהום HIV

חדירת ה- HIV מתרחשת לעיתים קרובות דרך הרירית של מערכת genitourinary. הנגיף הוא הציג לתוך CD4 להביע תאים דנדריטים interstitial הממוקם האפיתל cervico- הנרתיק, כמו גם את בלוטות הלימפה של טבעת הלימפה הלועית במקרה של מין אוראלי.

סוגי תאים מושפעים על ידי HIV

תאי Tpp	בדים ואיברים
לימפוציטים, מקרופאגים	דם
תאי Lackergans	עור
תאים decolalline Follicular	לימפונדות
Alveolyarnıe makrofagi	קל
תאי אפיתל	המעי הגס, הכליות
תאי צוואר הרחם	צוואר הרחם
תאים oligodendroglia	המוח

עם זאת, הביטויים הקליניים של זיהום HIV ראשוני בעיקר בשל subpopulation של הנגיף הזנת מקרופאגים. הכמיהות של gp120 HIV מקרופאגים נקבעות על ידי תגובה עם מולקולת CCR5 המיוצג קולטנים מקרופאג chemokine המורכבים. וירוס זה הוא בהתאמה הכותרת R5 subpolulyatsiya בניגוד X4 אינטראקציה ג הקולטן CXCR4 של לימפוציטים מסוג T. תאים נגועים ב- HIV פתיל עם CD4 + T-תאים, וכתוצאה מכך את התפשטות נגיף בלוטות לימפה האזורית, שבו גילוי הנגיף לאחר 2 ימים, ובסופו של המחזור המערכתי לאיברים מרוחקים (טחול, מוח ובלוטות לימפה) לאחר 3 ימים נוספים לאחר הדבקה.

רירית המעי הוא גם זיהום השער קלט אפשרי כי הוכח במספר מחקרים שהדגימו תאי CD4 אובדן הממוקם רירית המעי, דבר שגורם לאובדן לא מידתי של תאי T מוקדם במערכת העיכול לעומת דם היקפיים.

Viremia במודלים בבעלי חיים ניסיוניים עם מבוא intravaginal של הנגיף נצפתה בין 5 ל 30 ימים של זיהום, להגיע למקסימום בזמן seroconversion. מחקרים שנעשו לאחרונה באמצעות RT-PCR, רגישים ל 4 עותקים / מ"ל, הראו כי בתקופה של עלייה מהירה של עומס ויראלי ב 23 מתוך 69 מקרים קדמה 9-25 ימים עם מחזור במינון נמוך (<100 עותקים / מ"ל) של הנגיף.

Immunopathogenetically, זיהום HIV מתגלה בעיקר כחסר של קישורים T ו- B של המערכת החיסונית. הפעלה Polyclonal של B- לימפוציטים מוביל, מצד אחד, hypergammaglobulinemia, ומצד שני להחלשת היכולת שלהם לייצר וירוס נוגדנים מנטרלת. מספר מתחמי החיסון במחזור מגביר, נוגדנים ללימפוציטים מופיעים, מה שמפחית עוד יותר את מספר הלימפוציטים מסוג CD4 + T. ישנם תהליכים אוטואימוניים.

הריכוז הכולל של אימונוגלובולינים בסרום עולה, אבל את חוסר הפרופורציה של רמות subclasses של אימונוגלובולינים מתגלה. לפיכך, התוכן של IgG1 ו IgG3 בחולים גדל, ואת הריכוז של IgG2 ו Ig4 פוחתת באופן משמעותי. ברור, הירידה ברמות IgG2 קשורה עם רגישות גבוהה של חולים staphylococci, pneumococci, hemophilus שפעת.

לכן, התבוסה של המערכת החיסונית בנגיף האיידס היא מערכתית, המתבטאת בדיכוי עמוק של הקשרים T ו- B של חסינות הסלולר. במהלך ההתפתחות של הידבקות ב- HIV, ישנם שינויים קבועים ברגישות מיידית מיידית ומושהית, בחסינות הומוראלית ובגורמים של הגנה לא ספציפית, פעילות תפקודית של לימפוציטים ומונוציטים / מקרופאגים.

רמת האימונוגלובולינים בסרום, מחזורי מתחמי החיסון, מוצרי הקטבוליזם של קולטנים סלולריים, שינויים אופייניים בחומצות הגרעין של תאים אימונו-קומפטנטיים ופעילות האנזימים של מחזורים מטבוליים עיקריים מתרחשים בהם.

Nplndu עם מחסור של לימפוציטים CD4 + בדינמיקה של המחלה, חוסר תפקוד של לימפוציטים מסוג CD8 +, תאים NK, נויטרופילים עולה. הפגיעה במעמד החיסון מתבטאת קלינית על ידי תסמונות זיהומיות, אלרגיות, אוטואימוניות ולימפופרוליפרטיביות. כל זה קובע את כל המרפאה של הידבקות ב- HIV.

בשלבים הראשונים של המחלה, נוגדנים מנטרלים נגיפיים מיוצרים בגוף, אשר מדכאים וירוסים במחזור חופשי, אך אינם משפיעים על וירוסים בתאים (provioses). במשך הזמן (בדרך כלל לאחר 5-6 שנים), יכולות ההגנה של המערכת החיסונית מתרוקנות, הנגיף מצטבר בדם.

שפעת cytopathic של HIV מובילה לתבוסה של תאי דם, עצבים, הלב וכלי הדם, השרירים והשלד, האנדוקרינית ומערכת אחרת הקובעות את התפתחות כשל איברים מרובה, מתאפיינת בפיתוח של ביטויים קליניים התקדמות מתמדת של הידבקות ב- HIV.

רגישות HIV ulyudey גנוטיפים בכלל מוגדרים, אנשי פולימורפיזם פנוטיפי שעשוי להופיע כהגבלה על האפשרות של הידבקות ב- HIV ועל האצה או האטת ההתפתחות של תסמינים קליניים של זיהום. הבדלים בין גזעי בדינמיקה של זיהום והתקדמות של זיהום HIV זוהו. הרגישים ביותר ל- HIV הם נציגי גזע הגזע, פחות - האירופים והמעטים - Mongoloids.

תקופת הדגירה של הידבקות ב- HIV נמשכת 2 שבועות 6 חודשים או יותר, שלאחריו 50-70% מהמקרים, תקופה של ביטויים קליניים ראשוניים כמו תסמונת ויראלית הכולל: חום (9b%) limfaadenopatii (74%), maculopapular- erythematous פריחה על הפנים, תא המטען, גפיים (70%), myalgias או arthralgias (54%). תסמינים אחרים פחות נפוצים כגון שלשולים, כאבי ראש, בחילות, הקאות, כבד וטחול מוגדל. תסמינים נוירולוגיים מתרחשים אצל 12% מהחולים ו מתאפיינת בפיתוח של meningoencephalitis או דלקת קרום המוח.

השלב החריף של זיהום HIV נמשך מספר ימים עד חודשיים, ולעתים קרובות נשאר בלתי מוכר בשל הדמיון של ביטוייו עם תסמינים של שפעת וזיהומים נפוצים אחרים. בנוסף, בחלק מהחולים זה אסימפטומטי. מיקרוביולוגים, תקופה זו מתאפיינת עלייה הדרגתית של העומס הנגיפי בדם, ברקמות פריפריה ונוזלים מופרשות עודף, כך עולה ממחקר 10 ⁸ עותקים / מיליליטר. אפידמיולוגיה, במהלך זיהום HIV הראשוני הוא מסוכן בקשר עם נוזלי גוף מדבקים מאוד (דם, זרע, רוק, הפרשות ריריות), ובשל חוסר המודעות של מוביל זיהום, ממשיך להוביל "סיכון גבוה" של חיים. קביעת HIV RNA על ידי תגובת השרשרת של פולימראז השתמשה כדי לאשר את האבחנה של נוגדני HIV בתקופה זו לא ניתן לאתר, הם מופיעים אחרי 1 חודש לאחר ההדבקה ב 90-95% מחולים לערך, ב 6 חודשים y הנותר 5-9%, ו במועד מאוחר יותר - 0.5-1%.

התקופה הבאה של הידבקות ב- HIV מאופיינת בהתמדה של הנגיף בגוף עקב השתלבות בגנום של התאים הפגועים. על זה. שלב הפיתוח של חסינות ספציפי וירוס נובע בעיקר CD8 + לימפוציטים ציטוטוקסיים ומלווה 100-1000 הפחתה של פי תוכן RNA של הנגיף במחזור לנקודת שיווי המשקל וסימפטומים ויראלית חריפים pazresheniem בחולה עד שישה חודשים. לעתים קרובות יותר לאחר ההדבקה החריפה, מתחיל שלב של לימפדנופתיה כללית מתמשכת (PGL), ובמקרים חריגים המחלה מיד מתקדמת לשלב האיידס.

PGL מאופיין על ידי עלייה בבלוטות הלימפה ושתי קבוצות או יותר עד 1 ס"מ או יותר אצל מבוגרים ועד 0.5 ס"מ אצל ילדים (למעט בלוטות לימפה במבוגרים), הנמשכות לפחות 3 חודשים. הנפוצים ביותר הם צוואר הרחם, בלוטות הלימפה, בלוטות השחי.

מבחינה קלינית, ישנן שתי גרסאות של הקורס הטבעי של הידבקות ב- HIV: טיפוסית פרוגרסיבית ומתמשכת שאינם מתקדמים. בקבוצה הראשונה, במהלך טבעי של המחלה, ירידה מתמשכת של תאי T הוא ציין, אשר בתורו משבש את הפיתוח של התגובה האנטי ויראלית.

הקבוצה השנייה מיוחסת באופן לא רשמי לאנשים שנדבקו בנגיף HIV, שנדבקו לפני 8 שנים לפחות, אך יש להם ספירת CD4 של יותר מ -500 / cm3 ואינם מקבלים טיפול אנטי-טרופי. תכונה ייחודית של ציטולוגיה של קבוצה זו של חולים היא נוכחות של התגובות multiferative של HIV ספציפיים T- עוזרי.

המחקרים האחרונים של כתגובה לזיהומים ראשוניים הראו כי הטיפול בשלבים המוקדמים לאחר seroconversion מוביל לעליית 10-20 לקפל במספר פעיל מאוד ענף של CD38 + קי-67 + תאי CD4T תאים המבטאים את הקולטן CCR5 chemokine. תאים אלה גם להפריש באופן פעיל אינטרפרון גמא בתגובה לגירוי HIV על ידי אנטיגנים. התפרצות מאוחרת של טיפול ב- HIV מצליח ובתאי נתוני אוכלוסייה זניחים, מה שמוביל לירידה חדה בתגובה אנטי וחוסר אפשרות ההתחדשות שלה.

מספר מחקרים תיארו גם את הנוכחות של אוכלוסייה של אנשים שאינם רגישים לזיהום HIV, למרות מגע מתמיד עם הנגיף. בדיקות גנטיות הראו כי ישנם 9 גנים הקשורים באופן פוטנציאלי עם התנגדות ה- HIV. ביניהם, 4 היו קשורים לתפקוד של תאי T, כולל CCR2 גן, CCR5, MIP1A, IL-2. המחקר אללים CCR5d32, המכיל מחיקת נוקלאוטיד הקולטן הראשי של HIV הראה ירידה ברגישות לנגיף, שמוביל התקדמות איטית, ולכן, ההיווצרות של חסינות T-cell מוצלח כנגד הנגיף.

בעקבות צעדים אלה, המשך אשר יכול לנוע בין 2-3 10-15 שנים, מתחילה שלב כרוני סימפטומטית של הידבקות ב- HIV, אשר מאופיינת במגוון זיהומים ויראליים, חיידקיים, ממוצא פטרייתיים, אשר עדיין להתרחש די לטוב או חתוכת סוכנים טיפוליים קונבנציונליים. ישנן מחלות חוזרות ונשנות של דרכי הנשימה העליונות - דלקת האוזן, סינוסיטיס, דלקת קרום המוח (tracheobronchitis); נגעים בעור שטחיים - טופס mucocutaneous מקומי של הרפס סימפלקס חוזר, הרפס זוסטר, קנדידה החוזר של הריריות, גזזת, סבוריאה.

אז השינויים האלה הופכים עמוקים יותר, אינם מגיבים לשיטות טיפול סטנדרטיות, זוכים לאופי מתמשך. חולים לרדת במשקל, חום, הזעות לילה, שלשולים.

על רקע התגברות הדיכוי החיסוני, מתפתחות מחלות מתפתחות חמורות שאינן מתפתחות אצל אדם עם מערכת חיסון מתפקדת בדרך כלל. מחלה זו מוגדרת על ידי ארגון הבריאות העולמי כאיידס - אינדיקטור או זיהום אופורטוניסטי.

[1], [2], [3], [4], [5], [6],