תסמינים של חיסונים משולבים של תאי T ו- B

אצל בני אדם, מחלת החיסון המשולבת החמורה תוארה לראשונה בשנת 1950 בשווייץ במספר תינוקות עם לימפופניה, שמתה מדלקות במהלך השנה הראשונה לחיים. לכן במשך שנים רבות בספרות היה הביטוי "שוויצרי סוג TKIN". בשנים שלאחר מכן נמצא כי מחסור חמור במערכת החיסון המשולבת כולל מגוון של תסמונות בעלות אופי גנטי שונה וסוגים שונים של ירושה (X- מקושר ב -46% מהמקרים ו- autosomal recessive ב -54%). התדירות הכוללת של SCID הוא 1:50 000 תינוקות. נכון לעכשיו ידוע אופי גנטי על 15 טפסים SCID כי, בהתבסס על ההבדלים הפנוטיפ אימונולוגיים ניתן לחלק 5 קבוצות: T-B + NK +, TB- NK +, T-B + NK-, T + B + NK- ו- T -B-NK-.

התופעות הקליניות העיקריות של חוסר החיסון המשולב החמור הן כמעט בלתי תלויות בפגם הגנטי. עבור חולים עם SCID מאופיינות מוקדם, במהלך השבועות הראשונים החודשים של חיים, תחילת הביטויים הקליניים של המחלה בצורה של רקמת הלימפה היפופלסטי, שלשול מתמשך, ספיגה, זיהומים של העור ורירי, ההרס ההדרגתי של דרך הנשימה. חומרים מזהמים הם חיידקים, וירוסים, פטריות, מיקרואורגניזמים אופורטוניסטיים (בעיקר Pneumocyctis carini). זיהום cytomegalovirus מתרחשת בצורה של דלקת ריאות אינטרסטיטיאלי, הפטיטיס, אנטרובירוסים אדנווירוס לגרום דלקת קרום המוח. חלק מאוד נמצא דלקת קרום של רירית העור ועור, onychomycosis. המאפיין הוא התפתחות של זיהום BCG אזורי ו / או כללי לאחר החיסון. על רקע זיהומים חמורים, יש צבר בפיתוח פיזי ומנוע. יש לזכור כי גם בנוכחות חסר חיסוני משולב קשה אצל תינוקות לא מיד לפתח כל התופעות הנ"ל, ותוך 2-3 חודשים הם יכולים לגדול ולהתפתח כמעט כרגיל, במיוחד כאשר חיסון BCG לא נעשה. העברת Transplacental של תגובת הלימפוציטים אימהי עלול לגרום לתסמינים "שתל מול המארחת" (GVHD), במקרה הזה שנקרא GVHD האם והעובר. זה בא לידי ביטוי בעיקר פריחה כריתית erythematous או papular עורית נזק כבד.

בבדיקות מעבדה, ברוב המקרים, לימפופניה מסומנת, hypogammaglobulinemia וירידה בפעילות multiferative של לימפוציטים. קרוב למספר נורמלי של לימפוציטים עשוי להיות תוצאה של שידור transplacental של לימפוציטים מן האם. כפי שצוין לעיל, T- לימפוציטים מופחתים באופן משמעותי בכל הצורות של חוסר החיסון המשולב החמור, אבל מספר ותפקוד של לימפוציטים B ותאי NK תלוי המום הגנטי הבסיסית SCID. במקרים נדירים, ריכוז נורמלי של אימונוגלובולינים הוא ציין, אבל הספציפיות שלהם מספקת מספקת חוסר יעילות מלאה של הקישור הומורלי. הבא, נשקול כמה תכונות של פתוגנזה של צורות שונות של חוסר החיסון המשולב החמור.

תכונות גנטיות מולקולריות של צורות שונות של חוסר החיסון המשולב החמור

T-B-NK-TKIN

• דיסגנזה רדיקולרית

דיסגנזה רטיקולארית היא צורה נדירה של מחסור חיסוני חמור משולב המאופיין בהתבגרות לקויה של אבות לימפואידים ומילואידים בשלבים המוקדמים של ההתפתחות במח העצם. מורשת אוטוזומלית רצסיבית היא משוערת, אך בשל נדירות המחלה זה לא הוכח. הבסיס הגנטי המולקולרי של המחלה אינו ידוע. המחלה מאופיינת על ידי לימפופניה חמורה, granulocytopopenia, thrombocytopopenia, זיהומים חמורים המוביל למוות מוקדם של חולים.

T- B + NK- TKIN

• X- מקושר החסר החיסוני המשולב

X- מקושר TKIN, או חוסר g הוא הצורה הנפוצה ביותר (יותר מ 50% של כל צורות של חוסר החיסון המשולב החמור). הוא מתפתח כתוצאה ממוטציה של הגן השכיח בשרשרת (CD132) של הקולטנים interleukin 2, 4, 7, 9, 15. המוטציה בשרשרת מובילה לחסימת הקולטנים, וכתוצאה מכך תאי המטרה אינם מסוגלים להגיב לפעולתם של האינטרלוקינים המקבילים. הפרעות אימונולוגיות המתפתחות בחולים אלו מאופיינות בהעדר תאי T ותאי NK וגידול במספר תאי B. כתוצאה מהיעדר תאי T תא, הייצור של אימונוגלובולינים על ידי תאים B מופחת בצורה חדה.

• מחסור של Jak3

משפחת Janus-Jak3 tyrosine kinase נדרשת להעביר את אות ההפעלה מהרצועה הכוללת של IL2, 4, 7, 9, 15 אל גרעין התא. מחסור של jak3 גורם אותן הפרות עמוקות של T ו- NK- התמיינות תאים כמו מחסור כללי cohosh. הפרעות אימונולוגיות וביטויים קליניים בחולים עם חסר ב- Jak3 דומים לאלו ב- XID מקושר ל- X.

• חסר CD45

חלבון טרנסממברני טירוזין קינאז CD45, ספציפי עבור תאים hematopoietic, נדרש עבור שידור האות מן אנטיגן B ו- B קולטן התא. מוטציות הגן CD45 מובילות להתפתחות SCID המאופיינת על ידי ירידה חדה במספר תאי T, תכולת תאי B תקינים, וירידה מתמשכת בריכוזי האימונוגלובולין בסרום. מספר לימפוציטים NK מצטמצם, אבל לא לגמרי.

T- B- NK + TKIN

• מחסור כולל של RAG1 / RAG2

מוצרי חלבון של רקומבינציה הפעלת גנים (RAG1 ו RAG2) ליזום את היווצרות של immunoglobulins ו קולטנים תא T הכרחי עבור בידול של B ו- T תאים. לפיכך, מוטציות של גנים RAG להוביל להיווצרות של חוסר החיסון המשולב החמור. עם צורה זו של חוסר חיסונים, אין T ו- B תאים, בעוד מספר תאים NK הוא נורמלי. כמות האימונוגלובולינים בסרום מופחתת בצורה חדה.

• רגישות לטקין (חסר ארטמיס)

בשנת 1998 godu חולים עם T-B-NK + חסר חיסוני משולב קשה, שאין RAG1 הגן מוטציה / RAG, מתאפיינים ברגישות גבוהה לקרינה מייננת לבין בעל הפרעות ההתאוששות של הפסקות פעמיים גדילי דנ"א (תיקון הפסקה גדיל כפול DNA) זוהו, T ו- B לימפוציטים מכירים אנטיגנים באמצעות מולקולות קולטן T- התא (TCRs) ו immunoglobulins. אזורי האנטיגן הספציפיים של קולטנים אלה מורכבים משלושה מקטעים: V- (משתנה), D (מגוון) ו- J (איגום). פולימורפיזם של מנות אנטיגן ספציפי TCR ו אימונוגלובולינים מסופק תהליך של rearranzhirovki סומטיים V (D) רקומבינציה J. בתהליך של רקומבינציה של גנים וחלבונים אימונוגלובולינים RAG TCR לגרום הפסקות DNA גדילים כפולות. שיקום של הפסקות DNA מושרה-קרינה וספונטנית מחייב את השתתפותם של מספר קינאזות חלבון הגורם זיהה לאחרונה בשם ארטמיס. ארטמיס נדרש להפסיק את מחזור התא במקרה של נזק לדנ"א.

מוטציות של הגן ארטמיס מובילות להתפתחות אוטוזומלית של חוסר החיסון המשולב החמור בשילוב עם רגישות רדיוסית מוגברת, המאופיינת בהעדר לימפוציטים מסוג T ו- B וחוסר יציבות כרומוזומלית. תכונה ייחודית של ביטויים קליניים, בנוסף לאלו המאפיינים של SCEDX SCID, היא נוכחות של נגעים דמויי נומה של רירית הפה ובלוקליזציות אחרות.

T- B + NK + TKIRH

• מחסור של IL-7R

תאי ה- T ו- B-B מייצגים IL7R פונקציונלי המורכב משרשרת ושרשרת משותפת. ביטוי של קולטן זה הוא קריטי עבור התבגרות של לימפוציטים T, אבל לא קריטי לפיתוח של לימפוציטים B. מוטציות של גן אלפא-IL-7R מובילות להתפתחות SCID, עם הפנוטיפ של TB-NK + וירידה ניכרת בריכוזים בסרום; אימונוגלובולינים.

T + B + NK- TKIN

בשנת 2001, בפעם הראשונה, גילמור KC et al. תיאר חולה עם מספר מוחלט מוחלט של לימפוציטים מסוג T, מספר נורמלי של תאי B, והעדר מוחלט של תאי NK. למרות שלא נמצאו מוטציות בגנים המשותפים לרשת או ל- JAK3, מחקרים פונקציונליים הראו הפרעה בזירחון של JAK3 דרך קומפלקס IL2R. ניתוח cytometric לאחר מכן הראה ירידה משמעותית בביטוי של שרשרת הבטא של קולטן IL15 (IL15Rbeta). עם זאת, מוטציות של הגן IL15Rbeta לא ניתן היה לגלות, מה שמרמז על פגמים שעתוק היו נוכחים שהיו אחראים על העדר ביטוי IL15Rbeta שרשרת.

• מחסור של אנזימים Exchange פורין

אי ספיקה של שני אנזימים כי לזרז את חילוף החומרים purine - deaminase אדנוזין (ADA) ו purinnukleozidfosfarilazy (PNP), קשורה להתפתחות של חסר חיסוני משולב. בשל היעדר אנזימים אלה עבור מוצרים רעילים להצטבר בתאים - deeoksiadenozin ו deoxyguanosine, פוספורילציה חלקית בתאים הלימפה, טרנספורמציה לתוך triphosphates deoxynucleoside המקביל. הרעילויות של מוצרים אלה הן חשובות במיוחד תאים המתחלקים במהירות מורכבת העיכוב של סינתזת DNA, אינדוקציה של אפופטוזיס, ואחרות להתמודד מתילציה. שני מצבים אלו הם ביטויים הטרוגנית קליניים בהתאם למיקום של המוטציה של גנים עבור כולל כתוצאה לסבול את הפונקציה של האנזים בהתאמה.

• מחסור של אדמינוזין deaminase (ADA)

מחסור של אדנוזין deaminase הוא אחד הצורות המזוהה הראשון של SCID. הגן adeneosine deaminase הוא ב 20ql3.ll. ישנם יותר מ -50 גרסאות של מוטציות של הגן ADA. קיים קשר בין הפעילות השיורית שנקבעה גנטית של אדנוזין דימינאז לבין הפנוטיפ המטבולי והקליני. ADA מתבטאת ברקמות שונות, במיוחד הביטוי שלה thymocytes בוגר בלימפוציטים, כמו התאים מתבגרים, את הביטוי של ADA יורדת. עם מחסור אדמינוזין deaminase, trioxosphate deoxyadenosine ו- S-adenosyl הומוציסטאין לצבור בתאים. מטבוליטים אלה מעכבים את התפשטות הלימפוציטים TT ו- B.

ברוב החולים עם מחסור אדנוזין deaminase, כל הסימנים של SCID להופיע בגיל צעיר. זה בדרך כלל מטופל עם המספר הנמוך ביותר של לימפוציטים ואת הביטוי המוקדם והחמור ביותר. למטופלים אלה אין engraftment של לימפוציטים אימהיים. בנוסף החיסונית, הפרת מטבוליזם purine יכול לגרום להפרעות השלד. לפיכך, בבדיקות רנטגן, מפרקים מוגדלים של העצם (כמו ברככים), הרחבת קצות הצלעות, מתגלות דיספלסיה באגן. החולים תיארו גם את השינויים הנוירולוגיים הבאים: ניסטגמוס, חירשות חושית, הפרעות ספסטיות, התפתחות פסיכו-מוטורית לקויה (ללא קשר לזיהומים). סימן שכיח למחסור באדנוזין דימינאז הוא גידול בטרנסמינאזות, דבר המעיד כנראה על נוכחות של הפטיטיס רעילה.

בשנים האחרונות, וריאנטים תוארו עם "התקפה מאוחרת" של מחלת ADA ואפילו אנשים בריאים עם חסר חלקי של האנזים מזוהים.

טיפול בחולים עם תופעות לוואי חמורות של ADA הוא כמעט זהה לזה של SCIDs אחרים. עם זאת, השיטה הניסויית היא מינוי של טיפול תוך שרירי תחליף עם אנזים PEG-ADA במינון של 15-30 מ"ג / ק"ג / שבוע. תיקון פגמים דורש טיפול ארוך ומתמיד. מספרם ותפקודם של הלימפוציטים T בדרך כלל משתפרים ל -6-12 שבועות של טיפול, אך גם לאחר טיפול ממושך (10 שנים), רוב החולים שומרים על לימפופניה ותגובה מיטוגנית.

• Purine-Nucleosond phosphorylase לקוי (PNP)

הגן PNP ממוקם ב 14ql3. בניגוד ADA, פעילות nucleosynphosphorylase purine עולה עם ההבשלה של לימפוציטים T. עם מחסור של PNP בתאים, דה oxyguanosine triphosphate מצטבר, אשר מעכב את התפשטות של לימפוציטים T.

כמו עם מחסור deaminase אדנוזין, רוב חולי אי ספיקת של ביטויים קליניים-nukleozndfosforilazy purine של SCID לפתח בינקות, אם כי במקרים מסוימים תיאר מאוחר להתחיל. תסמינים נלווים עם מחסור של PNP הם uricemia ו uricuria. לעתים קרובות בחולים עם חסר של purine-nukleozndfosforilazy ציין אוטואימוניות (אנמיה המוליטית, תרומבוציטופניה, neytroleniya, זאבת אדמנתית מערכתית) ו נוירולוגיות תסמינים (plegia, paresis, אטקסיה, רעד, נפשית פיגור). חולים עם נטייה מוגברת לסרטן. במחקר מעבדה כבר ירידה חדה לימפוציטים מסוג T ומספר רגיל בדרך כלל של לימפוציטים מסוג B. ביטוי של חוסר ויסות של לימפוציטים מסוג B מעלה את רמת אימונוגלובולינים, gammopathy, הנוכחות של נוגדנים עצמיים.

• מחסור של MHC II

תסמונת "לימפוציטים חשופים" היא מחלת חיסונים מולדת המתפתחת בשל היעדר ביטוי על פני השטח של תאים של מולקולות מחלקה II של מורכבות היסטוקומפטיביליות הראשי (MHC II). במחלה זו בשל פגמים בגנים השולטים MHC II, אין ביטוי מתרחשת של מולקולות שלה הכרחי בידול והפעלה של CD4 + תאים, שיבשו הבחירה של T-תאי התימוס, ומפתחת חיסוני חמור. גנים פגומים מקודדים ארבעה גורמי שעתוק ספציפיים במיוחד (RFXANK, RFX5, RFXAP ו- SITA) המסדירים את הביטוי של MHC II. שלושת הראשונים הם יחידות משנה של RFX (רגולטור פקטור X), trimeric, DNA מחייב מורכבים המסדיר את כל האמנים MHC II. CIITA (Class II Transator Transator) הוא שאינו מחייב DNA שיתוף activator השולט על הביטוי של MHC II.

המחלה מאופיינת בסימנים קליניים טיפוסיים של SCID, אשר, עם זאת, להמשיך בקלות רבה יותר. לכן, בקבוצה של 9 חולים לא מטופלים עם מחלה זו, תוחלת החיים הממוצעת הייתה 7 שנים.

במחקר מעבדה, הייתה ירידה משמעותית בלימפוציטים מסוג CD4 +, עם ספירה נורמלית רגילה של CD8 + לימפוציטים. בחלק מהחולים, אין ביטוי לא רק מולקולות MHC II, אלא גם MHC I. בסך הכל, יש חוסר מובהקות של התגובה תא T, ייצור של אימונוגלובולינים מופחת גם בחדות.

• חסר TAP

TAP (Transporter Associated Protein) נדרשת להובלת פפטידים אנטיגנים אל הרשתית endolasomatic ועל ההתקשרות שלהם מולקולות מסוג MHC I. פגמים של 1 ו 2 יחידות משנה של TAP (TAP1 ו TAP2) נחשפו. גילויי מעבדה אופייניים בחולים עם חסר של TAP הם: חוסר הביטוי של אני בכיתת MHC, קרוב לרמות נורמליות של אימונוגלובולינים (היו כמה חולי מחסור IgM סלקטיבית), חוסר תגובת נוגדנים לאנטיגנים פוליסכריד. בחולים אחרים היה מספר לימפוציטים מסוג CD8 T או ירידה מתמדת במספר הלימפוציטים, שאר תת-הלימפוציטים היו בדרך כלל נורמליים. עם צורה זו של CIN, יש רגישות גבוהה לזיהומים חיידקיים של דרכי הנשימה הרירית, נגעים עור גרנולומטי הם אופייניים. זיהומים נגיפיים וזיהומים הנגרמים על ידי פתוגנים תאיים הם נדירים. חולים בודדים תיארו קורס אסימפטומטי והופעתו המאוחרת של ביטויים קליניים של אי-דיכאון.

• חסר CD25

מוטציות של הגן של שרשרת אלפא IL-2 receptor (IL2Rct) {CD25) הובילו לפיתוח של CIN עם ירידה במספר ואת הפרה של התפשטות של תאי T ההיקפיים ופיתוח B-cell נורמלי. הבידול של thymocytes לא שבור, אך למרות הביטוי הרגיל של CD2, CD3, CD4 ו- CD8, CD25, thymocytes קליפת המוח אינו מבטא CD1. חולים בעלי רגישות מוגברת לזיהומים ויראליים (CMV et al.), וזה מגיל צעיר סובל זיהומי חיידקים ופטריות חוזרים, שלשול כרוני, המטופלים גם מציין lymphoproliferation, דומה כי הרי האלפים. ההנחה היא כי היא מבוססת על הפרעה ב הרגולציה של אפופטוזיס התימוס, המוביל להרחבת שיבוטים autoreactive ברקמות שונות.

• מחסור של CBZ ו CD3e

הקולטן מזהה אנטיגן קולטן של תאים T מורכב קולטן התא T (TCR) עצמו ואת מולקולת CD3. ישנם שני סוגים של TCR, שכל אחד מהם מורכב משתי רשתות פפטיד - ab ו- yv. הפונקציה העיקרית של TCR היא מחייב של הפפטיד אנטיגני הקשורים למוצרים של מורכבות histocompatibility הגדולות, ו CD3 הוא העברת אות אנטיגן לתא. CD3 כולל מולקולות של 4-5 סוגים. כל השרשרות של ה- CD3 המורכב (y, v, e, £, t) הן חלבונים טרנסממברניים. מוטציות בשרשראות הגן y, v, או £ מובילות לירידה במספר תאי T הבוגרים עם ביטוי TCR נמוך. מוטציות של הגן האלקטרוני של שרשרת להוביל להפרה של בידול תימוקיט ברמה של CD4-CD8-. אצל בני אדם, מחסור ב CD3 מקטין את כמות הלימפוציטים מסוג CD8 + T מסוג CD4 + CD45RA +, התוכן של CD4 + CD45R0 +, B ו- NK-תאי ואת הריכוז של נוגדנים בסרום - נורמלי. הפנוטיפ הקליני עם מחסור ב- CD3y וב- CD3e משתנה גם בקרב בני משפחה אחת מהביטויים ועד מהלך קל יחסית של המחלה.

• חסר ZAP70

חלבון טירוזין קינאזות של משפחת ZAP70 / Syk לשחק תפקיד חשוב בהעברת אות מן הקולטן מזהה אנטיגן, הם נחוצים להתפתחות נורמלית של לימפוציטים T. ZAP70 הוא הכרחי עבור בידול של לימפוציטים AB T. עם מחסור של ZAP70, מחסור סלקטיבי של תאים CD8 + מתפתח. מספר תאי CD4 + הוא נורמלי, אבל הם ביטאו ליקויים בצורה של חוסר ייצור IL-2 ופעילות שגשוג. ריכוז של immunoglobulins בסרום מופחתים.