מה מעורר קרצינומה hepatocellular?

ישנם חומרים מסרטנים רבים שיכולים לגרום לגידולים בבעלי חיים בניסוי, אבל תפקידם בפיתוח של גידולים בבני אדם לא הוקמה. קרצינוגנים כאלה כוללים בטא- dimethylaminoazobenzene (צבע צהוב), nitrosamines, aflatoxin ו אלקלואידים של ragwort.

תהליך של קרצינוגנציה מרגע ההתחלה להתקדמות ופיתוח של ביטויים קליניים יש שלבים רבים. מסרטן נקשר ל- DNA עם קשרים קוולנטיים. התפתחות הסרטן תלויה ביכולתם של התאים המארחים לתקן דנ"א או מסבולנות לסרטן.

הקשר עם שחמת הכבד

שחמת, ללא קשר לאטיולוגיה, יכולה להיחשב כתנאי סרטני. היפרפלזיה נודולרית מתקדמת לסרטן. Hepatocyte dysplasia, המתבטאת בגידול בגודלם, פולימורפיזם גרעיני ונוכחות של תאים רב-גרעיניים, משפיעה על קבוצות של תאים או על צמתים שלמים ועשויים לייצג שלב ביניים של התפתחות הגידול. דיספלסיה נמצאה ב -60% מהחולים עם קרצינומה hepatocellular עם שחמת רק 10% מהחולים עם קרצינומה hepatocellular ללא שחמת. בשנת שחמת עם פעילות proliferative גבוהה של hepatocytes, קיים סיכון גבוה יותר לפתח סרטן הכבד. בנוסף, קרצינוגנזה יכולה להיות קשורה עם פגם גנטי של שיבוט מסוים של תאים.

גידולי כבד ראשוניים

	שפיר	ממאיר
Hepatocular	אדנומה	קרצינומה hepatocellular קרצינומה Fibrolamellar הפטובלסטומה
בילארי	אדנומה סיסטדנומה פפילומטוזה	הולנגיאוקרצינומה קרצינומה מעורבת סיסטדנוקרצינומה
מזודרמל	ג'מנגיומה	Angiosarcoma (hemangiendothelioma) האפיתלואידית heemangiendothelioma סרקומה
אחר	Mesenchymal hamartoma ליפומה פיברומה

השכיחות של סרטן הכבד הראשוני בעולם

אזור גיאוגרפי	תדירות לכל 100,000 גברים בשנה
קבוצה 1
מוזמביק	98.2
סין	17.0
דרום אפריקה	14.2
הוואי	7.2
ניגריה	5.9
סינגפור	5.5
אוגנדה	5.5

קבוצה 2
יפן	4.6
דנמרק	3.4
קבוצה 3
אנגליה וויילס	3.0
ארה"ב	2.7
צ'ילה	2.6
שבדיה	2.6
איסלנד	2.5
ג'מייקה	2.3
פורטו ריקו	2.1
קולומביה	2.0
יוגוסלביה	1.9

במחקר אחד, שכלל 1073 חולים עם קרצינומה hepatocellular, 658 (61.3%) היו גם שחמת שחפת. עם זאת, ב 30% מהחולים האפריקאים עם קרצינומה hepatocellular הקשורים הפטיטיס B, שחמת הכבד היה נעדר. בבריטניה, כ -30% מהחולים עם קרצינומה hepatocellular לא היה שחמת. תוחלת החיים בקבוצת חולים זו הייתה גבוהה יחסית.

ישנם הבדלים גיאוגרפיים משמעותיים בשכיחות הסרטן בקרב חולים עם שחמת הכבד. התדירות של שילוב זה גבוהה במיוחד בדרום אפריקה ובאינדונזיה, שם הסרטן מתפתח ביותר מ -30% מהחולים עם שחמת הכבד, ואילו בהודו, בבריטניה ובצפון אמריקה, שכיחות שחמת הכבד וסרטן הכבד הוא כ 10-20%.

תקשורת עם וירוסים

בנזק כבד ויראלי, קרצינומה hepatocellular מתפתח על רקע של הפטיטיס כרונית שחמת הכבד. כמעט כל החולים עם קרצינומה hepatocellular הקשורים וירוס יש שחמת. נקרוס ופעילות מיטוטית משופרת של הפאטוציטים תורמים להתפתחות אתרי התחדשות, אשר בתנאים מסוימים מוביל דיאטפלזיה hepatocyte ופיתוח סרטן. למרות שבמקרים רבים סרטן הוא קדמו על ידי התחדשות ראשוני שחמת, הגידול יכול להתרחש גם ללא שחמת. במקרים כאלה, על ידי אנלוגיה עם הפטיטיס כרונית של מרמוטים (שנגרם על ידי נציג של המשפחה hepadnavirus קרוב וירוס הפטיטיס B) נמק ודלקת הם תנאי הכרחי להתפתחות סרטן.

תקשורת עם וירוס הפטיטיס B

על פי נתוני העולם, השכיחות של הובלת HBV מתואמת עם שכיחות של קרצינומה hepatocellular. השכיחות הגבוהה ביותר של קרצינומה hepatocellular הוא ציין במדינות עם המספר הגבוה ביותר של נשאים HBV. הוכח כי הסיכון של קרצינומה hepatocellular ב HBV נשאים גבוה יותר מאשר באוכלוסייה. בהתפתחות של קרצינומה hepatocellular, את התפקיד האטיולוגי של נציגים אחרים של המשפחה של הפדנאבירוסים, למשל וירוס של מרמיטי הפטיטיס, הוכח. HBV DNA נמצא ברקמה של קרצינומה hepatocellular.

קרצינוגנזה היא תהליך רב-שלבי שבו גם הנגיף וגם האורגניזם המארח משחקים תפקיד. התוצאה הסופית של תהליך זה היא disorganization ו ארגון מחדש של DNA של hepatocytes. בהפטיטיס B, הנגיף משולב בדנ"א הכרומוזומלי של המארח, אך המנגנון המולקולרי של האפקט המסרטן של HBV אינו ברור. אינטגרציה מלווה מחיקות כרומוזומליות ו translocations, אשר משפיעים על הצמיחה והבחנה של תאים (mutagenesis הכניסה). עם זאת, מחיקות אינן מתאימות לאתרי הטבעה של דנ"א ויראלי, וב -15% מהמקרים הסרטן של רצף הגנום הנגיפי ברקמת הגידול אינו מזוהה. הוכח כי שילוב דנ"א HBV בגנום המארח אינו מלווה בביטוי מוגבר של כל פרוטקוגן או מחיקות של אזור מסוים בגנום הנושא אנטי-אונקוגן פוטנציאלי. אופי האינטגרציה לגנום התא המארח אינו קבוע, והגנום הויראלי בחולים שונים יכול להשתלב בחלקים שונים של ה- DNA של תאי הגידול.

X-Antigen HBV נחשב transactivator אשר מגדיל את שיעור תעתיק של אונקוגנים.

חלבון טרום S של המעיל HBV יכול לצבור כמויות רעילות מספיק לפיתוח הגידול. היווצרות מוגברת של HBV טרום חלבון ב עכברים מהונדס מוביל דלקת חמורה של הכבד התחדשות, ואחריו התפתחות של גידולים. תקנה מסולפת של ביטוי חלבון הממברנה HBV עלולה לנבוע מאינטגרציה לדנ"א תא המארח.

אינטגרציה של DNA HBV מוביל טרנסלוקציה של גנים מדכאי סרטן על כרומוזום 17. לפיכך, גנים מדכאי סרטן, כגון אונקוגן p53 על כרומוזום 17, יכול לשחק תפקיד חשוב gepatokantcerogeneze HBV-תלויים. וזה גורם צמיחה ההפיכה (TGF-א) הביע בתוקף 80% מחולים עם קרצינומה hepatocellular. אולי הוא משחק את התפקיד של cofactor. מחקרי histochemical הראו כי-a TGF מותאמים באותו hepatocytes, וכי של HBsAg, אך לא בתאים סרטניים.

הערך הגדול ביותר כמדינה טרום סרטנית הוא הפטיטיס B כרונית עם תוצאה של שחמת. HBV מוביל להתפתחות סרטן באמצעות אינטגרציה, טרנסאקטיבציה, מוטציות של גנים של דיכוי גידולים ועלייה ברמת ה- TGF-a.

ב נשאים של HBsAg נגוע HDV, קרצינומה hepatocellular הוא פחות נפוץ, אולי בשל ההשפעה המעכבת על HDV.

תקשורת עם וירוס הפטיטיס C

יש מתאם ברור בין שכיחות של זיהום HCV לבין שכיחות של קרצינומה hepatocellular. ביפן, ברוב החולים עם קרצינומה hepatocellular, נוגדנים נגד HCV מזוהמים בסרום וכמחצית מהמקרים מכילים מידע על עירויי דם באנמנסיס. מתאם ברור בין השכיחות של קרצינומה hepatocellular ו HCV נצפתה גם באיטליה, ספרד, דרום אפריקה וארצות הברית. המשמעות של HCV בפיתוח קרצינומה hepatocellular הוא קטן באזורים אנדמיים עבור זיהום HBV, למשל בהונג קונג. תוצאות המחקר האפידמיולוגי הושפעו מהכנסת שיטות מדויקות יותר לאבחנה של זיהום HCV בפועל מאשר אלו של הדור הראשון. לכן, התדירות של זיהום HCV בקרצינומה hepatocellular בדרום אפריקה לא היה 46.1%, אבל 19.5%. בארצות הברית, 43% מהחולים עם קרצינומה hepatocellular (HBsAg- שלילי) מאובחנים עם אנטי HCV באמצעות הדור השני של מערכות הבדיקה או HCV-RNA בסרום וכבד. HCV נראה לשחק תפקיד אתיולוגי חשוב יותר בפיתוח של קרצינומה hepatocellular מאשר HBV. ההיארעות של קרצינומה hepatocellular בקרב חולים עם HCV הוא גבוה פי 4 מזה של HBsAg נשאים. התפתחות קרצינומה hepatocellular בזיהום HCV אינו תלוי בגנוטיפ של הנגיף.

שכיחות נמוכה של קרצינומה hepatocellular עקב HCV בארצות הברית לעומת יפן קשורה עם הגיל של החולים. קרצינומה hepatocellular מפתחת רק 10-29 שנים לאחר ההדבקה. ביפן, זיהום HCV כנראה התרחש בעיקר בילדות המוקדמת כאשר מוזרק באמצעות מזרקים סטרילי. האמריקאים היו נגועים בעיקר בבגרות (התמכרות לסמים, עירוי דם), וסרטן hepatocellular לא היה זמן להתפתח במהלך חייהם.

שלא כמו HBV, HCV הוא וירוס המכיל RNA, אין אנזים transcriptase הפוך, והוא אינו מסוגל להשתלב בגנום התא המארח. התפתחות קרצינומה hepatocellular אינו ברור; ככל הנראה, היא מתרחשת על רקע שינוי סיבי של הכבד. עם זאת, הגידול ואת הרקמה הכבד שמסביב של חולים אלה, גנום HCV ניתן לזהות.

אולי האינטראקציה של HBV ו- HCV בהתפתחות קרצינומה hepatocellular כמו גם בחולים עם HCV ו- HBV שיתוף זיהום (HBsAg חיובי) קרצינומה hepatocellular מפתחת בתדירות גבוהה יותר מאשר בחולים עם נוכחות של אנטי HCV בלבד.

נשאים HCV כמו גם נשאים של HBV, צריכים להיבדק באופן קבוע עבור HCC על ידי אולטרסאונד (US) ולקבוע את רמת-חלבון עוברי (אלפא-FP) בנסיוב הדם.

חיבור עם שימוש באלכוהול

בצפון אירופה ובצפון אמריקה, הסיכון לפתח קרצינומה hepatocellular העיקרית היא ארבע פעמים גבוה יותר בקרב חולים עם אלכוהוליזם, במיוחד קשישים. הם תמיד מראים סימנים של שחמת הכבד, ואלכוהול עצמו אינו מסרטן כבד.

אלכוהול יכול להיות co-carcinogen של HBV. בחולים עם שחמת אלכוהולית המסובכת ידי קרצינומה hepatocellular, לעתים קרובות לזהות סמנים של אינדוקצית אנזים אלכוהול הפטיטיס B מגורה עשויים לשפר את ההמרה kokantserogenov לתוך מסרטנים. אלכוהול יכול גם לעורר carcinogenesis עקב עיכוב של חסינות. אלכוהול מאט את אלקילציה של DNA, בתיווך מסרטנים.

ב קרצינומה hepatocellular, חולים עם שחמת אלכוהול יש לפעמים DNA מובנה של hepatocyte hepatocyte מנוונת. עם זאת, קרצינומה hepatocellular יכול לפתח אצל אנשים עם אלכוהוליזם ובהיעדר זיהום HBV (הנוכחי או הקודם).

מיקוטוקסינים

הערך הגבוה ביותר של mycotoxins הוא aflatoxin, המיוצר על ידי פטריות עובש Aspergillus flavis. זה נותן אפקט מסרטן מובהק פורל הקשת, עכברים, חזירי ים וקופים. ישנם הבדלים בין-רגשיים ברגישות להשפעה מסרטנת של אפלוקסין. אפלטוקסין וחומרים רעילים אחרים הנמצאים בתבניות יכולים בקלות להיכנס לאוכל, בפרט בוטנים (בוטנים) ודגנים, במיוחד כאשר מאוחסנים בתנאים טרופיים.

בחלקים שונים של אפריקה, נמצא קשר חיובי בין תכולת המזון של aflatoxin לבין שכיחות של קרצינומה hepatocellular. אפלטוקסין יכול לשמש כחולה מסרטן בוירוס הפטיטיס B.

מחקרים במוזמביק, דרום אפריקה וסין זיהו מוטציות בגן המדכא p53, שהיה קשור לתוכן מוגבר של אפלוקסין במזון. באנגליה, שם הסבירות לאפלטוקסין להיכנס למזון נמוכה, מוטציות אלו הן נדירות בחולים עם גידולי כבד ממאירים.

גזע ומין

עדות לתפקיד הנטייה הגנטית להתפתחות קרצינומה hepatocellular שם.

בעולם, קרצינומה hepatocellular הוא 3 פעמים יותר נפוץ אצל גברים מאשר אצל נשים. זה יכול להיות מוסבר בחלקו על ידי תדירות גבוהה יותר של הובלת HBV אצל גברים. אפשר לשפר את הביטוי של קולטנים אנדרוגנים לדכא קולטני אסטרוגן על תאים סרטניים. המשמעות הביולוגית של תופעה זו אינה ידועה.

תפקידם של גורמים אחרים

קרצינומה hepatocellular לעתים נדירות מסבך את מהלך הפטיטיס הכרוני אוטואימונית שחמת הכבד.

צריכת aflatoxin ואת התדירות של קרצינומה hepatocellular

ארץ	טריטוריה	צריכת aflatoxin, ng / kg ליום	תדירות HCC לכל 100,000 אנשים בשנה
קניה	הר	3.5	1.2
תאילנד	סונקלה	5.0	2.0
סווזילנד	הערבה (גבוה מעל פני הים)	5.1	2.2
קניה	הרי בגובה בינוני	5.9	2.5
סווזילנד	ערבה (גובה ממוצע מעל פני הים)	8.9	3.8
קניה	הרים נמוכים	10.0	4.0
סווזילנד	הרמה של לבומבו	15.4	4.3
תאילנד	רטבורי	45.6	6.0
סווזילנד	הערבה (נמוכה מעל פני הים)	43.1	9.2
מוזמביק	עיר Inhambane	222.4	13.0

עם מחלת וילסון שחמת המרה העיקרית, קרצינומה hepatocellular הוא גם נדיר מאוד.

קרצינומה hepatocellular הוא גורם נפוץ למוות בחולים עם hemochromatosis. זה קורה לעיתים קרובות עם מחסור של ₁ -anitrypsin אלפא , סוג אני glycogenosis ו פורפיריה עורית מאוחר.

קרצינומה hepatocellular יכול להיות סיבוך של טיפול חיסוני מסיבי בחולים עם הכליה המושתלת.

Clonorhoz עשוי להיות מסובך על ידי קרצינומה hepatocellular ו קרצינומה cholangiocular.

הקשר בין Schistosomiasis וסרטן הכבד לא הוקמה.

באפריקה וביפן, קרצינומה hepatocellular משולב עם חסימה קרומית של הנבוב הווריד נחות.