חילופי בילירובין

Bililubin הוא המוצר הסופי של דעיכה heme. החלק העיקרי (80-85%) של bilirubin נוצר מן המוגלובין ורק חלק קטן מן המכילים heme המכילים אחרים, למשל ציטוכרום P450. היווצרות של bilirubin מתרחשת בתאים של מערכת reticuloendothelial. כ 300 מ"ג של בילירובין נוצר מדי יום.

ההמרה של heme כדי bilirubin מתרחשת בהשתתפות hemoxygenase אנזים microsomal, אשר נדרש חמצן NADPH. המחשוף של טבעת הפורפירין מתרחש באופן סלקטיבי בקבוצת המתאן במיקום א. אטום הפחמן, המהווה חלק מגשר המתאן, מתחמצן לפחמן חד-חמצני, ובמקום הגשר, נוצרים שני קשרים כפולים עם מולקולות חמצן המגיעות מבחוץ. וכתוצאה מכך tetrapyrrole ליניארי הוא IX-alpha-biliverdin במבנה. יתר על כן, הוא מומרים על ידי ביליברדין רדוקטאז, אנזים cytosolic, לתוך IX-alpha-bilirubin. Tetrapyrrole ליניארי של מבנה זה צריך להתמוסס במים, בעוד bilirubin הוא חומר מסיס בשומן. מסיסות השומנים נקבע על ידי המבנה של IX-alpha-bilirubin - על ידי נוכחות של 6 קשרים יציבים מימן intramolecular יציבים. קשרים אלה יכולים להיהרס על ידי אלכוהול diazoreaction (ואן דן ברג), שבו bilirubin unconjugated (עקיף) מומר לבילירובין מצומדות (ישיר). ב vivo, קשרים מימן יציב נהרסים על ידי esterification עם חומצה glucuronic.

כ -20% מן הבילירובין במחזור נוצר לא מן heme של אריתרוציטים בוגרים, אלא ממקורות אחרים. כמות קטנה מגיעה מתאי בוגרים של הטחול ומח העצם. עם המוליזה, כמות זו עולה. שאר bilirubin נוצר בכבד מן heme המכילים חלבונים, למשל מיוגלובין, cytochromes, וממקורות לא מזוהים אחרים. חלק זה גדל עם אנמיה מזיקה, uroporphyrin erythropoietic ו תסמונת קריגלר Nayyar.

תחבורה הצמידה של bilirubin בכבד

בילירובין unconjugated בפלסמה קשורה היטב אלבומין. רק חלק קטן מאוד מהבילירובין יכול לעבור דיאליזה, אך בהשפעת חומרים המתחרים בבילירובין על מחייב לאלבומין (לדוגמה, חומצות שומן או אניונים אורגניים), זה יכול לגדול. זה חשוב בתינוקות, שם מספר תרופות (למשל, sulfonamides ו salicylates) יכול להקל על הפצת הבילירובין לתוך המוח ובכך לתרום לפיתוח של צהבת הגרעינית.

אנינים אורגניים רבים, כולל חומצות שומן, חומצות מרה ומרכיבים אחרים של מרה שאינם שייכים לחומצות מרה, כגון בילירובין (למרות הקשר החזק עם אלבומין), מופרשים על ידי הכבד. מחקרים הראו כי bilirubin מופרד אלבומין ב sinusoids, מתפזרת דרך שכבת מים על פני השטח של hepatocyte. ההנחות שפורטו בעבר על נוכחות קולטני אלבומין לא אושרו. העברת בילירובין דרך הממברנה אל תוך הפטוציט באמצעות חלבונים תחבורה, כגון תחבורה חלבון של אניונים אורגניים ו / או מנגנון "תַפנִית". בילירובין לצלמוצגת יעיל ביותר עקב חילוף החומרים המהירים שלה התגובה הכבדה glyukuronidizatsii ובידוד בקיבה, כמו גם בשל הנוכחות של cytosol מחייבת חלבונים כגון (transferase 8 גלוטתיון) ligandiny.

בילירובין לא משוחזר הוא חומר לא קוטבי (מסיס בשומן). בתגובה התגובה, זה הופך להיות קוטב (חומר מסיס במים) ולכן יכול להיות מופרש לתוך מרה. התמורה תגובה זו באמצעות uridindifosfatglyukuroniltransferazy אנזים microsomal (UDFGT) המרת מונו מצומדות בילירובין unconjugated ו בילירובין diglucuronide. UDFGT הוא אחד ממספר איזופורמים אנזימים המבטיחים את הצמדת המטבוליטים האנדוגניים, ההורמונים והנוירוטרנסמיטורים.

הגן UDFGT bilirubin הוא על זוג 2 של כרומוזומים. מבנה הגן מורכב. עבור כל האיזופורמים של UDPGT, המרכיבים הקבועים הם אקסונים 2-5 בקצה 3 'של ה- DNA של הגן. כדי לבטא את הגן, אחד האקסונים הראשונים חייב להיות מעורב. לכן, עבור היווצרות של bilirubin-UDPGT isoenzymes 1 * 1 ו 1 * 2, אקסונים 1A ו ID, בהתאמה, חייב להיות מעורב. Isozyme 1 * 1 משתתף ב הצמידה של כל bilirubin כמעט, ואת isoenzyme 1 * 2 כמעט או לא לגמרי מעורב בזה. אקסונים אחרים (IF ו- 1G) מקודדים את האיזופורמים של פנול-UDPGT. לכן, הבחירה של אחד sequences של אקסון 1 קובע את המצע ואת הספציפיות המאפיינים של האנזימים.

ביטוי נוסף של UDPGT 1 * 1 תלוי גם באזור היזם בקצה 5 'המשויך לכל אחד אקסונים הראשונים. אזור היזם מכיל את רצף TATAA.

פרטים של מבנה הגן הוא חשוב להבנת בפתוגנזה של בילירובין בדם unconjugated (גילברט תסמונת ו Crigler-נג'אר) כאשר התוכן באנזימי כבד אחראי נטיה, הם מופחתים או נעדר.

הפעילות של UDFGT בצהבת תאי הכבד נשמרת ברמה מספקת, ואף עולה עם cholestasis. אצל ילודים, פעילות UDFGT נמוכה.

ב bile האדם, bilirubin מיוצגת בעיקר על ידי diglucuronide. ההמרה של bilirubin כדי monoglycuronide, כמו גם diglucuronide מתרחשת באותה מערכת microsomal glucuronyl transferase. כאשר עומס יתר בילירובין, כגון המוליזה, רצוי יצר מגדילת monoglyukuronida ותוכן עם הפחתת אינדוקציה נכנסת או אנזים בילירובין diglucuronide.

החשוב ביותר הוא הצמידה עם חומצה glucuronic, אבל כמות קטנה של bilirubin הוא מצומדות כדי סולפטים, xylose ו גלוקוז; עם cholestasis, תהליכים אלה הם התעצמו.

בשלבים המאוחרים של צהבת של כולסטרית או של צהבת הכבד, למרות התוכן הגבוה של פלסמה, הבילירובין בשתן אינו מזוהה. ברור, הסיבה לכך היא היווצרות של סוג בילירובין השלישי, מונוקונגג'אטים, אשר קשורה קוולנטית לאלבומין. זה לא מסונן glomeruli, ולכן, אינו מופיע בשתן. זה מקטין את המשמעות המעשית של דגימות המשמש כדי לקבוע את התוכן של bilirubin בשתן.

הפרשת bilirubin לתוך tubules מתרחשת בעזרת משפחה של ATP תלויי תחליפים multispecific עבור אניונים אורגניים. שיעור ההובלה של הבילירובין מפלסמה למרינה נקבע על ידי שלב של הפרשת גלוקורוניד בילירובין.

חומצות מרה מועברות אל המרה בעזרת חלבון תחבורה נוסף. הנוכחות של מנגנונים שונים של תחבורה של חומצות בילירובין ו מרה ניתן שהודגמה תסמונת דובין ג'ונסון, אשר מפריעה ההפרשה בילירובין מצומד, אך שמר הפרשה רגילה של חומצות מרות. רוב הבילירובין מצומדות ב מרה הוא מעורב micelles המכילים כולסטרול, phospholipids וחומצות מרה. המשמעות של המנגנון Golgi ו microfilaments של cytoskeleton של hepatocytes להעברת תאיים של הבילירובין מצומדות טרם הוקמה.

Diglukuronid bilirubin, הממוקם מרה, מסיס במים (מולקולה קוטבית), כך המעי הדק אינו נספג. במעי הגס, bilirubin מצומדות עובר הידרוליזה של חיידקים b-glucuronidase עם היווצרות של urobilinogens. עם cholangitis חיידקי, חלק digilucuronide bilirubin הוא hydrolyzed כבר בדרכי המרה, ואחריו משקעים של bilirubin. תהליך זה יכול להיות חשוב להיווצרות של אבני מרה bilirubin.

Urolilinogen, בעל מולקולה nonppolar, הוא נספג היטב במעי הדק וכמות מינימלית - בעובי. כמות קטנה של urobilinogen, אשר נספג בדרך כלל, מופרש שוב על ידי הכבד והכליות (זרימה enterohepatic). כאשר הפונקציה hepatocyte הוא מופרע, repecraction hepatic של urobilinogen מופרע הפרשת הכליות עולה. מנגנון זה מסביר urobilinogenuria ב מחלת כבד אלכוהול, עם חום, אי ספיקת לב, וגם בשלבים הראשונים של הפטיטיס ויראלי.