ביצוע ניסויים קליניים באוסטאוארתריטיס: OMERACT III

ארגונים שונים בתחום הראומטולוגיה והלא-ראומטולוגיה (למשל EULAR, FDA, SADOA, ORS) פרסמו הנחיות לתכנון ניסויים קליניים באוסטאוארתריטיס. נכון לעכשיו, ההנחיות הנפוצות ביותר הן מדדי התוצאה בניסויים קליניים באוסטאוארתריטיס (OMERAC III) והנחיות של אגודת המחקר של אוסטאוארתריטיס (ORS) לתכנון וביצוע ניסויים קליניים באוסטאוארתריטיס.

המלצות לתכנון ניסויים קליניים באוסטאוארתריטיס (על פי בלאמי נ', 1995)

המלצות	מַד
יולר 1	מדד חומרת דלקת מפרקים ניוונית של מפרקי הברך והירך (Lekena) הערכה כללית של מצבו של המטופל על ידי החוקר כאב לפי דעתך הערכה כללית של מצבו של המטופל על ידי המטופל עצמו זמן לכסות מרחק מסוים (במקרה של גונארתרוזיס - זמן לטיפוס קומה אחת במדרגות)
ה-FDA 2	נְפִיחוּת אדמומיות העור מעל המפרק כאב במישוש כאב במנוחה או בתנועה טווח תנועה הזמן שלוקח ללכת מרחק מסוים או לטפס קומה אחת של מדרגות הערכת מצבו של המטופל על ידי החוקר ביום הביקור הערכת מצבו של המטופל ביום הביקור
סדואה 3	שֶׁלְךָ אינדקס פונקציונלי (W0MAC או Lequesne) אינדקס דויל ניידות מפרקים מופחתת הזמן שלוקח ללכת מרחק מסוים או לטפס קומה אחת של מדרגות צריכת משככי כאבים ו/או NSAIDs מספר החמרות על פני תקופה נתונה (במיוחד נוכחות של תפליט במפרק הברך) הערכה כוללת של יעילות הטיפול על ידי מטופלים הערכה כוללת של יעילות הטיפול על ידי החוקר איכות החיים

הערה. ¹ EULAR - הליגה האירופית נגד שיגרון. ² FDA - מנהל המזון והתרופות האמריקאי. ³ SADOA - תרופה בעלת פעולה איטית לאוסטאוארתריטיס.

התוצאה העיקרית של כנס OMERACT הראשון (OMERACT I), שהתקיים בשנת 1992, הייתה פיתוח המלצות לביצוע ניסויים קליניים בדלקת מפרקים שגרונית. המלצות אלו היוו את הבסיס לקריטריונים לשיפור דלקת מפרקים שגרונית שהופיעו מאוחר יותר. במהלך הכנס הבא, OMERACT II, נדונות סוגיות של מדידת רעילות של תרופות המשמשות לטיפול במחלות ראומטיות, הערכת איכות חייהם של חולים עם פרופיל ראומטי, וסוגיות של פרמקואקונומיקה. כנס OMERACT השלישי (1996) הביא לפיתוח המלצות לביצוע ניסויים קליניים בדלקת מפרקים ניוונית ואוסטאופורוזיס.

מכל האמור לעיל, ברור שתנועת OMERACT התרחבה מעבר לחקר דלקת מפרקים שגרונית, אשר בא לידי ביטוי במקור בשמה. לכן, הוצע לשנות את שמה ל-OMR (Outcome Measures in Rheumatology), ולאחר הכללת אוסטאופורוזיס - ל-OMMSCT (Outcome Measures in Musculoskeletal Clinical Trials). בעיקר בגלל הצליל הקולני של הקיצור הראשון, הוחלט לשמור על השם OMERACT.

עוד לפני הכנס, התבקשו המשתתפים למלא שאלונים כדי לקבוע את הפרמטרים שעשויים לשמש כקריטריונים לביצועים בניסויים קליניים של אוסטאוארתריטיס. לאחר מכן הוצע שאלון נוסף, שבו התבקשו המשתתפים לדרג את הפרמטרים לפי חשיבות בהתאם למיקום האוסטאוארתריטיס (מפרקי הברך, הירך, כף היד ואוסטאוארתריטיס מוכללת), סוג התרופות הנחקרות (סימפטומטיות או משנות את מבנה הסחוס) וסוג הפרמטרים (סמנים קליניים, אינסטרומנטליים וביולוגיים). המשימה השנייה התבררה כקשה, מכיוון שרק 15 שאלונים מלאים הוחזרו למזכירות הכנס.

כבר במהלך OMERACT III, משתתפי הכנס היו צריכים להציע רשימה של אינדיקטורים להכללה ב:

• הרשימה העיקרית של קריטריוני יעילות (חובה בניסויים קליניים שלב III בחולים עם דלקת מפרקים ניוונית של הברך, הירך וידיים);
• רשימה נוספת של קריטריוני ביצוע (כלומר, כאלה שעשויים להיכלל ברשימה הראשית בעתיד);
• רשימת קריטריונים שלא ייכללו בקריטריונים העיקריים או הנוספים.

לאחר פרסום תוצאות ההצבעה, עלו מספר סוגיות חשובות שיש לטפל בהן:

1. האם דלקת מפרקים ניוונית מוכללת היא מושא נפרד מצורות אחרות של המחלה למחקר קליני? (פתרון - אין להתייחס לאוסטאוארתריטיס מוכללת כמושא למחקר קליני בעתיד).
2. האם זמן תחילת הפעולה של התרופה הנחקרת קובע את הצורך בקריטריונים שונים של יעילות? (פתרון - זמן תחילת הפעולה קובע מתי לבדוק ולא מה לבדוק.)
3. האם מחקרים על יעילותם של משככי כאבים "פשוטים" ושל NSAIDs דורשים קריטריונים שונים? (פתרון - קבוצות הקריטריונים זהות, אך השיטות לקביעתן עשויות להשתנות).
4. האם קריטריוני היעילות צריכים להיות שונים עבור תרופות לשינוי תסמינים ותרופות לשינוי מבנה? (פתרון - קבוצות האינדיקטורים הכלולות ברשימה המרכזית צריכות להיות זהות).
5. הצפי הוא שסמנים ביולוגיים יהוו חלק חשוב מפרוטוקול הניסויים הקליניים עבור דלקת מפרקים ניוונית בעתיד, אך נכון לעכשיו אין מספיק נתונים משכנעים לגבי חשיבותם של סמנים ביולוגיים בהערכת יעילות הטיפול בחולים, כמו גם ערכם הפרוגנוסטי עבור דלקת מפרקים ניוונית.
6. הוכר כי אף אחת מהשיטות הקיימות להערכת איכות חיים לא הראתה יתרונות על פני אחרות. צוינה חשיבותה של הערכת איכות החיים בביצוע ניסויים קליניים באוסטאוארתריטיס. (החלטה - לא לכלול את הערכת איכות החיים ברשימת קריטריוני היעילות העיקרית, אך להמליץ על השימוש בה בביצוע ניסויי שלב III הנמשכים לפחות 6 חודשים; ב-3-5 השנים הבאות, לקבוע את תפקידו של מדד איכות החיים בביצוע ניסויים קליניים).
7. צוין כי לא ניתן לשלול שימוש עתידי בקריטריונים שלא נכללו ברשימות הראשיות והנוספות בעת לימוד יעילותן של תרופות חדשות.
8. האם יש לכלול את הסימפטום של נוקשות באחת מרשימות קריטריוני הביצועים; האם כאב ונוקשות שייכים לאותה קבוצת אינדיקטורים; האם חולים עם דלקת מפרקים ניוונית מבינים את מושג הנוקשות; באיזו מידה השיטות הקיימות מסוגלות להעריך נוקשות? (החלטה - יש להשתמש במדד WOMAC או Lequesne כדי להעריך נוקשות בחולים עם דלקת מפרקים ניוונית של הברך או הירך).
9. נדונה סוגיית האינפורמטיביות של מדד "הערכה כוללת של הרופא" בניסויים קליניים בחולים עם דלקת מפרקים ניוונית (נושא דומה נדונה במהלך OMERACT I בנוגע לדלקת מפרקים שגרונית); למרות העובדה שרק 52% ממשתתפי הכנס דיברו בעד הכללתו ברשימת קריטריוני היעילות המרכזיים, המדד לא נשלל.

העדפות משתתפי OMERACT III לגבי קריטריוני יעילות בניסויים קליניים שלב III בחולים עם גונארתרוזיס, קוקסארתרוזיס ואוסטאוארתריטיס של מפרקי כף היד (על פי Bellamy N. et al., 1997)

מַד	מספר האנשים שהצביעו "בעד" הכללה, אחוז		מספר האנשים שהצביעו "נגד" הכללה בשתי הרשימות, אחוז	מספר המצביעים הכולל
	לרשימה הראשית	לרשימה הנוספת
כְּאֵב	100	0	0	75
תפקוד פיזי	97	1	1	76
רְאִיָה*	92	7	1	76
הערכה כוללת על ידי המטופל	91	1	1	75
הערכה כוללת של הרופא	52	21	27	73
איכות החיים	36	58	6	69
נוקשות בוקר	14	61	25	72
אַחֵר**	13	69	19	16
דַלֶקֶת	8	70	22	74

הערות: "צילום רנטגן סטנדרטי; לאחר הדגמת יתרונות על פני צילום רנטגן - שיטות אחרות (MRI, אולטרסאונד וכו'). "לדוגמה, כאב במישוש, תנועות אקטיביות ופסיביות; מספר החמרות, סמנים ביולוגיים.

בעת עריכת רשימת הקריטריונים, הוחלט לכלול לא את האינדיקטורים עצמם, אלא את הקבוצות שלהם, ולהשאיר את הבחירה הסופית של שיטת ההערכה לחוקר. יותר מ-90% ממשתתפי כנס OMERACT III דיברו בעד הכללת האינדיקטורים הבאים (או הקבוצות שלהם) ברשימה הראשית:

• כְּאֵב,
• תפקוד פיזי,
• הערכה כללית של המטופל,
• שיטות ויזואליזציה (למחקרים הנמשכים שנה או יותר כקריטריון ליעילות ובטיחות של תרופות המשנות
  את מבנה הסחוס).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]