נוירופיברומטוזיס: גורם, סימפטומים, אבחון, טיפול

Neurofibromatosis (מחלת Recklinghausen) - מבנים חִיצוֹנִי ו mesodermal מום תורשתי המאופיינת המחלה, בעיקר בעור, עצבים ומערכות העצם עם סיכון מוגבר לגידולים ממאירים.

נוירופיברומטוזיס הוא אוטוסומלי דומיננטי, שכיח יחסית, חוזר על עצמו, בעל יכולת ביטוי אקספרסיבית משתנה, מחלה השייכת לקבוצה של פקומות. תדירות גבוהה (כמעט מחצית מהמקרים) של מוטציות חדשות הוכחה. על פי הסיווג של VM Riccardi (I982), שבעה סוגים של מחלות נבדלים. הנפוץ ביותר (85% מכלל המקרים) הוא סוג I (syn: neurofibromatosis קלאסי, neurofibromatosis הפריפריה, מחלת רקלינגהאוזן), מוקד הגן הוא 17q 11.2. עצמאות גנטית מסוג II (נוירופיברומטוזיס מרכזי, נוירונומה דו-צדדית של העצבים השמיעתיים), ואת מוקד הגן - 22qll-13.1, הוכח.

[1], [2], [3], [4]

גורם ו פתוגנזה של neurofibromatosis

מחלת רקלינגהאוזן היא מחלה אוטוזומלית דומיננטית, מוקד הגן הוא 17.2 11.2. המחלה נגרמת על ידי מוטציה ספונטנית של הגן. היעדר נוירופיברומטוזיס כתוצאה ממוטציה גנטית יכול לתרום לתחילת תהליך הגידול. רוב המקרים הם תוצאה של מוטציות חדשות, כי הם בעיקר ממוצא אבהי.

[5], [6], [7]

Pathomorphology של נוירופיברומטוזיס

נוירופיברומות ממוקמות בדרמיס ובחלק העליון של הרקמות התת-עוריות, אין להן כמוסה, המורכבת מתאים דמויי ציר ועיגול. רוב גידולים יש basophils רקמות רבות. סטרומה מהווה חלק משמעותי של הגידול. הוא מיוצג על ידי סיבי קולגן מסודרים באופן רופף, צרורות מהם משולבים, ללכת בכיוונים שונים, חיוורים עם eosin, וגם עם כלי חומה דק. Besophils רקמות הממוקם perivascularly ומקרופאגים. מחקרים אימונומורפולוגיים הראו כי סטרומה נשלטת על ידי סוגים קולגן I ו- III. נוכחות של כמות גדולה של קולגן מסוג III מעיד על חוסר בגרות של הגידול. תגובה חיובית לחלבון S-100, סמן לתאים נוירוגניים, מצביעה על המוצא הניורוגני של הגידול. לפעמים ניוון רירית של stroma צוין באזורים מסוימים או הגידול כולו, נחשף בצורה של מטאכרוזיה כאשר מוכתמים בכחול toluidine. וריאנטים היסטולוגיים של נוירופיברומה מתוארים: מיקסואיד. המכיל הרבה mucin ב stroma; plexiform, המורכב צרורות עצביים רבים של תצורה לא סדירה. מוקף מטריצה המכילה כמויות שונות של תאים בצורת ציר, סיבי גלי גלי, מיצינים ו basophils רקמות; מבנה הדומה לגופים מישושיים; פיגמנט (או מלנוציטי); מזכירים dermatofibrosarcoma בולטות.

עם בדיקה מיקרוסקופית אלקטרונים, נמצא כי תאים מעוגלים דומים במבנה כדי neurolematocytes, המבנה הדק של תאים בצורת ציר תואמת את זה של fibroblasts perineural. ב cytoplasm של neurolemocytes, אקסונים נוכחים, קרום בסיסית רציפה 50-70 ננומטר רוחב מקיף את התאים. Fibroblasts perineural יש צורה מאורכת, תהליכים דו קוטביים רזה, במהלך קרום התא יש שלפוחית pinocytotic מוקף קרום בזלתית רציפה, לעתים רב שכבתית. הקרום הבסיסי המקיף את התאים מכיל קולגן IV ו- V סוגים laminin. שני סוגים של תאים המרכיבים את הגידול מסוגלים לסנתז procollagen. מחברים אחדים מציינים בנוירופיברומאס את הדומיננטיות של אלמנטים תאיים מסוימים. גידולים המורכבים אך ורק של neurolematocytes או רק מן התאים של סוג fibroblast perineural מתוארים.

מחקר היסטולוגית של כתמים באזור העור של צבע "קפה עם חלב" של תאי אפיתל הבסיס ודוקרני nadbazalnyh לחשוף כמות גדולה של מלנין. גרגרי פיגמנט הנמצא melanotsigah ו בתאי האפיתל, אופייניים עבור כדורים ענקים נוירופיברומטוזיס (makromelanosomy) בעל צורה כדורית או אליפסואידי, אשר ממוקמים לא רק שכבת הבסיס, אבל מעל, עד השכבה הקרנית. מחקר מיקרוסקופי אלקטרונים של אלמנטים אלו הראה כי מלנוציטים שונים מעט במבנה מאלה של תאים נורמליים. ישנם שלושה סוגים של מלנוזומים: מלנוזומים קטנים של המבנה הרגיל (הם שולטים); גדול יותר צפיפות אלקטרונית צפיפות אלקטרונית עם מרכז צפוף macromelanosomes - גרגרי פיגמנט ענק. Makromelanosomy בדרך כלל ממוקמת ליד הגרעין מורכב של תאים עגולים מכוסה קרום מטריקס אלקטרון-צפוף, צפוף-אלקטרון בקטרים של 40-50 ננומטר, פחות גרגרים צפופים גרגרים עדינים בתוך צפיפות האלקטרונים הממוצעת. על פי המספר וההפצה של רכיבים אלה הם שלושה סוגים macromelanosomes אשר ככל הנראה להחליף בשלב של התפתחות שונה.

במקומות psevdoatroficheskih זוהה הפחתה במספר סיבי הקולגן בדרמיס גושי תאים perivascular המייצגים סוגי תאים neyrolemmotsitov שמסביב רבים סיבי עצב myelinated ו unmyelinated.

בדיקה היסטולוגית של כתמי פיגמנט על הדקלים גילתה אקנתוזיס מוגבל עם הארכת תולעים האפידרמיס, עלייה בתכולת המלנין באפידרמיס מבלי להגדיל את כמות המלנוציטים. בדרמיס הבסיסית, הצטברות קטנה של תאים בצורת ציר וכפי סיבי קולגן גלי דומה לנוירופיברומות מיניאטורות.

Schwannomas (neirolemmoma) הם גידולים במארז המורכב של תאים בצורת ציר מאורך (תאים Schwann) ו מטריקס fibrillar תאיים בין תאיים.

מגרשי הצטברות של שורות מקבילות של תאים נקראים אנתוני א. שורות מקבילות של תאים, המופרדות זו מזו על ידי חלל נטול תאים, מהוות את הגופים האופייניים לוורוקי. האזורים של stroma mucinous edematous נקראים אזור של אנתוני V.

היסטוגנזה של נוירופיברומטוזיס

נושאים רבים של היסטונזה הם שנויים במחלוקת, הגורמים הפולימורפיזם הקליני של המחלה אינם ברורים. הרעיון של נוירו-קריסטופתיה, המוצע על ידי RP Bolande (I974), מאפשר להסביר את הפולימורפיזם של ביטויים קליניים על ידי הפרעה להתפתחותו של ציצת העצבים, הגירה, צמיחה והתמיינות של התאים. תאים שמקורם מהכבד העצבי ממוקמים באיברים ומערכות שונים, והפרעות בתפקודם באיבר אחד יכולות להוביל להפרעה בו זמנית ברקמות אחרות.

מחקרים אימונוהיסטוכימיים הראו כי לתאי נוירופיברומה יש מקור נוירוגני. הפיברובלסטים Perineural יכולים להבדיל תאים של mesodermal או mesenchyme neuroectodermal פרימיטיבי. בעזרת תרבית הרקמה זה הראה כי התפשטות של פיברובלסטים perineural מושפעת גורם fibroblaststimuliruyuschego, אך בהיעדר השפעה ממריצה על תרבות פיברובלסטים של אנשים בריאים עולה כי גידולים פיברובלסטים שונה באופן משמעותי פיברובלסטים נורמליים. נ 'נאקאגאווה ואח' (1984) מראים כי נוצר makromelanosomy במהלך מתחמי melanosome קונבנציונאלי ריקבון, התמזגות עם השני ועם lysosomes להרכיב autophagosomes. בתמיכה לגישה זו מראה את הנוכחות של מאפיין makromelanosomah phosphatase חומצה של lysosomes ו macromelanosomes זיהוי בתאים אחרים (תאי האפיתל, מקרופאגים intraepidermal).

היסטופתולוגיה של נוירופיברומטוזיס

בשגשוג נקבע neurofibroma של תאי כישור עם צורה גל גרעינים, סיבים סיביים, בכלי דק דופן, עצב חבילות שאריות, בזופילים רקמות, במקומות פיגמנטציה - גרגרי פיגמנט ענקים (makromelanosomy) ו מלנוציטים DOPA-חיובי. בשנות ה נוירופיברומה בשלב הצמיחה הפעילה סימנה עלייה במספר של mucopolysaccharides חומצי.

תסמינים של נוירופיברומטוזיס

המחלה מתחילה בעיקר בילדות. התמונה הקלינית מתאפיינת בהופעת כתמי פיגמנט ונוירופיברומה. הסימן המוקדם ביותר הוא כתמי פיגמנט קטנים, סגלגלים, עם משטח חלק של צבע חום צהבהב (צבע "קפה עם חלב"). כתמים ממוקמים בעיקר על תא המטען, בבתי השחי וקפלים מפשטים. עם הגיל, גודל ומספר כתמים להגדיל. הסימפטום האופייני השני הוא neurofibromas (עורית ו / או תת עורית) בצורה של בליטות hernial כאבים עד כמה סנטימטרים בקוטר. כאשר המישוש של תצורות גידולים, האצבע נופלת כמו חלל (סימפטום של "ליפול לתוך הריק", או את התופעה של "כפתור מהפעמון"). יש להם צבע של עור רגיל, ורדרד כחלחל או חום, עקביות רכה או, לעתים רחוקות, צפופה. Neurofibromas ממוקמים בעיקר על הגוף אבל ניתן למצוא בכל האזורים. מדי פעם מפוזר neurofibromatosis עם יתר יתר של רקמת חיבור של העור ורקמות תת עורית עם היווצרות של גידולים ענקיים (neurofibromas ענק). Puroiform neurofibromas לעתים קרובות להופיע לאורך גזעי עצב (עצבים גולגולתיים, עצבים של הצוואר והגפיים). הם לרוב הופכים neurofibrosarcomas (schwannomas ממאירים). באזור neurofibre יש הפרעות של סוגים שונים של רגישות. באופן סובייקטיבי, כאב, paresthesia, גירוד מורגשים. כיום, נוכחות של שניים או יותר של התסמינים הבאים יש לקחת בחשבון עבור ניסוח של lagagnosis:

• שישה או יותר כתמים של צבע "קפה עם חלב" יותר מ 5 מ"מ קוטר ב pre-pubertal ו יותר מ -15 מ"מ בגיל שלאחר גיל ההתבגרות;
• שניים או יותר neurofibromas מכל סוג או אחד neurofibroma plexiform;
• כתמי פיגמנטציה קטנים, המזכירים נמשים, בקפלי השדיים והאינפריה;
• גליומה של עצב הראייה;
• שניים או יותר litters;
• דיספלסיה של כנף העצם הוורידית של הגולגולת או דילול שכבת הקליפת המוח של עצמות צינולריות עם או בלי pseudoarthrosis;
• neurofibromatosis אצל קרובי משפחה של דרגה ראשונה של קרבה.

ניתן להבחין במספר רב של גידולים דמויי גידולים בחלל הפה, באזור השורשים בעמוד השדרה, בתוך הגולגולת, המתבטאת בסימפטומטולוגיה המקבילה. המחלה משולבת לעיתים קרובות עם פתולוגיות של מערכת השרירים, העצבים, האנדוקרינית ומערכת הלב וכלי הדם.

תסמיני העור העיקריים של neurofibromatosis סוג אני כתמים פיגמנט ו neurofibromas. הסימפטום המוקדם ביותר הוא מולד או להופיע מיד לאחר הלידה כתמים גדולים פיגמנט של צבע חום צהבהב ("קפה עם חלב"). פיגמנטים קטנים, המזכירים נמשים, ממוקמים בעיקר בבתי השחי ובקיפולים. Neurofibromas (העור ו / או תת עורית), בדרך כלל מרובים, מופיעים בדרך כלל בעשור השני של החיים. יש להם צבע של עור רגיל, ורדרד כחלחל או חום. מעל גידולים ממוקמים עמוק מאופיין על ידי נוכחות של בליטה hernial, על מישוש שבו האצבע נופלת כמו לתוך חלל. Puroiform neurofibromas, אשר מתפשט כמו גידול התפשטות לאורך גזע העצב, הם בדרך כלל מולדת. הם יכולים להיות ממוקמים באופן שטחי - לאורך עצבי הגולגולת, עצבי הצוואר והגפיים, ועמוק במדיאסטינום, שטח רטרופריטונלי, פרספיניאלי. שטחיות neurofibromas plexiform יכול להיות את המראה של saccularly תלויים, גידולי lobular מסיבית, לעיתים קרובות hyperpigmented. במעמקי עורקיהם העבים ומפותלים העצב (elefanthiasis neurofibromatosa). עבור נוכחות של neurofibroma plexiform עמוק יכול להצביע על כתמי פיגמנט גדול, מכוסה שיער, במיוחד מצטלבים קו האמצע של הגוף. Puroiform neurofibromas הם לרוב ממאיר עם התפתחות של neurofibrosarcoma. ביטויי עור אחרים, לפעמים כתמי כחלחל ופסוודו-אטרופיים, טלאים מלנוטיים על כפות הידיים והסוליות, נוירונומות נצפות לעיתים. אצל ילדים, את המראה של xanthogranules לנוער לעיתים קרובות מלווה את הפיתוח של לוקמיה myelocytic.

שינויים פתולוגיים ניתן לראות כמעט את כל האיברים והמערכות, לרוב באיברים של ראיה, עצבים, עצמות ומערכות האנדוקרינית.

שש או יותר כתם בצבע "לאטה" בקוטר גדול מ 5 מ"מ גיל בגרות מיני ו / או 15 מ"מ בעידן שלאחר התבגרותם ;: שתיים או יותר מהתכונות הבאות (WHO, 1992) לקביעת האבחנה של נוירופיברומטוזיס מסוג עליי שניים או יותר neurofibromas מכל סוג או אחד neurofibroma plexiform; נוכחותם של כתמי פיגמנטציה קטנים, המזכירים נמשים, בקפלי השחי והאינפריה; גליומה של עצב הראייה; שתי צמות לישה או יותר; דיספלסיה של כנף העצם הוורידית של הגולגולת או דילול שכבת הקליפת המוח של עצמות צינולריות עם או בלי pseudoarthrosis; נוכחות של אותם קריטריונים סוג אני neurofibromatosis אצל קרובי משפחה של דרגה ראשונה של קרבה.

בהתבסס על המתאם של ביטויי העור העיקריים, בודדנו 4 צורות קליניות של נוירופיברומטוזיס מסוג 1: בנוכחות נוירופיברומה; פיגמנטים גדולים; מוכללים היטב; מעורב.

ההתפתחות של נוירופיברומטוזיס מסוג II (מרכז) קשורה בהעדר התוצר העיקרי של הגן השנוני (מרלין), שככל הנראה מעכב את צמיחת הגידול ברמת הממברנות. תופעות עור יכולות להיות מינימליות: נקודות פיגמנט מתרחשות בכ -42% מהחולים, נוירופיברומות - ב -19%. גידולים תת-עוריים כואבים, צפופים וניידים יותר - נוירונומה (שוונומה) אופייניים יותר. נוירונומה דו צדדית (שוונומה) של עצב השמיעה מתפתחת כמעט בכל המקרים וגורמת לאובדן שמיעה, בדרך כלל בגיל 20-30 שנים. אבחון של סוג II neurofibromatosis יכול להיעשות עם אחד הקריטריונים הבאים: נוירונומה דו - צדדית מאושרת רדיולוגית של עצב השמיעה; נוירונומה דו-צדדית של עצב השמיעה של קרוב משפחה של דרגה ראשונה של קרבה ונוכחות של כל אחד מהסימנים:

• נוירונומה חד-צדדית של עצב השמיעה;
• puroiform neurofibromas או שני גידולים אחרים: מנינגיומות, גליומות, neurofibromas ללא קשר למיקום שלהם;
• כל גולגולתי תוך גולגולתי או מוחי.

III, או מעורב (מרכז הפריפריה) סוג של neurofibromatosis מאופיינת על ידי גידולים של מערכת העצבים המרכזית, המתפתח בגיל 20-30 שנים, ככלל, מתקדמת במהירות. נוירופיברומה זמינות בכפות כאל קריטריון לאבחון כדי לבדל את המחלה מן הסוג המרכזי השנייה, לעומת זאת, למיטב ידיעתנו, נוירופיברומה על כפות הידיים והרגליים נמצאים 24% מהחולים עם סוג נוירופיברומטוזיס 1.

סוג IV (וריאנט) של נוירופיברומטוזיס שונה מהמצב המרכזי על ידי מספר רב יותר של נוירופיברומות עוריות, סיכון גדול יותר לפתח גלומות של עצב הראייה, נוירוולם ומנינגיומות.

סוג של נוירופיברומטוזיס - נוירופיברומטוזיס קטועי, המאופיין בנגע חד צדדי (נוירופיברומאס ו / או פיגמנט כתמים) של כל קטע עור או חלק ממנו. התמונה הקלינית עשויה להידמות hemihypertrophy.

סוג VI של neurofibromatosis מאופיין בהעדר נוירופיבר,
רק נקודות פיגמנט מזוהים.

VII סוג של neurofibromatosis - גרסה עם תחילת מאוחר של המחלה, מאופיין על ידי הופעתו של neurofibre לאחר 20 שנים של גיל. 

צורת המעיים של neurofibromatosis באה לידי ביטוי על ידי התפתחות של גידולים במעיים אצל מבוגרים, הסימפטומים האופייניים לסוג הקלאסי אני נצפו לעתים רחוקות.

כתמים פיגמנט יכול להיות חלק בלתי נפרד של תסמונת Leschke. Neurofibromatosis ניתן לשלב עם תסמונת נונן, pheochromocytoma ו carodinoid התריסריון.

טיפול ב- neurofibromatosis

נוירופיברומות גדולות ניתן להסיר כירורגי.