Fanconi אנמיה: גורם, תסמינים, אבחון, טיפול

אנמיה פאנקוני תוארה לראשונה בשנת 1927 על ידי רופא הילדים השוויצרי גואידו פאנקוני, שדיווח על 3 אחים עם pancytopenia ו vices פיזית. המונח "אנמיה פאנקוני" הוצע על ידי Negeli בשנת 1931 כדי להתייחס שילוב של אנמיה משפחתית של Fanconi מומים מולדים מולדים. היום, על מנת לבסס את האבחנה של אנמיה פאנקוני, אין צורך כי אין מומים ולא אנמיה פאנקוני כשלעצמה. אנמיה פאנקוני היא מחלה אוטוזומלית רצסיבית נדירה, התדירות שלה היא 1 עבור 360,000 ילדים שנולדו עם יחס של 1.1: 1 לטובת בנים.

כיום ידוע על יותר מ 1200 מקרים של אנמיה Fanconi ומספרם גדל במהירות כתוצאה של המבוא של שיטות אבחון מעבדתי לבסס את האבחנה של המחלה אחאים של חולי אנמיה Fanconi לפני התגלותו של אנמיה אפלסטית, כמו גם בחולים עם מומים האופייניים, אך לא המטולוגיות אנומליות.

[1], [2], [3], [4]

גורם לאנמיה פאנקוני

אנמיה פאנקוני היא מחלה אוטוזומלית רצסיבית עם חדירה משתנה והטרוגניות גנטית. כרכרה הטרוזיגית מתרחשת בתדירות של 1: 300. כאשר karyotyping לימפוציטים fibroblasts של חולים אנמיה פאנקוני, הפרעות כרומוזום מזוהים באחוז גדול של מקרים. הוא האמין כי הגנים הפגומים האחראים לצמצום המאפיינים השבירה של האורגניזם ממוקמים בכרומוזומים 22 ו -20.

[5], [6]

פתוגנזה של אנמיה פאנקונית

ב מוח העצם, מופחת הסלולר, דיכוי של כל החיידקים של hemopoiesis (erythroid, myeloid, megakaryocytic), התפשטות רקמות שומן מתגלות. פגם hemopoiesis אנמיה Fanconi הוא מקומי ברמה של תא גזע. תאים Hemopoietic יש זמן הבשלה מוגברת. תוחלת החיים של אריתרוציטים אצל ילדים עם אנמיה Fanconi מופחת באופן משמעותי (על ידי 2.5-3 פעמים).

תסמינים של אנמיה פאנקוני

הגיל הממוצע של האבחנה באנמיה פאנקוני הוא 7.9 שנים עבור בנים ו- 9 לבנות, כאשר 75% מאנמיה פאנקוני אובחנו בין 3 ל 14 שנים. דריכות נגד אנמיה Fanconi בכל מקרה לא צריכות להיות בטווח גילים מוגבל: וריאציות גיל חולים שבו האבחנה הוקמה, מאוד רחב - מלידה ועד 48 שנים, מלידה ועד 32 שנים עבור נשים וגברים בהתאמה.

אנמיה Fanconi החולה המראה הקלאסי - צמיחה נמוכה, ממיקרוצפלוס-, microphthalmia, גוון עור כהה ( "השיזוף מתמיד") חלקים של היפר- ו היפופיגמנטציה של ממברנות העור רירי ואצבעות שאני מכוער. עם אנמיה פאנקוני, איברים ומערכות שונים מושפעים ממילויים מולדים ומאנומליות התפתחותיות במידה לא שוויונית. כ -6% מהחולים אינם סובלים מהפרעות כלשהן. בעבר, במקרים כאלה מתוארים בספרות אנמיה Oestrich-Dameshek - מטעם נותני החסות, אשר בשנת 1947 תיאר 2 המשפחה עם אנמיה אפלסטית חוקתית ללא מומים. אנמיה האבחון Fanconi חייב בהכרח להיות מאושרת על ידי בדיקות עבור הכרומוזומים רגישים יתר, במיוחד בגלל האנומליה עשוי להיות משותף אנמיה Fanconi ו anemias אפלסטית בירושה שהיא, למשל, דיסקרטוזיס מולד. חומרת המומים הוא משתנית מאוד אפילו בתוך אותה המשפחה: אנו יודעים שבמקרים רבים של אנמיה Fanconi בין אחים, שאחד מהם לא היו מומים, והשני היה.

סימני מעבדה אנמיה Fanconi

Aplasia Trohrostkovaya משרתת את הביטוי האופייני ביותר של אנמיה Fanconi, אבל התצפית של הומוזיגוטים שלם בתחילה hematologically הראו כי לעתים קרובות trombotsito- או לויקופניה מקדימה התפתחות pancytopenia. הפרעות המטולוגיות ראשון אנמיה Fanconi לגלות באופן טבעי לאחר זיהומים נגיפיים בדרכי הנשימה, חיסונים, צהבת לפעמים - כמו אופייני אנמיה אפלסטית אידיופטית. עבור אנמיה פאנקוני, אפילו macrocytosis מובהק אופייני אפילו בשלב טרום אנמי, מלווה עלייה משמעותית ברמת ההמוגלובין העובר. Punctate מח עצם בדרך כלל הוא אלמנטים הסלולר hematopoietic מאוחדת שולטים לימפוציטים, plasmatic להתרחש, תאי פיטום, ואלמנטים סטרומה - התמונה הקלינית, נבדל אנמיה אפלסטית אידיופטית. לעתים קרובות, לשאוב מח עצם ולגלות dizeritropoez dismielopoez ב megaloblastoidnost מסוים שבאמצעותו אנמיה Fanconi בשם הזה "pernitsioziformnoy". בדגימות ביופסיה של מח עצם, בשלבים המוקדמים של המחלה מתגלות אזורים של תאי הדם הממפו-אקטיביים הפעילים הנעלמים עם התקדמות המחלה.

אחד אפיין התופעות הבסיסי של תאי דם של חולים עם אנמיה Fanconi, - הוא הנטייה שלהם כלפי ההיווצרות של אנומליות כרומוזומליות הספציפית - שיבושי סיעוד החילופי endoreduplication ידי culturing התאים במבחנה. דגירה של לימפוציטים-מגורה PHA של חולים עם אנמיה Fanconi עם סוכנים אלקילציה bifunctional שגורמות crosslinking של דנ"א בין בסיסים guanidine הממוקם הן על שרשרת משלימים אחד ושני - חנקן-חרדל, תרופות פלטינה, C mitomycin ובמיוחד diepoxybutane - מגדיל באופן דרמטי את מספר סטיות. תופעה זו, המכונה אפקט clastogenic, היא הבסיס של אבחון מודרני אבחנה מבדלת של Fanconi אנמיה מאז סטייה ספונטנית שניהם יכולים להיעדר בחולים עם אנמיה Fanconi, וההווה בחולים עם תסמונות אחרות, תסמונת ניימיכן בפרט. בהשפעת הסוכנים אלקילציה bifunctional הוא מאיט את מחזור התא: חולים עם תאי אנמיה Fanconi לעצור בשלב G2 של מחזור mitotic, אשר היוותה את הבסיס לפיתוח אחר בדיקת אבחון עבור אנמיה Fanconi ידי זרימת fluorometry.

גיל ב ההופעה הראשונה של אנמיה Fanconi באותה המשפחה לעתים קרובות תואמת, אך הוא עשוי להשתנות במידה ניכרת, כולל תאומים זהים. בעבר, בהיעדר טיפול ספציפי (אנדרוגנים או השתלת מח עצם) וביצוע המחלה עירוי רק בעקביות התקדם 80% מהחולים מתו pancytopenia סיבוכים תוך 2 שנים לאחר האבחנה של אנמיה אפלסטית כמעט כל החולים מתו לאחר 4 שנים. יש לציין כי היו מספר מקרים של שיפור ספונטני ואפילו שחזור מלא של הפרמטרים המטולוגיים.

ההתפתחות השנייה השכיחה ביותר של המצגת ההמטולוגית של אנמיה פאנקוני היא לוקמיה חריפה ותסמונות מיאלודיספלסטיות. כ -10% מהחולים עם אנמיה פאנקוני, אשר המקרים הקליניים שלהם מתוארים בספרות, פיתחו מאוחר יותר לוקמיה חריפה. בכל המקרים, למעט 2, היו לוקמיה מיאלואידית. יש גם מקרים של אבחנה של אנמיה פאנקוני בחולה עם ציטופניה שיורית שנים רבות לאחר כימותרפיה מוצלחת של AML. ירידה מסוימת בשכיחות התסמונות המיאלודיספלסטיות היא כ -5%, ורק חמישית מהחולים הללו עברו את התפתחות ה- MDS ב- AML, וכמה חולים עם IBS חיו יותר מ -10 שנים. על פי מחקרים של אנמיה אינטרנשיונל הרשמה, הסיכון לפתח AML או MDS בחולים עם אנמיה פאנקוני הוא 52% עד 40 שנים. לעתים קרובות, אנומליות קריוטיפיקיות (מונוזומיה 7, trisomy 21, מחיקה 1) מזוהים המאפשרים לנו לסווג AML ו- MDS בחולים עם אנמיה פאנקוני כמשנית. מעניין לציין, כי למרות הסיכון לפתח MDS / AML בחולים עם הפרעות כרומוזומליות הוא גבוה פי 10 מאשר בלעדיהם, נוכחות של סטיות כרומוזומליות לא בהכרח אומר את הפיתוח של MDS. שיבוטים הנושאים אנומליות יכולים להיעלם באופן ספונטני או לסירוגין.

בנוסף לחריגות המטולוגיות, אנמיה פאנקוני מאופיינת בנטייה לפתח גידולים. הסיכון לפתח גידולים ממאירים בחולים עם אנמיה פאנקוני הוא 10%, מתוכם 5% נופלים על גידולים בכבד ו- 5% על גידולים אחרים. גידולים שכיחים פחות אצל ילדים - הגיל הממוצע של אבחנה של גידולים בכבד הוא 16 שנים, והגידולים הנותרים - 23 שנים. (. קרצינומה hepatocellular, hepatoma, אדנומות, וכו ') גידולים בכבדים, ו אַרגְמֶנֶת ( "אגמי דם") נפוצים יותר אצל גברים (יחס 1.6: 1), עם השימוש של אנדרוגנים מגבירים את הסיכון להתרחשותם. יחד עם זאת, גידולים חריגים שכיחים יותר בקרב נשים (יחס של 3: 1) גם לאחר הרחקה של גידולים גינקולוגיים. הצורה הנפוצה ביותר של סרטן עם אנמיה Fanconi - קרצינומה cheshuychatokletochnye וסרטן הלשון של הוושט, המהווים למעלה מ -30% מהגידולים extrahepatic עם אנמיה Fanconi, הגידולים הנותרים הם 5-7 פעמים פחות.

טיפול באנמיה פנקונית

כפי שצוין כבר, טיפול סימפטומטי של אנמיה אפלסטית אנמיה Fanconi אינו מסוגל לשנות את הפרוגנוזה קיצוני של המחלה. הקבוצה הראשונה והיחידה עד כה של תרופות שיכולות לשפר את התחזית לטווח הקצר והבינוני עבור אנמיה פאנקוני הן אנדרוגנים. בפעם הראשונה הם שימשו בהצלחה לטיפול באנמיה של Fanconi שהידי ודיימונד ב 1959, בבית אנדרוגן המערבית הפופולרית ביותר עם תופעות לוואי מקובלת ביחס לשמש oksimetalon (המינון 2-5 מ"ג / ק"ג), באוקראינה עדיין משתמש methandrostenolone (מנה 0 2-0.4 מ"ג / ק"ג). בטיפול תגובה המטולוגית אנדרוגן של איכות שונה מושגת ב כ 50% מהחולים. שפעת האנדרוגנים מתבטאת לאחר 1-2 חודשים, ולאחר מכן לעלות מתרחש ברמה של לויקוציטים, וב התור האחרון מגדיל את מספר הטסיות, עם רמה מנת להשיג תגובה טסיות קרובות דורש 6-12 חודשים. במקרה של ביטול של אנדרוגנים כמעט כל החולים קיימת הישנות, התקף חוזר לאחר הפסקת אנדרוגנים pancytopenia המתואר רק מספר קטן של חולים, ככלל, זה כבר קשור תחילת גיל ההתבגרות. לכן לאחר שהגיע למקסם של שיפור המטולוגי, את המינון של אנדרוגנים יש לצמצם בזהירות, לא לבטל את זה לגמרי. יישום אנדרוגנים מגדילה באופן משמעותי את תוחלת החיים של החולים מגיבים לטיפול: זמן ההישרדות החציוני של 9 שנים לאחר 2.5 שנים לעומת אבחון, בהתאמה עבור אותם חולים אשר טיפול אנדרוגן לא היה יעיל. בעבר, כדי למנוע עיכובים סגירת אזורי צמיחה יחד עם פרדניזולון אנדרוגנים מנוהל במינון של 5.10 מ"ג פעם ביומיים, אבל ערך עצמאי בטיפול glucocorticosteroids אנמיה של Fanconi אין.

כרגע, השיטה היחידה לריפוי הסופי של התסמונת ההמטולוגית באנמיה פאנקוני היא השתלת האלוגנים של תאי גזע המטופויטים (TSCC). בסך הכל, יותר מ 250 השתלות תאים hemopoietic בוצעו עבור אנמיה פאנקוני.

קושי מסוים הוא הבעיה של בטיפול בלוקמיה ותסמונות myelodysplastic בחולים עם אנמיה Fanconi, בגלל הרגישות המוגברת של רקמות של חולים אלה חומרים כימותרפיים רבים ומילואי מח עצם מופחתים שגורמת להתפתחות של רעילויות קרביות המטולוגיות קשות. עד כה, הרוב המכריע של יותר מ -100 חולים עם אנמיה פאנקוני עם לוקמיה ותסמונות myelodysplastic מתו. בדרך כלל, מוות מתרחש בתוך 2 חודשים לאחר הקמת האבחנה של לוקמיה, למרות שמקרים של שנים רבות באבחון אנמיה Fanconi לאחר טיפול מוצלח של לוקמיה החריפה לדבר לפחות את האפשרות התיאורטית של כימותרפיה מוצלח. אופטימי יותר הוא הפרוגנוזה בחולים עם AML ו- MDS, שעברו TSCT אלוגני ללא כימותרפיה קודמת.

מהי הפרוגנוזה של אנמיה פאנקוני?

ללא השתלת מוח מוצלחת, לאנמיה פאנקוני יש פרוגנוזה רצינית. במקביל, חולים סובלים יותר ולמות לעתים קרובות יותר לא מאנמיה, אלא מזיהומים אופורטוניסטיים עקב נויטרופניה ופגם בחסינות או דימום מוגבר בשל thrombocytopopenia. ילדים עם אנמיה Fanconi יש סיכון מוגבר לפתח לוקמיה לימפה לא (5-10%).