זידובודין

זידובודין היא תרופה אנטי-ויראלית בעלת פעולה ישירה. היא שייכת לקבוצת מעכבי נוקלאוטידים ונוקלאוזידים רוורס טרנסקריפטאז.

אינדיקציות זידובודינה

מומלץ לשימוש בשילוב עם תרופות אנטי-רטר-ויראליות אחרות המשמשות לטיפול ב-HIV במבוגרים ובילדים.

הוא משמש גם במקרה של בדיקת HIV חיובית אצל אישה בהריון (בשבוע 14+) - על מנת למנוע את העברת הפתולוגיה לעובר, ולהבטיח מניעה ראשונית של המחלה אצל היילוד.

[ 1 ]

טופס שחרור

זמין בכמוסות של 100 או 250 מ"ג. אריזת שלפוחית מכילה 10 כמוסות. האריזה מכילה 10 רצועות (נפח כמוסה 100 מ"ג) או 4 רצועות (נפח כמוסה 250 מ"ג).

[ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

פרמקודינמיקה

זידובודין הוא מעכב סלקטיבי של תהליכי שכפול DNA נגיפי.

לאחר הכניסה לתא (נגוע או לא פגום), בהשתתפות אלמנטים כגון תימידילאט קינאז ותמידין קינאז, כמו גם קינאז לא ספציפי, מתרחש תהליך הזרחון, וכתוצאה מכך נוצרות תרכובות מונו, כמו גם די וטריפוספט.

החומר זידובודין טריפוספט הוא סובסטרט של רוורס טרנסקריפטאז ויראלי. הוא משפיע בעקיפין על היווצרות ה-DNA הנגיפי בתוך המטריצה של נשא ה-DNA של זידובודין. לחומר יש קווי דמיון עם תימידין טריפוספט במבנה שלו, והוא מתחרה שלו בסינתזה עם האנזים. הרכיב משולב בשרשרת הפרו-וירוס של ה-DNA הנגיפי, ובכך חוסם את המשך צמיחתו. הוא גם מגדיל את מספר תאי T4 ומשפר את התגובה החיסונית של הגוף לתהליכים זיהומיים.

התכונות המעכבות של זידובודין כנגד רוורס טרנסקריפטאז של HIV גדולות פי 100-300 בקירוב מתכונותיו המעכבות כנגד DNA פולימראז אנושי.

בדיקות חוץ גופיות הראו כי שימוש בשילוב של 3 תרופות, אנלוגים נוקלאוזידים או 2 אנלוגים נוקלאוזידים יחד עם מעכב פרוטאז, יעיל יותר בדיכוי תכונות ציטופתיות הנגרמות על ידי HIV בהשוואה לטיפול יחיד או שילוב של שתי תרופות.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

פרמקוקינטיקה

החומר הפעיל נספג היטב ממערכת העיכול, עם זמינות ביולוגית של 60-70%. רמות השיא בפלזמה לאחר נטילת כמוסה של 5 מ"ג/ק"ג כל 4 שעות הן 1.9 מיקרוגרם/ליטר. התרופה דורשת 0.5-1.5 שעות כדי להגיע לריכוז שיא בסרום.

החומר עובר דרך מערכת העיכול הבקרנית (BBB), וערכיו הממוצעים בנוזל השדרה הם כ-24% מריכוז הפלזמה. הוא עובר גם דרך השליה ונצפה בדם העובר ובמי השפיר. הסינתזה עם חלבון היא 30-38%.

תהליך ההצמדה עם חומצה גלוקורונית מתרחש בתוך הכבד. תוצר הפירוק העיקרי הוא 5-גלוקורוניל אזידותימידין, אשר מופרש דרך הכליות ואין לו תכונות אנטי-ויראליות. זידובודין מופרש על ידי הכליות - 30% מהחומר מופרש ללא שינוי, ועוד 50-80% מופרשים בצורת גלוקורונידים.

זמן מחצית החיים של החומר הפעיל מהסרום, בתנאי תפקוד כלייתי תקין, הוא כשעה (למבוגרים), ובמקרה של תפקוד כלייתי לקוי (עם ערך CC של פחות מ-30 מ"ל/דקה), הוא 1.4-2.9 שעות. אצל ילדים בגילאי שבועיים/13 שנים, תקופה זו היא כ-1-1.8 שעות, ובמתבגרים בגילאי 13-14 שנים, היא כ-3 שעות. אצל יילודים שאמהותיהם נטלו את התרופה, נתון זה הוא כ-13 שעות.

התרופה אינה מצטברת בתוך הגוף. אצל אנשים הסובלים מאי ספיקת כבד או שחמת, ייתכן שתופיע הצטברות עקב ירידה בעוצמת תהליך הסינתזה עם חומצה גלוקורונית. אצל חולים עם אי ספיקת כליות, עלולים להצטבר תוצרי ריקבון (צמדים עם חומצה גלוקורונית), מה שמגביר את הסבירות לפתח השפעה רעילה.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

מינון וניהול

מהלך הטיפול צריך להיות בפיקוח רופא בעל ניסיון בטיפול ב-HIV.

ילדים במשקל 30+ ק"ג, כמו גם מבוגרים, נדרשים ליטול 500-600 מ"ג (ב-2 מנות) של התרופה ביום. יש לשלב את התרופה עם תרופות אנטי-רטרוויראליות אחרות.

כדי להבטיח שימוש במינון מלא של התרופה, יש לבלוע את הקפסולה בשלמותה, מבלי ללעוס אותה או לפתוח אותה. אם המטופל אינו מסוגל לבלוע את כל הקפסולה, מותר לו לפתוח אותה ולאחר מכן לערבב את תכולתה עם אוכל או נוזל (יש לאכול/לשתות חלק זה מיד לאחר פתיחת הקפסולה).

לילדים במשקל 21-30 ק"ג, המינון הוא 200 מ"ג פעמיים ביום (גם בשילוב עם תרופות אנטי-רטר-ויראליות אחרות).

לילדים במשקל 14-21 ק"ג, המינון הוא 100 מ"ג בבוקר, ולאחר מכן 200 מ"ג לפני השינה.

לילדים במשקל 8-14 ק"ג, נרשמים 100 מ"ג של התרופה פעמיים ביום.

לילדים במשקל של פחות מ-8 ק"ג שאינם מסוגלים לבלוע כמוסה שלמה, התרופה ניתנת בצורת תמיסה דרך הפה.

כדי למנוע העברת הנגיף מהאם לעובר - לנשים בהריון (מעל שבוע 14), המינון היומי הוא 500 מ"ג (100 מ"ג 5 פעמים ביום) של התרופה דרך הפה (הטיפול במצב זה נמשך עד הלידה). במהלך הלידה, זידובודין בצורת תמיסת עירוי מנוהל בקצב של 2 מ"ג לק"ג למשך שעה, ולאחר מכן בקצב של 1 מ"ג לק"ג לשעה כל הזמן עד לרגע חיתוך חבל הטבור.

עבור יילודים, התרופה ניתנת כתמיסה דרך הפה בכמות של 2 מ"ג/ק"ג כל 6 שעות (יש להתחיל 12 שעות לאחר הלידה ולהמשיך עד שהילד מגיע לגיל 6 שבועות). אם מתן התרופה דרך הפה אינו אפשרי, הילד מקבל תמיסת עירוי תוך ורידי תוך חצי שעה - 1.5 מ"ג/ק"ג כל 6 שעות.

אם מתוכנן ניתוח קיסרי, יש להתחיל את עירוי התרופה 4 שעות לפני הניתוח. אם מתחילה לידה כוזבת, יש להפסיק את עירוי התרופה.

[ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

השתמש זידובודינה במהלך ההריון

התרופה הוכחה כבעלת יכולת לחדור לשליה האנושית. מאחר וקיים מידע מוגבל על השימוש בזידבודין בנשים הרות, מותר ליטול אותה במהלך ההריון עד שבוע 14 רק אם התועלת הפוטנציאלית לאישה עולה על הסבירות לתופעות לוואי על העובר.

ישנם דיווחים על עלייה מתונה וחולפת ברמות לקטט בסרום. ייתכן שזה נובע מתפקוד לקוי של המיטוכונדריה המתרחש אצל תינוקות וילודים שנחשפו למעכבי נוקלאוזידים הפוך טרנסקריפטאז ברחם או בלידה. עם זאת, אין נתונים על המשמעות הקלינית של ממצא זה.

ישנם גם נתונים בודדים על עיכובים התפתחותיים ופתולוגיות נוירולוגיות שונות. עם זאת, הקשר בין הפרעות אלו לבין פעולתם של מעכבי נוקלאוזידים הפוך טרנסקריפטאז במהלך ההתפתחות התוך-רחמית או בלידה לא נקבע. מידע זה אינו משפיע על ההמלצות הנוכחיות לשימוש בתרופות אנטי-רטרוויראליות בנשים הרות (למניעת העברה אנכית של זיהום HIV).

התוויות נגד

בין התוויות נגד של התרופה:

• נוכחות של רגישות יתר לזידובודין או לרכיבים אחרים של התרופה;
• ספירת נויטרופילים נמוכה מדי (פחות מ-0.75 x 109/L) או רמות המוגלובין נמוכות באופן חריג בדם (פחות מ-7.5 גרם/ד"ל או 4.65 מילימול/ליטר);
• נוכחות של היפרבילירובינמיה אצל יילוד, הדורשת שיטות טיפול נוספות מלבד פוטותרפיה, או כאשר רמת הטרנסאמינאז עולה פי 5+ מהנורמה.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

תופעות לוואי זידובודינה

כתוצאה משימוש בתרופה, עלולות להתפתח תופעות הלוואי הבאות:

• מערכת הלב וכלי הדם: כאבים בחזה, פעימות לב חזקות והתפתחות של קרדיומיופתיה;
• איברי מערכות הלימפה וההמטופויאטיות: התפתחות של טרומבוציטופניה, לוקופניה, נויטרופניה או פנציטופניה (עם היפופלזיה של מח עצם);
• איברי מערכת העצבים: סחרחורת עם כאבי ראש, תחושת נמנום או, להיפך, נדודי שינה, הידרדרות בפעילות המנטלית, התפתחות התקפים, הפרשתזיה או רעד. בנוסף, הופעת הזיות, בלבול, תסיסה פסיכומוטורית ובעיות בדיקציה, התפתחות אנצפלופתיה או אטקסיה, כמו גם מצב תרדמת;
• הפרעות נפשיות: התפתחות דיכאון או חרדה;
• איברי עצם החזה עם המדיאסטינום ומערכת הנשימה: הופעת שיעול או קוצר נשימה;
• איברי מערכת העיכול: כאבי בטן, בחילות, שלשולים, הקאות ונפיחות. בנוסף, תסמינים של דיספפסיה, פיגמנטציה של רירית הפה, בעיות בבליעה, הפרעות בלוטות הטעם והתפתחות דלקת קיבה או דלקת לבלב;
• איברי מערכת העיכול: עלייה חולפת בפעילות אנזימי כבד, התפתחות צהבת, היפרבילירובינמיה, דלקת כבד, וגם תפקוד לקוי של הכבד (לדוגמה, הפטומגליה חמורה עם סטיאטוזיס);
• איברי מערכת השתן: ריכוז מוגבר של קריאטינין ואוריאה בדם, ובנוסף, מתן שתן מוגבר;
• מערכת השרירים והשלד ורקמות החיבור: התפתחות של מיופתיה או מיאלגיה;
• תהליכים מטבוליים: התפתחות אנורקסיה, חמצת לקטית או היפרלקטמיה, ובנוסף, הצטברות/חלוקה מחדש של עתודות שומן בגוף;
• בלוטות חלב ואיברי מערכת הרבייה: התפתחות גינקומסטיה;
• איברי מערכת החיסון, רקמה תת עורית ועור: ביטויים של חוסר סבילות - גירוד, פריחות, אנגיואדמה, התקרחות, היפרמיה ורגישות לאור, כמו גם אורטיקריה, הזעה קשה, כמו גם פיגמנטציה של הציפורניים והעור;
• אחרים: עייפות מוגברת, תחושת חולשה, התפתחות חום, צמרמורות, אסתניה, ובנוסף, תסמונת דמוית שפעת, כמו גם הופעת כאב כללי.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

מנת יתר

אין ביטויים ספציפיים למנת יתר של תרופות - זה בדרך כלל מתבטא בתסמינים של תגובה שלילית (כאבי ראש, עייפות קשה, הקאות; לפעמים מתרחשים שינויים המטולוגיים). יש מידע על שימוש בתרופות בכמויות לא ידועות, שבהן רמת החומר הפעיל בדם חרגה מהריכוזים הטיפוליים הנדרשים פי 16+, אך הדבר לא גרם לסיבוכים ביוכימיים, תרופתיים או המטולוגיים.

במקרה של מנת יתר של תרופות, נדרשת בדיקה יסודית של המטופל כדי לזהות תסמינים אפשריים של הרעלה, ולאחר מכן לרשום את הטיפול התומך הדרוש.

לדיאליזה פריטונאלית והמודיאליזה יש השפעה מועטה על הפרשת זידובודין, אך הן מגבירות את הפרשת תוצר הפירוק של גלוקורוניד.

[ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

אינטראקציות עם תרופות אחרות

הפרשת זידובודין מתרחשת בעיקר באמצעות תהליך הצמידה בתוך הכבד, והופכת אותו לתוצר פירוק גלוקורוניד לא פעיל. רכיבים פעילים המופרשים דרך מטבוליזם בכבד מסוגלים לעכב את מטבוליזם הזידודודין.

אין נתונים על השפעת זידובודין על התכונות הפרמקוקינטיות של אטובקון, אך יש לקחת בחשבון שהאחרון מסוגל להפחית את קצב חילוף החומרים של זידובודין ביחס לתוצר הפירוק שלו כגלוקורוניד (AUC של הרכיב עולה ב-33%, אך ריכוז הגלוקורוניד המרבי בפלזמה יורד ב-19%). במינון יומי של אטובקון של 500 או 600 מ"ג הנלקח במשך 3 שבועות, בטיפול בדלקת ריאות חריפה הנגרמת על ידי Pneumocystis carinii, שכיחות תופעות הלוואי עולה באופן אינדיבידואלי. זאת בשל רמת זידובודין מוגברת בפלזמת הדם. במהלך טיפול ארוך טווח באטובקון, יש צורך לעקוב בקפידה אחר מצבו של המטופל.

קלריתרומיצין יכול להפחית את ספיגת זידובודין, ולכן נדרש מרווח של שעתיים בין נטילת תרופות אלו.

בשילוב עם למיבודין, יש עלייה מתונה ברמות השיא של זידובודין (ב-28%), אך אין שינויים משמעותיים בערכי AUC. זידובודין אינו משפיע על התכונות הפרמקוקינטיות של למיבודין.

יש מידע על ירידה ברמות פניטואין בדם אצל חולים בודדים (כאשר משתמשים בשילוב עם זידובודין), אם כי יש גם מידע שאצל מטופל אחד היו ערכים מוגברים, לעומת זאת. כתוצאה מכך, במקרה של מתן בו זמנית של תרופות אלו, יש צורך לעקוב מקרוב אחר ערכי פניטואין.

בשילוב עם מתדון, חומצה ולפרואית או פלוקונאזול, ה-AUC של זידובודין עולה עם ירידה מקבילה במקדם הסילוק שלו. מאחר שהמידע מוגבל, המשמעות הקלינית של עובדה זו אינה ידועה. יש לעקוב מקרוב אחר המטופל כדי לזהות במהירות את נוכחותם של תסמינים של רעילות זידובודין.

כאשר משתמשים בזידובודין כחלק מטיפול משולב ל-HIV, נצפתה החמרה בתסמיני האנמיה, הקשורה לשימוש בריבאווירין (אם כי המנגנון המדויק של עובדה זו עדיין אינו ברור). כתוצאה מכך, לא מומלץ לשלב תרופות אלו. הרופא יצטרך לרשום אנלוג חלופי לטיפול אנטי-רטרוויראלי משולב (אם כזה כבר החל) במקום זידובודין. צעד זה חשוב במיוחד עבור אנשים עם היסטוריה של אנמיה הנגרמת מנטילת זידובודין.

נתונים מוגבלים מצביעים על כך שפרובנציד עשוי להאריך את זמן מחצית החיים ואת ה-AUC של זידובודין, ועשוי גם להפחית את הגלוקורונידציה. הפרשה כלייתית של גלוקורוניד (ואולי גם זידובודין) מופחתת על ידי פרובנציד.

על פי נתונים מוגבלים, שילוב עם ריפמפיצין מפחית את ה-AUC של זידובודין בכ-48%±34%, אך לא ניתן היה לקבוע את המשמעות הקלינית של עובדה זו.

כאשר משתמשים בתרופות אלו בשילוב עם סטבודין, עיכוב תהליכי הזרחון של חומר זה בתוך התאים אפשרי. מסיבה זו, לא מומלץ להשתמש בתרופות אלו בשילוב.

אינטראקציות נוספות: רכיבים פעילים רבים (כולל מורפין עם קודאין ומתדון, קטופרופן, אספירין ונפרוקסן עם אינדומטצין, כמו גם לורזפאם, דפסון, אוקסאזפאם, קלופיברט וצימטידין עם איזופרינוזין (ותרופות אחרות)) יכולים להשפיע על חילוף החומרים של זידובודין על ידי עיכוב תחרותי של גלוקורונידציה או עיכוב ישיר של חילוף החומרים המיקרוסומלי בכבד. לכן, יש לקחת בחשבון את ההשפעה האפשרית של שימוש משולב בתרופות אלו, במיוחד במהלך טיפול כרוני.

שימוש בו זמנית (בעיקר במקרים חריפים) עם תרופות מדכאות מיאלוסופרסיביות או נפרוטוקסיות (לדוגמה, דפסון, ביספטול ופנטמידין סיסטמי, כמו גם פלוציטוזין, אינטרפרון ואמפוטריצין עם וינקריסטין, כמו גם גנציקלוביר ודוקסורוביצין עם וינבלסטין) עלול לגרום לעלייה בתכונות השליליות של זידובודין. אם יש להשתמש בתרופות אלו בו זמנית, נדרש ניטור קפדני של תפקוד הכליות והפרמטרים ההמטולוגיים. במידת הצורך, יש להפחית את המינון של שתי התרופות או אחת מהן.

מכיוון שחולים הנוטלים זידובודין עלולים לפתח זיהומים אופורטוניסטיים, לעיתים נרשמות תרופות אנטי-מיקרוביאליות למניעה. אלה כוללות פירימתמין, קו-טרימוקסאזול ואציקלוביר עם פנטמידין (בצורת תרסיס). נתונים מוגבלים מניסויים קליניים מצביעים על כך ששילוב של תרופות אלו אינו מגביר את שכיחות תופעות הלוואי של זידובודין.

[ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]

תנאי אחסון

יש לאחסן את התרופה בתנאים המתאימים לתרופות, מחוץ להישג ידם של ילדים. הטמפרטורה לא תעלה על 25 ^מעלות צלזיוס.

[ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ]

חיי מדף

מותר להשתמש בזידבודין למשך שנתיים מיום שחרור התרופה.

[ 38 ]