זמפלר

זמפלר הוא מווסת של תהליכי חילוף סידן וזרחן.

אינדיקציות זמפלר

הוא מיועד לטיפול ומניעה של הצורה המשנית של היפרפאראתירואידיזם, המתפתחת עם פתולוגיות כליות דרגה 3 או 4 (צורה כרונית), וגם עם פתולוגיות כליות כרוניות דרגה 5 בחולים שעוברים דיאליזה פריטונאלית או המודיאליזה.

[ 1 ], [ 2 ]

טופס שחרור

זמין בצורת כמוסות. שלפוחית אחת מכילה 7 כמוסות. אריזה אחת מכילה 4 רצועות שלפוחית.

[ 3 ], [ 4 ]

פרמקודינמיקה

פאריקלציטול הוא אנלוג מלאכותי של קלציפרול ביו-אקטיבי - קלציטרול. המבנה שלו מכיל שינויים בטבעת מסוג A (19-nor), כמו גם בשרשרת הצד מסוג D2, שהם הגורמים לסלקטיביות של החומר לאיברים ולרקמות. פאריקלציטול מפעיל באופן סלקטיבי קולטני קלציפרול (PBD) בתוך בלוטות יותרת התריס, מבלי להגביר את פעילות המעיים של PBD, ואינו משפיע באופן פעיל על תהליך הספיגה בתוך רקמות העצם.

בנוסף, החומר הפעיל מפעיל קולטני סידן בתוך בלוטות יותרת התריס, מה שמפחית לאחר מכן את רמות ה-PTH (על ידי דיכוי התפשטות תאי יותרת התריס והחלשת ההפרשה והקשירה של PTH). יש לו השפעה מועטה על רמות הזרחן והסידן, אך משפיע ישירות על תאים בתוך רקמת העצם. הוא מייצב את הומאוסטזיס של סידן-זרחן ומתקן רמות PTH פתולוגיות - זה מאפשר לפאריקלציטול למנוע התפתחות של מחלות רקמת עצם (הנובעות עקב הפרעות מטבוליות המתרחשות בפתולוגיות כליות כרוניות) ולטפל בהן.

בצורה המשנית של היפרפאראתירואידיזם, נצפית עלייה בערכי PTH עקב רמה לא מספקת של הצורה הפעילה של קלציפרול. ויטמין זה מסונתז בתוך העור ונכנס לגוף עם המזון. קלציפרול עובר הידרוקסילציה רציפה בתוך הכליות עם הכבד, ולאחר מכן הוא מומר לצורה פעילה המקיימת אינטראקציה עם קולטני קלציפרול. צורתו הפעילה היא 1,25 (OH) 2D3. הוא מפעיל את תפקוד הקולטנים של ויטמין זה בתוך המעי יחד עם בלוטות יותרת התריס, ובנוסף לכך, רקמת העצם עם הכליות (כל זה מאפשר לו לשמור על עבודת בלוטות יותרת התריס, כמו גם על תהליכי הומאוסטזיס של סידן-זרחן), כמו גם בתוך רקמות רבות אחרות, כולל תאי חיסון עם האנדותל ובלוטת הערמונית. יש להפעיל את הקולטנים כדי שייצור רקמת העצם יהיה מספק. במקרה של פתולוגיות כליות, הפעלת הקלציפרול מעוכבת, וכתוצאה מכך לעלייה ברמת ה-PTH, הפרעה בהומאוסטזיס של זרחן עם סידן, והתפתחות צורה משנית של היפרפאראתירואידיזם.

ירידה במדד 1,25(OH)2D3 מתרחשת בשלבים הראשוניים של פתולוגיה כרונית של הכליות. תסמין זה, יחד עם עלייה בפעילות של אינדיקטורים של PTH (הם הופכים לעתים קרובות למבשרים לשינויים במדדים של זרחן יחד עם סידן בסרום), מעוררים שינוי בקצב חילוף החומרים של העצם ויכולים לגרום להופעת אוסטאודיסטרופיה כלייתית.

אצל אנשים עם פתולוגיות כליות כרוניות, ירידה בערכי PTH משפיעה לטובה על תפקוד ה-ALP בעצם, כמו גם על דיספלזיה פיברוטית ומטבוליזם של העצם. במקביל, טיפול באמצעות קלציפרול פעיל יכול להעלות את ערכי הזרחן יחד עם הסידן. הפעולה הסלקטיבית של החומר הפעיל ביחס לקולטני קלציפרול מאפשרת ירידה יעילה בערכי PTH וייצוב מטבוליזם העצם. כתוצאה מכך, נמנעות ההשלכות של הפעלה לא מספקת של תפקוד קולטן הקלציפרול, מבלי להשפיע באופן משמעותי על ערכי הזרחן והסידן.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

פרמקוקינטיקה

פאריקלציטול נספג היטב: כאשר מתנדבים בריאים נטלו את התרופה דרך הפה במינון של 0.24 מק"ג/ק"ג, הזמינות הביולוגית המוחלטת הממוצעת הייתה כ-72%, וריכוז הפלזמה השיא היה 0.63 ננוגרם/מ"ל, שהתרחש לאחר 3 שעות. ערך AUC0-∞ הוא 5.25 ננוגרם שעה/מ"ל.

הזמינות הביולוגית המוחלטת הממוצעת של הרכיב הפעיל בחולים שעוברים דיאליזה פריטונאלית או המודיאליזה היא 86% ו-79%, בהתאמה. נחקרה גם השפעת המזון על האינדיקטורים הנ"ל במתנדבים - צוין כי הם נשארים ללא שינוי, מה שמאפשר ליטול את התרופה ללא קשר לארוחות.

ריכוז השיא וערכי AUC0-∞ במתנדבים עלו באופן פרופורציונלי במקרים של שימוש בתרופה במינונים של 0.06-0.48 מיקרוגרם/ק"ג. כתוצאה משימוש חוזר מדי יום או שלוש פעמים בשבוע, ערך ריכוז שיווי המשקל מושג תוך 7 ימים, ולאחר מכן אינו משתנה. יחד עם זאת, במקרה של שימוש יומיומי חוזר על ידי אנשים עם פתולוגיות כליות כרוניות בשלב 4, ערך ה-AUC0-∞ יורד מעט בהשוואה למנה בודדת של התרופה.

הרכיב הפעיל מסונתז באופן פעיל עם חלבון פלזמה (>99%). לאחר נטילת מינון של 0.24 מק"ג/ק"ג, נפח ההפצה אצל המתנדבים שנבדקו היה 34 ליטר. הערך הממוצע אצל אנשים עם מחלת כליות כרונית בעת נטילת התרופה בכמות של 4 מק"ג (שלב 3) ו-3 מק"ג (שלב 4 של המחלה) הוא כ-44-46 ליטר.

לאחר מתן פומי של מינון של 0.48 מק"ג/ק"ג, רוב החומר עובר מטבוליזם, ורק 2% מופרשים ללא שינוי דרך המעיים. לא נצפות שאריות תרופה בשתן. כ-70% מתוצרי הפירוק מופרשים דרך המעיים, ועוד 18% דרך הכליות.

ההשפעה הסיסטמית נובעת במידה רבה מתרופת האם. שני תוצרי פירוק מינוריים של פאריקלציטול (24(R)-הידרוקסיפאריקלציטול ועוד אחד שלא ניתן היה לזהותו) נמצאים בפלזמה. רכיב 24(R)-הידרוקסיפאריקלציטול אינו פעיל בדיכוי PTH כמו פאריקלציטול.

בדיקות חוץ גופיות מראות כי פאריקלציטול עובר מטבוליזם על ידי אנזימים רבים מחוץ לכבד ובכבד, כולל CYP24 מיטוכונדריאלי, וגם אלמנטים של CYP3A4 עם UGT1A4. תוצרי הפירוק שזוהו הם חומרים הנוצרים לאחר 24(R)-הידרוקסילציה, כמו גם גלוקורונידציה ישירה ודיהידרוקסילציה של 24,26 ו-24,28.

הפרשת הרכיב הפעיל מתבצעת בדרך כלל בשיטת הפרשה הפטוביליארית. זמן מחצית החיים הממוצע במתנדבים היה 5-7 שעות בעת שימוש בתרופה במינון של 0.06-0.48 מק"ג/ק"ג.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

מינון וניהול

יש ליטול דרך הפה, ללא קשר לצריכת מזון.

במקרה של פתולוגיות כליות כרוניות בשלב 3 או 4.

יש ליטול את התרופה פעם ביום או שלוש פעמים בשבוע.

בעת שימוש בתרופה שלוש פעמים בשבוע, יש צורך לשתות אותה לא יותר מאשר כל יומיים. בממוצע, גודל המינונים השבועיים בעת שימוש בתרופה מדי יום או שלוש פעמים בשבוע יהיה זהה. למרות שמשטרי הנטילה דומים מאוד בפרופיל הפעולה של התרופה, משטר הנטילה היומי עדיין עדיף, מכיוון שהוא מתאים יותר לחולים - הוא מפחית את הסיכון להפרה מקרית של משטר הנטילה שנקבע על ידי הרופא.

עבור פתולוגיות כליות (צורה כרונית) שלב 5.

מרשם: שלוש פעמים ביום למשך 7 ימים - כמוסה אחת בכל יום.

השתמש זמפלר במהלך ההריון

אין בדיקות בנוגע לשימוש בתרופה על ידי נשים בהריון. כמו כן, אין מידע על מעבר החומר הפעיל לחלב אם.

במהלך ההריון, השימוש בתרופות מותר רק במצבים בהם התועלת הפוטנציאלית מהטיפול עולה על האפשרות לפתח תופעות לוואי אצל העובר.

אם יש צורך ליטול את התרופה במהלך תקופת ההנקה, יש להפסיק את ההנקה למשך הטיפול.

התוויות נגד

בין התוויות נגד של התרופה:

• חוסר סבילות לאחד ממרכיבי התרופה;
• לחולה יש היפרוויטמינוזיס D;
• היפרקלצמיה;
• שימוש משולב עם פוספטים או נגזרות של ויטמין D;
• ילדים מתחת לגיל 18 (מכיוון שאין ניסיון בשימוש בקטגוריית החולים הנ"ל).

יש צורך בזהירות בשילוב עם גליקוזידים לבביים.

[ 13 ]

תופעות לוואי זמפלר

התגובה השלילית הנפוצה ביותר של התרופה בחולים עם מחלת כליות כרונית בשלב 3 או 4 היא פריחה בעור.

ניסויים קליניים הראו כי קבוצת החולים הנ"ל עשויה לחוות גם את תופעות הלוואי הבאות:

• כללי: אלרגיות מתפתחות לעיתים רחוקות;
• איברי מערכת העצבים: סחרחורת מתרחשת לעיתים רחוקות;
• איברי מערכת העיכול: יובש בפה, דלקת קיבה, וגם תסמינים של דיספפסיה, עצירות, חוסר איזון ברמות טרנסאמינאז בכבד מופיעים לעיתים רחוקות;
• עור: פריחות מופיעות לעיתים קרובות, לעתים רחוקות יותר - אורטיקריה וגירוד;
• מערכת השרירים והעצמות: התכווצויות שרירים ברגליים מתרחשות לעיתים רחוקות;
• איברי חישה: הפרעות בלוטות הטעם מתפתחות לעיתים רחוקות.

בדיקות קליניות שלב 3 הראו כי אנשים עם מחלת כליות כרונית בשלב 5 עלולים לחוות את תופעות הלוואי הבאות:

• איברי מערכת העיכול: שלשולים, אנורקסיה, ובנוסף, הפרעות במערכת העיכול מתפתחות לעיתים קרובות;
• הפרעות תזונתיות ומטבוליות: היפוקלצמיה או היפרקלצמיה מתרחשת לעיתים קרובות;
• עור: אקנה מופיעה לעיתים קרובות;
• איברי מערכת העצבים: סחרחורת מתרחשת לעיתים קרובות;
• אחרים: לעיתים קרובות מתפתחים כאבים בחזה.

מנת יתר

במקרה של מנת יתר של תרופות, עלולים להתפתח היפרקלציאוריה, היפרקלצמיה או היפרפוספטמיה, ובנוסף, ירידה משמעותית בהפרשת PTH. בעת צריכת זרחן וסידן במינונים גבוהים יחד עם שימוש בפריקלציטול, עלולות להתפתח הפרעות דומות.

במקרה של מנת יתר חריפה בשוגג, נדרש טיפול חירום. אם נלקחת מינון גדול של התרופה תוך זמן קצר, ניתן לגרום להקאה או לבצע שטיפת קיבה - פעולה זו תמנע ספיגה נוספת של הרכיב הפעיל בתרופה. אם התרופה עוברת דרך הקיבה, ניתן להפרישה במהירות מהמעיים באמצעות שמן וזלין. בנוסף, יש צורך לקבוע את ריכוז האלקטרוליטים בסרום (במיוחד סידן), כמו גם את קצב הפרשת הסידן בשתן, ובמקביל לעקוב אחר שינויים בקריאות ה-ECG, מכיוון שהם עשויים להיות תוצאה של היפרקלצמיה. ניטור כזה הכרחי ביותר עבור אנשים הנוטלים תרופות דיגיטליות.

כמו כן, במצבים כאלה יש צורך להפסיק את השימוש בתוספי תזונה המכילים סידן ולפעול לפי דיאטה הכוללת צריכת מוצרים עם אחוז סידן נמוך. מכיוון שלפריקלציטול יש השפעה קצרת טווח למדי, השיטות הנ"ל עשויות להספיק כדי להיפטר מההפרעה. אך כדי לחסל צורה חמורה של היפרקלצמיה, ייתכן שיהיה צורך בתרופות כגון גלוקוסטרואידים ומלחים של חומצות אורתופוספוריות, ובנוסף - הליך של דיאורזה כפויה.

[ 14 ]

אינטראקציות עם תרופות אחרות

על פי תוצאות הבדיקה in vitro, בריכוז של הרכיב הפעיל של התרופה עד 50 ננומטר (21 ננוגרם/מ"ל) (שהוא כמעט פי 20 גבוה מהערכים שנצפו לאחר נטילת התרופה במינון המקסימלי שנחקר), היא אינה מאטה את פעילותם של רכיבי CYP3A ו-CYP1A2, כמו גם CYP2A6 עם CYP2B6 ו-CYP2C8, כמו גם CYP2C9, CYP2C19 ו-CYP2D6 או CYP2E1. בדיקות על תרבית הפטוציטים טרייה (ערכים עד 50 ננומטר) הגבירו את פעילות CYP2B6 עם CYP2C9, כמו גם CYP3A, בערך פי שניים, ותחת השפעת מעוררי איזואנזימים אלה, היא גדלה פי 6-19. לפיכך, הרכיב הפעיל של התרופה לא אמור לגרום או לדכא את סילוק התרופות שעוברות מטבוליזם על ידי האנזימים הנ"ל.

מבחן מוצלב נערך במתנדבים בריאים כדי לזהות אינטראקציות בין זמפלר (16 מק"ג) לאומפרזול (40 מ"ג דרך הפה). לא נצפו שינויים בפרמקוקינטיקה של התרופה עם שילוב זה.

כאשר משתמשים בשילוב עם קטוקונזול, מתנדבים מראים שינויים מינימליים בריכוז השיא של פאריקלציטול, ו-AUC0-∞ עולה פי 2 בקירוב. זמן מחצית החיים הממוצע של פאריקלציטול הוא 9.8 שעות, ובמקרה של שילוב עם קטוקונזול - 17 שעות. יש לשלב את זמפלר בזהירות עם תרופה זו ועם מעכבים אחרים של היסוד CYP3A4.

[ 15 ]

תנאי אחסון

התרופה נשמרת בתנאים סטנדרטיים לתרופות, ללא גישה לילדים קטנים. הקפאה אסורה. טמפרטורה - בין 15-25 מעלות צלזיוס.

חיי מדף

זמפלר מתאים לשימוש למשך שנתיים מיום שחרור התרופה.