זיפרקסה

זיפרקסה היא תרופה פסיכופלפטית המכילה את החומר הפעיל אוקסזפין.

אינדיקציות זיפרקסה

הוא משמש למניעה מהירה של התפתחות תגובות תסיסה, כמו גם הפרעות התנהגותיות אצל אנשים הסובלים מסכיזופרניה או הופעת התקפי מאניה (במצבים בהם טיפול דרך הפה אינו מתאים).

כאשר עולה האפשרות לעבור לשימוש פומי בחומר אולנזפין, יש צורך להפסיק את הטיפול בתרופה בצורת תמיסת הזרקה.

[ 1 ]

טופס שחרור

משוחרר כליופיליזט להכנת זריקות בבקבוקונים של 10 מ"ג. האריזה מכילה בקבוקון אחד עם אבקה.

זיפרקסה אדרה היא תרופה אנטי-פסיכוטית בצורת אבקה, ממנה מכינים תרחיפים להזרקה. היא זמינה בבקבוקונים של 210, 300 או 405 מ"ג. האבקה מגיעה עם בקבוקון של ממס (3 מ"ג), 3 מחטים ומזרק.

זיפרקסה זידיס זמינה בטבליות מתפזרות של 5 או 10 מ"ג, באריזות שלפוחית של 28 יחידות.

[ 2 ], [ 3 ]

פרמקודינמיקה

אולנזפין הוא תרופה אנטי-פסיכוטית בעלת פעולה אנטי-מאנית. חומר זה מסייע בייצוב מצב הרוח ובעל טווח פעילות רחב, המשפיע על קולטנים שונים. ניסויים פרה-קליניים מצאו כי הרכיב מסונתז עם קולטני סרוטונין (סוגים 5HT2A/2C, כמו גם 5HT3 עם 5HT6), דופמין (סוגים D1 עם D2, ויחד עם D3 עם D4 ו-D5), אצטילכולין (מוסקריני M1-M5), ויחד איתם עם קולטנים α1-אדרנרגיים וקולטן H1 של היסטמין.

כאשר התבוננו בהתנהגותם של בעלי חיים שקיבלו טיפול מוקדם באולנזפין, התגלה כי ליסוד זה יש אנטגוניזם ביחס לקולטני סרוטונין מסוג 5HT, ובנוסף לכך, ביחס לקולטני אצטילכולין ודופמין.

ליסוד אולנזפין יש סינתזה טובה עם קצות סרוטונין מסוג 5HT2 (טוב יותר מאשר עם קצות דופמין מסוג D2) בבדיקות in vitro ו-in vivo. בנוסף, בדיקות אלקטרופיזיולוגיות הדגימו ירידה סלקטיבית בעירור של נוירונים דופמינרגיים מסוג מזולימביים (A10) תחת השפעת התרופה. עם זאת, נצפתה גם השפעה חלשה על מסלולי הפעולה הקשורים למיומנויות מוטוריות - סטריאטליות (סוג A9).

התרופה מאטה את ההימנעות (רפלקס מותנה), דבר המהווה אישור לתכונותיה האנטי-פסיכוטיות לאחר שימוש במינונים נמוכים יותר מאלה המעוררים את הופעת הקטלפסיה (זהו ביטוי של תגובה מוטורית שלילית). אולנזפין מסוגל להגביר את התגובה לגירויים במהלך בדיקות חרדה, דבר שחלק מהתרופות האנטי-פסיכוטיות אינן יכולות לעשות.

לאחר מנה אחת של 10 מ"ג של התרופה, הדמיית PET במתנדבים הראתה כי לחומר הפעיל בזיפרקסה היה קצב סינתזה גבוה יותר בטרמינלים של 5HT2A מאשר בטרמינלים של דופמין D2. בנוסף, לאחר ניתוח התמונות שהתקבלו, הדמיית SPECT הראתה כי לאנשים עם רגישות יתר לאולנזפין היה קצב סינתזה נמוך יותר בטרמינלים של D2 סטריאטליים בהשוואה לאנשים אחרים עם רגישות לרספירידון ולתרופות אנטי-פסיכוטיות אחרות (בהשוואה לאנשים עם רגישות לקלוזאפין).

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

פרמקוקינטיקה

הרכיב נספג היטב כתוצאה ממתן פומי, ומגיע לשיא בפלזמה לאחר 5-8 שעות. מזון אינו משפיע על מידת הספיגה. לא ניתן לקבוע את רמת הזמינות הביולוגית של התרופה בצורה פומית בהשוואה לזריקות תוך ורידיות.

שיעורי סינתזת חלבוני הפלזמה של אולנזפין הם כ-93% במינונים בטווח של 7-1000 ננוגרם/מ"ל. הרכיב מסונתז בעיקר עם אלבומין, וגם עם גליקופרוטאין חומצי α1.

התרופה עוברת מטבוליזם בכבד, שם היא מתחמצנת ונקשרת לצמידות. תוצר הפירוק העיקרי במחזור הדם הוא היסוד 10-N-גלוקורוניד, שאינו עובר דרך בלוטת התריס הבקר (BBB). חלבוני המוגלובין מסוג P450-CYP1A2, כמו גם P450-CYP2D6, מסייעים ביצירת תוצרי הפירוק N-דסמתיל עם 2-הידרוקסימתיל (יסודות אלה, בהשוואה לאולנזפין, בעלי פעילות רפואית נמוכה משמעותית in vivo בניסויים בבעלי חיים). ההשפעה הרפואית העיקרית נובעת מאולנזפין מהסוג הראשוני.

כאשר התרופה ניתנה דרך הפה, זמן מחצית החיים שלה במתנדבים השתנה בהתאם לגיל ולמין.

אצל מתנדבים קשישים (בני 65 ומעלה), בהשוואה לנבדקים צעירים יותר, נצפתה זמן מחצית חיים ארוך יותר (51.8 לעומת 33.8 שעות, בהתאמה), וקצב סילוק הפלזמה היה מופחת (17.5 לעומת 18.2 ליטר/שעה, בהתאמה). השונות הפרמקוקינטית אצל מתנדבים קשישים התפלגה באותו טווח כמו אצל נבדקים צעירים יותר.

זמן מחצית החיים של התרופה אצל נשים ארוך יותר מאשר אצל גברים (36.7 ו-32.3 שעות, בהתאמה), וערך הסילוק מהפלזמה מופחת (18.9 ו-27.3 ליטר/שעה, בהתאמה). עם זאת, התרופה במינון של 5-20 מ"ג מפגינה פרופיל בטיחות דומה - N = 467 (נשים) ו-N = 869 (גברים).

[ 7 ], [ 8 ]

מינון וניהול

יש לתת את התרופה תוך שרירית. הזרקה תת עורית או תוך ורידית אסורה.

המינון ההתחלתי למבוגרים להזרקה תוך שרירית הוא 10 מ"ג (ניתן פעם אחת). בהתחשב במצבו של המטופל, ניתן לתת זריקה נוספת (גם היא לא יותר מ-10 מ"ג) שעתיים לאחר ההליך. ניתן לתת את המנה השלישית (מקסימום 10 מ"ג) לפחות 4 שעות לאחר הזריקה השנייה. פרמטרי הבטיחות של מינון יומי העולה על 30 מ"ג לא נחקרו במהלך ניסויים קליניים.

אם יש אינדיקציות להארכת מהלך הטיפול, יש צורך לנטוש את הזרקות תוך שריריות של התרופה ולהשתמש בצורה פומית של אולנזפין (בכמות של 5-20 מ"ג) בהקדם האפשרי לאחר קבלת החלטה על כדאיות השימוש בסוג טיפול זה.

חולים קשישים.

עבור אנשים מעל גיל 60, המינון ההתחלתי צריך להיות 2.5-5 מ"ג. בהתחשב בכל האינדיקציות הקליניות, ניתן לתת את הזריקה השנייה (גם גודלה הוא בטווח של 2.5-5 מ"ג) שעתיים לאחר ההליך הראשון. מספר הזריקות בפרק זמן של 24 שעות אינו עולה על 3; לא ניתן לתת יותר מ-20 מ"ג של התרופה ביום.

אנשים עם בעיות בכבד/כליות.

מומלץ להשתמש במינונים התחלתיים מופחתים (5 מ"ג). אם לחולה יש אי ספיקת כבד בינונית, ניתן להגדיל את המינון ההתחלתי, אך יש לעשות זאת בזהירות.

ניתן לרשום מינונים התחלתיים מופחתים לאנשים עם שילוב של גורמים אישיים (קשישים, נשים, לא מעשנים) שיכולים להפחית את חילוף החומרים של התרופה. אם יש צורך להגדיל את המינון, יש לעשות זאת בזהירות.

שיטה להכנת תמיסה רפואית להזרקה תוך שרירית.

יש להמיס את האבקה אך ורק בנוזל הזרקה סטרילי תוך שימוש בחומרים אספטיים סטנדרטיים הנדרשים להמסת חומרים פרנטרליים. השימוש בכל ממס אחר אסור.

יש למלא את המזרק בנוזל סטרילי (2.1 מ"ל), ולאחר מכן להזריק אותו לתוך הבקבוקון המכיל את הליופיליזט.

לאחר מכן, יש לנער את תוכן המיכל עד שהליופיליזט יתמוסס לחלוטין והופך לנוזל צהוב. הבקבוקון מכיל 11 מ"ג של החומר הפעיל בצורת תמיסה של 5 מ"ג/מ"ל (1 מ"ג של התרופה נשאר בתוך המזרק והבקבוקון, כך שהמטופל מקבל מינון של 10 מ"ג).

נפחי ההזרקה המניבים את המינונים הנדרשים של התרופה מפורטים להלן:

• הזרקה של 2 מ"ל – 10 מ"ג של תרופה;
• הזרקה של 1.5 מ"ל – 7.5 מ"ג של תרופה;
• מינון של התרופה בכמות של 1 מ"ל - 5 מ"ג של התרופה;
• הזרקה של 0.5 מ"ל - 2.5 מ"ג של תרופה.

[ 12 ]

השתמש זיפרקסה במהלך ההריון

לא נערכו בדיקות מבוקרות ומספקות בקפידה של השפעות הרכיב הפעיל של זיפרקסה על נשים בהריון. במהלך תקופת השימוש באולנזפין, על המטופלת ליידע את הרופא המטפל על תחילת ההריון או על תכנון ההריון. מאחר שכרגע הניסיון בשימוש בתרופה בנשים בהריון מוגבל, השימוש בה בתקופה זו מותר רק במקרה של צורך דחוף.

אם אישה בהריון השתמשה בתרופות אנטי-פסיכוטיות בשליש השלישי להריון (כולל אולנזפין), היילוד עלול לפתח תופעות לוואי שליליות מסוימות, כולל הפרעות אקסטראפירמידליות או תסמונת גמילה (לאחר הלידה, הסימנים של הפרעות אלו עשויים להשתנות במשך ובעוצמה). דווח גם על היפוטוניה, תחושת נמנום או עצבנות, לחץ דם מוגבר, רעידות, בעיות בהאכלה או מחלת קרום היאלין. מסיבה זו, יש צורך לעקוב בקפידה אחר מצב התינוק.

בנשים בריאות הנוטלות אולנזפין (במהלך המחקר) במהלך ההנקה, החומר נצפה בחלב. המינון הממוצע שאינו משפיע לרעה על הילד הוא 1.8% מהמינון שנלקח על ידי האם (מוערך במ"ג/ק"ג). אך בכל מקרה, לא מומלץ להשתמש בתרופה במהלך ההנקה.

התוויות נגד

התוויות נגד עיקריות: חוסר סבילות לרכיב הפעיל ולכל רכיב נוסף של התרופה, וכן סבירות מאובחנת לפתח גלאוקומה בזווית סגורה. כמו כן, אין מידע על השימוש בתרופה בילדים. זיפרקסה בצורת ליופיליזט להזרקה אסורה לשימוש על ידי מתבגרים וילדים (מתחת לגיל 18), מכיוון שקיים מידע מוגבל בלבד בנוגע ליעילות ובטיחות התרופה בקטגוריה זו של חולים.

[ 9 ], [ 10 ]

תופעות לוואי זיפרקסה

שימוש בתרופה עלול לגרום לתופעות לוואי מסוימות:

• ביטויים בתחום זרימת הדם הכללית והלימפה: לעיתים קרובות מתרחשות לויקו- או נויטרופניה או אאוזינופיליה. טרומבוציטופניה נצפית לעיתים רחוקות;
• הפרעות חיסוניות: לעיתים מתפתחת רגישות יתר;
• בעיות בתזונה ובתהליכים מטבוליים: בעיקר עלייה במשקל, לעיתים רחוקות ישנה עלייה בתיאבון, עלייה ברמות הסוכר, הכולסטרול והטריגליצרידים, ובנוסף מתפתחת גלוקוזוריה. לעיתים מתפתחת או מחמירה סוכרת (במקרים נדירים זה מוביל לחמצת קטוטית או תרדמת, כמו גם למוות). לעיתים רחוקות מתפתחת היפותרמיה;
• הפרעות במערכת העצבים: מתפתחת בעיקר תחושת נמנום. לעיתים קרובות עלולים להופיע פרקינסון, אקתיזיה, סחרחורת או דיסקינזיה. לעיתים, עקב היסטוריה רפואית או נוכחות של גורמי סיכון, התפתחו התקפים אפילפטיים; בנוסף, עלולים להתפתח דיסקינזיה בשלב מאוחר, דיסארטריה, דיסטוניה (כולל תסמין עיניים) ואמנזיה. לעיתים עלולים להופיע תסמונת גמילה או NMS;
• הפרעות לב: לעיתים נצפות הארכת מרווח QT וברדיקרדיה. במקרים נדירים, מתרחשת טכיקרדיה/פרפור חדרי או מוות פתאומי;
• הפרעות בתפקוד מערכת הלב וכלי הדם: נצפית בעיקר קריסה אורתוסטטית. לעיתים נצפית תרומבאמבוליזם (כולל גם תסחיף ריאתי או טרומבוז ורידים עמוק);
• תפקוד לקוי של מערכת הנשימה, המדיאסטינום ועצם החזה: לעיתים מתרחשים דימומים מהאף;
• הפרעות במערכת העיכול: לעיתים קרובות ישנן תופעות כולינוליטיות לטווח קצר בצורה קלה (כולל יובש בפה ועצירות). לעיתים נצפות גזים. דלקת לבלב מתפתחת מדי פעם;
• בעיות במערכת הכבד והמרה: לעיתים קרובות יש עלייה זמנית ברמות טרנסאמינאז בכבד (AST ו-ALT), במיוחד בשלב הראשוני של המחלה (מתמשך ללא תסמינים), ובנוסף, נצפית בצקת פריפריאלית. לעיתים רחוקות מתפתחת דלקת כבד (גם בצורה הפטוצלולרית) והפרעת כבד מסוג כולסטטי או מעורב;
• נגעים בעור ובתת עור: מופיעות לעיתים קרובות פריחות. לעיתים מתרחשת התקרחות או רגישות לאור;
• הפרעות ברקמות החיבור, כמו גם במבנה השרירים והעצמות: כאבי מפרקים לעיתים קרובות מתרחשים. רבדומיוליזיס נצפית לעיתים רחוקות;
• ביטויים באזור איברי השתן והכליות: לעיתים ישנן בעיות במתן שתן, כמו גם עצירת שתן/בריחת שתן;
• הפרעות באזור בלוטות החלב עם איברי הרבייה: אימפוטנציה מתפתחת לעיתים קרובות אצל גברים, ובנוסף, גברים ונשים כאחד חווים ירידה בחשק המיני. לעיתים גברים חווים הגדלת חזה, ונצפית גלקטוריאה או אמנוריאה אצל נשים. פריאפיזם מופיע לעיתים;
• הפרעות מערכתיות: לעיתים קרובות מתעוררת תחושת עייפות, מופיעה נפיחות, מתפתחת אסתניה או חום;
• תוצאות בדיקה וניתוחים: בעיקר עולה רמת הפרולקטין בפלזמה. לעיתים קרובות עולים ערכי CPK, חומצת שתן, פוספטאז אלקלי ו-GGT. לעיתים עולה רמת הבילירובין הכוללת.

[ 11 ]

מנת יתר

סימני שכרות: בעיקר תחושת התרגשות/אגרסיביות, טכיקרדיה, דיסארתריה, ובנוסף לכך, נצפית היחלשות ברמת התודעה והתפתחות של תופעות חוץ-פירמידליות. ייתכן מצב של תרדמת.

סיבוכים משמעותיים נוספים כוללים התפתחות של מערכת העצבים המרכזית, הלם לב-ריאה, הפרעות קצב לב ותרדמת. בנוסף, עלולים להתרחש עוויתות, לחץ דם עלול לרדת/לעלות ודיכוי נשימתי. מקרי מוות נצפו במקרים של הרעלה חריפה - שימוש ב-450 מ"ג של התרופה, אם כי קיים מידע על הישרדות במקרים של שכרות חריפה באמצעות 2 גרם של התרופה.

לתרופה אין נוגדן ספציפי. בהתאם לתסמינים הקליניים, יש צורך לעקוב אחר סימנים חיוניים של הגוף (בין היתר, תמיכה בתהליך הנשימה, סילוק אי ספיקת דם, כמו גם לחץ דם נמוך) ולחסל את ההפרעות שהופיעו. יש צורך לסרב לשימוש בדופמין ואפינפרין, כמו גם בתרופות סימפתומימטיות אחרות בעלות תכונות האופייניות לאגוניסטים של β - בשל העובדה שגירוי β יכול להגביר את לחץ הדם נמוך.

כדי לזהות הפרעות קצב אפשריות, יש צורך לנטר את מדדי תפקוד מערכת העצבים המרכזית (CVS). יש צורך לנטר את מצבו של הקורבן ולשמור עליו תחת פיקוח רפואי עד להחלמה מלאה.

[ 13 ], [ 14 ]

אינטראקציות עם תרופות אחרות

אנשים הנוטלים תרופות שיכולות להעלות את לחץ הדם או לדכא את הנשימה או את מערכת העצבים צריכים לקבל זיפרקסה בזהירות.

אינטראקציות אפשריות לאחר הזרקת אולנזפין.

כאשר התרופה ניתנת תוך שרירית בשילוב עם לוראזפאם, תחושת הנמנום גוברת (בהשוואה לשימוש בשתי תרופות אלו בנפרד).

מתן אולנזפין בשיטה תוך שרירית יחד עם הזרקה פרנטרלית של בנזודיאזפין אסור.

אינטראקציות אפשריות שעלולות להשפיע על יעילות האולנזפין.

מאחר שמטבוליזם החומר הפעיל זיפרקסה מתבצע בהשתתפות האלמנט CYP1A2, רכיבים המעכבים/מפעילים איזואנזים זה מסוגלים להשפיע על הפרמקוקינטיקה של אולנזפין דרך הפה.

אינדוקציה של פעילות CYP1A2.

בשילוב עם קרבמזפין וכתוצאה מעישון, קצב הסילוק של אולנזפין עלה מנמוך לבינוני. לא סביר שתהיה לכך השפעה משמעותית על תהליך הטיפול, אך עדיין מומלץ לעקוב אחר מדדי התרופה על מנת להגדיל את המינון במידת הצורך.

האטת הפעילות של האלמנט CYP1A2.

פלואוקסמין, מעכב של רכיב CYP1A2, מפחית את שיעורי הסילוק של התרופה. עקב כך, נצפית עלייה ממוצעת בערכי השיא שלה לאחר שימוש בפלואוקסמין: אצל נשים שאינן מעשנות ב-54%, ואצל מעשנות ב-77%. העלייה הממוצעת המקבילה ברמת ה-AUC של אולנזפין היא 52% ו-108%. אנשים המשתמשים בפלואוקסמין או בכל מעכב אחר של רכיב CYP1A2 (לדוגמה, ציפרופלוקסצין) צריכים לתאם איתם מינונים ראשוניים מופחתים של זיפרקסה. אם יש צורך להשתמש במעכב של רכיב CYP1A2, יש לשקול אפשרות עם מינון מופחת של אולנזפין.

תרופות המעכבות את פעילות האלמנט CYP2D6.

בעת שימוש בפלואוקסטין (מינון יחיד של 60 מ"ג או מנות מרובות של אותו מינון במשך 8 ימים), נצפית עלייה ממוצעת בערכי שיא האולנזפין (ב-16%) וירידה בערכי הסילוק הממוצעים (ב-16%). גורמים אלה אינם משמעותיים בהשוואה להבדלים אינדיבידואליים בין חולים, ולכן לעיתים קרובות אין צורך בשינויי מינון.

ירידה בזמינות ביולוגית.

כאשר משתמשים בפחם פעיל, נצפית ירידה בזמינות הביולוגית של אולנזפין דרך הפה (בכ-50-60%), לכן מומלץ ליטול אותו שעתיים לפני השימוש בזיפרקסה או שעתיים לאחר השימוש בתרופה.

אינטראקציות אפשריות של התרופה עם תרופות אחרות.

התרופה יכולה לפעול כאנטגוניסט ביחס לתכונות של אגוניסטים של דופמין עקיפים וישירים.

שילוב התרופה עם תרופות אנטי-פרקינסוניות אצל אנשים עם דמנציה ושיתוק רעד אסור.

לאולנזפין יש השפעה אנטגוניסטית על קולטנים α-1-אדרנרגיים. אנשים הנוטלים תרופות שיכולות להוריד את לחץ הדם (ובעלות מנגנון פעולה שאינו אנטגוניזם על קולטנים α-1-אדרנרגיים) צריכים להשתמש בהן בזהירות בשילוב עם אולנזפין.

מאחר והתרופה יכולה לסייע בהורדת לחץ הדם, יש לקחת בחשבון שבשילוב עם תרופות מסוימות להורדת לחץ דם היא תגביר את השפעתן.

התרופה מסוגלת להפגין השפעה אנטגוניסטית על תכונותיהם של אגוניסטים של דופמין, כמו גם על לבודופה.

התרופה אינה משנה את המאפיינים הפרמקוקינטיים של דיאזפאם עם תוצר הפירוק הפעיל שלו N-desmethyldiazepam, אך השימוש המשולב בחומרים אלה מגביר לחץ דם אורתוסטטי (בהשוואה לשימוש בכל אחת מהתרופות הללו בנפרד).

השפעה על אורך מרווח QT.

יש ליטול זיפרקסה במקביל לתרופות שיכולות להאריך את מרווח QT בזהירות רבה.

תנאי אחסון

יש לשמור את זיפרקסה הרחק מהישג ידם של ילדים בטמפרטורה שלא תעלה על 25 מעלות צלזיוס.

[ 15 ], [ 16 ]

הוראות מיוחדות

ביקורות

זיפרקסה מקבלת מספר רב של ביקורות חיוביות - כמעט כל הרופאים אומרים שהתרופה מראה תוצאות טובות מאוד כאשר משתמשים בה במשך זמן רב במינונים תחזוקה במהלך טיפול אמבולטורי.

מבין הביקורות השליליות בנוגע לתרופה, התלונות הנפוצות ביותר הן על מספר רב של תופעות לוואי ועל הסיכון הגבוה לפתח אותן. אנשים מתלוננים בעיקר על הפרעות מטבוליות ועל סבירות גבוהה לפתח סוכרת.

גברים מציינים עלייה בבלוטות החלב, אך הפרעה זו חולפת גם ללא הפסקת הטיפול. חלק מהחולים סבלו מסחרחורת, עצירות ויובש בפה. ישנן גם ביקורות המציינות את המחיר הגבוה של התרופה.

[ 17 ]

חיי מדף

ניתן להשתמש בזיפרקסה בצורת ליופיליזט במשך 3 שנים מיום ייצור התרופה. עם זאת, חיי המדף של התמיסה המוכנה הם שעה אחת בלבד.