וולטרוביר

תרופה אנטי-ויראלית עם החומר הפעיל ולציקלוביר הידרוכלוריד, אשר מעכב את פעילות האנזים DNA פולימראז, זרז לסינתזה של פולימרים של חומצות גרעין של נגיפי הרפס.

אינדיקציות וולטרוביר

נגעים הרפטיים של העור והריריות, הן מזוהים בפעם הראשונה והן בהישנות המחלה. הוא משמש לטיפול בנגעים ויראליים מסוגים ומיקומים שונים - על השפתיים, איברי המין, שלבקת חוגרת.

למטרות מניעה, כדי להפחית את הסבירות לזיהום במהלך יחסי מין בטוחים, התרופה משמשת כטיפול המדכא פעילות ויראלית.

כדי למנוע התפתחות זיהום הקשור ל-CMV אצל מקבלי איברים תורם.

טופס שחרור

הוא מיוצר בצורת טבליות מצופות סרט, כל יחידה של התרופה מכילה 0.5 גרם של valacyclovir hydrochloride.

פרמקודינמיקה

החומר הפעיל של Valtrovir מעכב את הפעילות האנזימטית של DNA פולימראז ויראלי, שחוסר פעילותו משבש את ייצור חומצות גרעין ויראליות ועוצר את הרבייה וההתפתחות של המיקרואורגניזם. בתנאי מעבדה, אלציקלוביר מפגין פעילות אנטי-ויראלית כנגד הסוגים הבאים: HSV-1, HSV-2 (הרפס פשוט מסוגים I ו-II), VZV (אבעבועות רוח), CMV (ציטומגלווירוס), אפשטיין-בר, HHV-6 (הרפס אנושי מסוג VI).

כאשר הוא נכנס לגוף האדם, ולציקלוביר הידרוכלוריד עובר הידרוליזה בקצב טוב וכמעט לחלוטין עם היווצרות אציקלוביר. הזרז להידרוליזה הוא אנזים מיטוכונדריאלי בכבד (ולציקלוביר הידרולאז).

לאחר מכן, אציקלוביר מצטבר בתאים שנפגעו מנגיף ההרפס. קינאז תימידין ויראלי מגרה את תחילתן של תגובות זרחון עם היווצרות אציקלוביר מונופוספט, קינאזות תאיות מזרזות את התגובות הבאות, וכתוצאה מכך נוצר אציקלוביר טריפוספט פעיל, המדכא את השכפול הגנומי של דאוקסיריבונוקלאז נגיף ההרפס.

במקרה של זיהום בציטומגלווירוס, ההמרה לאציקלוביר טריפוספט מזורזת על ידי פוספוטרנספראז UL 97. בשני המקרים, האנזימים של תאי הנגיף משלימים את היווצרות האציקלוביר טריפוספט, אשר, בתחרות עם הנוקלאוזיד הטבעי, כלול בשרשרת המסונתזת של ה-DNA הנגיפי ומסיים את הארכתו. במקרה זה, פולימראז ה-DNA הנגיפי מאבד פעילות, ונקשר לטריפוספט של אציקלוביר על האוליגונוקלאוטיד.

פולימראזות ה-DNA של ציטומגלווירוס ונגיף אפשטיין-בר אינן רגישות להשפעה המדכאת של אציקלוביר טריפוספט כמו נגיפי הרפס. לכן, Valtrovir משמש יותר למטרות מניעה מאשר טיפוליות כנגד נגיפים אלה.

הסלקטיביות של פעולתו של אציקלוביר טריפוספט על הביוסינתזה של דאוקסיריבונוקלאז ויראלי, ולא אנושי, נקבעת על ידי הפעולה הקטליטית של האנזים תימידין קינאז המקודד על ידי הנגיף ו"זיקה" גדולה יותר שלו לפולימראז של נגיף ההרפס מאשר לזה האנושי.

וולטרוביר, בנוסף לפעילותו האנטי-ויראלית, מבטל תחושות כואבות, מפחית את עוצמתן ומשכן. הוא יעיל גם בנוירלגיה פוסט-הרפטית.

מניעת זיהום הקשור לציטומגלווירוס באמצעות תרופה זו מפחיתה את הסבירות להיפרדות חריפה של איבר התורם. ולטרוביר מונע זיהום של אנשים עם חסינות מופחתת והתפתחות מחלות הנגרמות על ידי נגיף הרפס.

[ 1 ], [ 2 ]

פרמקוקינטיקה

לוולטרוביר דרך הפה יש יכולת ספיגה וקצב פירוק טובים. כמעט כל המינון של התרופה מתפרק לאציקלוביר ו-L-וואלין. לאחר מתן פומי של 1 גרם של התרופה, 54% מהאציקלוביר נמצא בזרם הדם הסיסטמי. הזמינות הביולוגית שלו אינה מושפעת מצריכת מזון בו זמנית. צפיפות הפלזמה הגבוהה ביותר מזוהה פחות משעתיים לאחר מנה בודדת של 0.25-1 גרם של התרופה והיא שווה ל-2.2-8.3 מיקרוגרם/מ"ל. לאחר שלוש שעות מתחילת מתן החומר הפעיל אינו מזוהה עוד בסרום. אנזימי ציטוכרום P450 אינם מעורבים בחילוף החומרים של התרופה.

הקישור של החומר הפעיל לאלבומין בפלזמה הוא נמוך - 15%. זמן מחצית החיים של מינונים בודדים ומנות מרובות של ולטראוויר אצל אנשים ללא ליקוי בכליות הוא כשלוש שעות. החומר הפעיל מופרש על ידי איברי השתן בעיקר (יותר מ-4/5 מהמינון) בצורה של אציקלוביר ו-9-קרבוקסימתוקסימתילגואנין (תוצר של חילוף החומרים שלו). בפתולוגיות כליות חמורות, זמן מחצית החיים עולה ל-14 שעות.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

מינון וניהול

זיהום בהרפסווירוס מסוג III (שלבקת חוגרת) מטופל על ידי מתן פומי של שתי טבליות של התרופה שלוש פעמים ביום (3 גרם ליום). משך הטיפול הוא שבוע.

הטיפול בנגעים הנגרמים על ידי נגיפי הרפס HSV-1 ו-HSV-2 הוא מורכב ומגוון יותר.

מבוגרים ללא ליקוי חיסוני, על פי משטר הטיפול הסטנדרטי, צריכים ליטול טבליה אחת (0.5 גרם) בבוקר ובערב במרווחים של 12 שעות.

מהלך הטיפול בזיהום שאובחן לאחרונה הוא בין חמישה לעשרה ימים; החמרות מטופלות במשך שלושה עד חמישה ימים.

נטילת Valtrovir מתחילה כאשר מופיעים הסימפטומים הראשונים, במיוחד עם הרפס חוזר. להחמרה קדמה תופעות פרודרומליות, כאשר עדיין אין פריחות, אך כבר ברור שהן עומדות להופיע. המבשרים שלהן הם עקצוץ, כאב קל, גירוד. זהו הזמן האידיאלי להתחיל טיפול. במהלך תקופה זו, ניתן להשתמש הן בתוכנית הסטנדרטית והן באפשרויות הבאות: המנה הראשונה של Valcyte - שתי טבליות (1 גרם) של התרופה נלקחות עם הסימנים הראשונים של החמרה, השנייה (אותה כמות) - 12 שעות לאחר נטילת הראשונה. ניתן ליטול את המנה השנייה מעט מוקדם יותר, אך יש לשמור על מרווח של שש שעות. משך הטיפול בתוכנית זו הוא יום אחד. טיפול ארוך יותר בדרך זו אינו מוביל ליעילות גבוהה, אך עלול לגרום לתופעות של מנת יתר.

מניעה (דיכוי) של החמרות צפויות של הרפס סימפלקס חוזר כרוך במנה בודדת של טבליה אחת (0.5 גרם) ליום. חולים בוגרים עם ליקויים חיסוניים מקבלים מינון יומי כפול של טבליה אחת (0.5 גרם).

כדי להפחית את הסבירות שבן/בת הזוג יידבק/ה בנגיף הרפס במהלך מגע מיני אצל אנשים הטרוסקסואלים בוגרים בעלי מערכת חיסון תקינה עם מספר התקפים לא יותר מתשע בשנה, מומלץ ליטול את המינון היומי - טבליה אחת (0.5 גרם) פעם אחת. אין מידע על הפחתת הסבירות שבן/בת הזוג יידבק/ה בקבוצות חולים אחרות.

מינון המונע לזיהום CMV אצל אנשים מעל גיל 12 הוא 2 גרם (ארבע טבליות של 0.5 גרם) ארבע פעמים ביום במרווחים שווים. יש להתחיל טיפול מונע, במידת האפשר, מיד לאחר השתלת איברים. מהלך הטיפול הסטנדרטי הוא שלושה חודשים; עבור חולים בסיכון ניתן להתאים אותו כלפי מעלה.

אם לחולה יש פתולוגיות כליות, יש צורך לנטר את רמת ההידרציה של הגוף. ניתן להתאים את המינון לקבוצת חולים זו בהתאם למדדי פינוי קריאטינין (ראה טבלה להלן).

אינדיקציה לטיפול	פינוי קריאטינין, מ"ל/דקה	מינון ולציט
הרפס זוסטר (טיפול) בחולים בוגרים בעלי מערכת חיסון תקינה, כמו גם באנשים עם תפקוד לקוי של מערכת החיסון	50 ומעלה 30–49 10–29 פחות מ-10	1 גרם שלוש פעמים ביום 1 גרם פעמיים ביום 1 גרם פעם ביום 0.5 גרם פעם ביום
הרפס סימפלקס (טיפול)
בחולים בוגרים בעלי מערכת חיסונית תקינה	30 ומעלה פחות מ-30	0.5 גרם פעמיים ביום 0.5 גרם פעם ביום
הרפס לא יציב (טיפול) בחולים בוגרים בעלי מערכת חיסון תקינה	50 ומעלה 30–49 10–29 פחות מ-10	2 גרם פעמיים ביום 1 גרם פעם ביום 0.5 גרם פעמיים ביום 0.5 גרם פעם ביום
טיפול מונע
בחולים בוגרים בעלי מערכת חיסונית תקינה	30 ומעלה פחות מ-30	0.5 גרם פעם ביום 0.25 גרם פעם ביום*
בחולים בוגרים עם תפקוד לקוי של מערכת החיסון	30 ומעלה פחות מ-30	0.5 גרם פעמיים ביום 0.5 גרם פעם ביום
מניעת זיהום CMV	75 ומעלה 50–75 25–50 10–25 פחות מ-10 או המודיאליזה	2 גרם ארבע פעמים ביום 1.5 גרם ארבע פעמים ביום 1.5 גרם שלוש פעמים ביום 1.5 גרם פעמיים ביום 1.5 גרם פעם ביום

_____________

* יש להשתמש בתרופות המכילות את החומר הפעיל ולציקלוביר הידרוכלוריד, המיוצרות במינון המתאים.

עבור חולים שעוברים הליכים לטיהור דם חוץ-כליתי, Valtrovir נרשמת במינונים התואמים לקצב אלימינציה של קריאטינין איטי מ-15 מ"ל/דקה. נרשמת מתן התרופה לאחר ההליך.

מיד לאחר השתלת איברים, יש צורך בניטור מתמשך של פינוי קריאטינין, ובהתאם, במינון של ולטרוביר.

בחולים עם שינויים קלים או בינוניים של שחמת הכבד עם פעילות סינתזתית משומרת, משטר המינון אינו משתנה. אין נתונים על הצורך להתאים אותו במקרה של שינויים בולטים, עם זאת יש לקחת בחשבון שהניסיון בטיפול בוולטרוביר בחולים כאלה מוגבל מאוד.

עבור חולים קשישים, על מנת למנוע את הסיכון לתפקוד כלייתי לקוי, מומלץ לשנות את מינון התרופה בהתאם לטבלה לעיל. קבוצת גיל זו של חולים מומלצת לשמירה על רמת הידרציה אופטימלית של הגוף.

[ 11 ]

השתמש וולטרוביר במהלך ההריון

החומר הפעיל חודר למחסום השליה בכל שלב של ההריון ומופרש לחלב אם. בהתחשב בכך, לא מומלץ לרשום ולטרוביר לנשים הרות ולאמהות מניקות. טיפול בתרופה בתקופה זו אפשרי רק עבור אינדיקציות חיוניות.

התוויות נגד

רגישות למרכיבי התרופה, ילדים בגילאי 0-12 שנים.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

תופעות לוואי וולטרוביר

תופעות הלוואי הנפוצות ביותר שדווחו כתוצאה משימוש בתרופה זו היו כאבי ראש ובחילות.

תופעות הלוואי המסוכנות ביותר הן: מחלת מושקוביץ, תסמונת אורמית המוליטית, תפקוד כלייתי חריף והפרעות נוירופסיכיאטריות.

תופעות לוואי אפשריות בתחומים של:

• עצבים ומצב פסיכו-רגשי - כאב ראש, סחרחורת, חוסר התמצאות, תפיסות שווא של המציאות, ירידה באינטליגנציה, התרגשות יתר, רעד כללי, הפרעות מוטוריות ו/או דיבור, תסמינים פסיכוטיים, התקפים, אנצפלופתיה, תרדמת;*
• המטופויזה – ירידה במספר הלויקוציטים** והטסיות דם;
• חסינות - אנפילקסיס;
• מערכת הנשימה - קוצר נשימה;
• איברי עיכול - הפרעות בעיכול;
• כבד - מדדי בדיקות תפקודי כבד מעל לנורמה (הפיכים);
• דרמיס - פריחות מגרדות, רגישות לאור, אנגיואדמה;
• מערכת גניטורינארית - תפקוד לקוי של הכליות, אי ספיקת כליות חריפה, תסמונת כאב כלייתי, נוכחות דם בשתן;***
• אחרים - מחלת מושקוביץ ותרומבוציטופניה (לעיתים רחוקות בשילוב) אצל אנשים עם שלבים מאוחרים של איידס הנוטלים את התרופה במשך זמן רב במינונים גבוהים - 8 גרם ליום (אותו דבר אופייני לחולים עם אותן פתולוגיות, אך שלא נטלו את התרופה).

___________

* תופעות אלו הן לרוב הפיכות ואופייניות לאנשים עם תפקוד כלייתי לקוי או גורמי סיכון אחרים. אצל מקבלי תרומת איברים הנוטלים את התרופה באופן פרופילקטי במינונים גבוהים (8 גרם ליום), תגובות נוירופסיכיאטריות נצפות בשכיחות גבוהה יותר מאשר אצל חולים המקבלים טיפול במינון נמוך יותר.

** אצל אנשים עם חוסר חיסוני.

*** ישנם דיווחים על היווצרות של הצטברויות מוגבלות של אציקלוביר בצינורות הכליה. יש לנטר את צריכת הנוזלים ולמטב אותה במהלך הטיפול.

[ 10 ]

מנת יתר

חריגה מהמינון הסטנדרטי של ולטרוביר עלולה להתבטא בדיספפסיה, התפתחות של תפקוד כלייתי חריף, הפרעות נוירופסיכיאטריות - דיסאוריינטציה, הזיות, עירור יתר, עילפון, תרדמת. ברוב המקרים, תסמיני מנת יתר מופיעים אצל אנשים עם מחלות כליות וקשישים, שלא הותאמו כראוי במינון. יש להקפיד על הוראות המינון של התרופה.

הטיפול הוא סימפטומטי. טיהור הדם מהמרכיב הפעיל של התרופה יעיל באמצעות המודיאליזה.

אינטראקציות עם תרופות אחרות

לא זוהו אינטראקציות משמעותיות עם תרופות אחרות.

אציקלוביר מופרש בעיקר דרך דרכי השתן דרך צינוריות הכליה. כל תרופה המשפיעה על מנגנון הפרשה זה, הנלקחת בשילוב עם ולטרוביר, עשויה להעלות את רמות האציקלוביר בפלזמה. מתן בו זמנית של גרם אחד של ולטרוביר עם צימטידין ופרובנסיד (חוסמי צינוריות כליה) מגביר את הריכוז ומקטין את קצב הסילוק של אציקלוביר מהדם על ידי הכליות, אך אין צורך בהתאמת מינון עקב האינדקס הטיפולי הגבוה של אציקלוביר.

מטופלים המטופלים במינונים גבוהים של תרופה (4 גרם ליום) דורשים גישה קפדנית יותר למתן תרופות המתחרות על מסלולי הפרשה. במקרה זה, קיים סיכון לרעילות של אחת התרופות או שתיהן ו/או תוצרי המטבוליזם שלהן.

שילוב עם מדכא החיסון מיקופנולאט מופטיל מקדם עלייה בריכוז האציקלוביר בפלזמה ובתוצר המטבולי הלא פעיל של מדכא החיסון.

יש צורך לנטר באופן קבוע את תפקוד הכליות בעת שימוש במינונים גבוהים של ולטרוביר (החל מ-4 גרם ליום) ובתרופות אחרות המשפיעות על תפקוד הכליות (לדוגמה, ציקלוספורין, פרוטוליק).

[ 12 ], [ 13 ]

תנאי אחסון

יש לאחסן בטמפרטורות מתחת ל-25 מעלות צלזיוס. יש להרחיק מהישג ידם של ילדים.

חיי מדף

חיי המדף הם שנתיים.