ורו-פלודרבין

ורו-פלודרבין היא תרופה אנטי-נאופלסטית שהיא אנלוג פורין מבני. התרופה מכילה פלודרבין פוספט. זהו אנלוג נוקלאוטידים פלואוריני של החומר האנטי-ויראלי וידראבין (יסוד 9-β-D-ara-A), בעל עמידות יחסית לדה-אמינציה של רכיב ה-ADA.

בתוך גוף האדם, הרכיב הפעיל של התרופה עובר דה-פוספורילציה במהירות גבוהה ליצירת 2-פלואורו-ארה-A, אשר נספג על ידי תאים. לאחר מכן הוא עובר זרחון תוך תאי על ידי דאוקסיציטידין קינאז יחסית ל-3-פוספט הפעיל (רכיב 2-פלואורו-ארה-ATP).

אינדיקציות ורו-פלודרבין

הוא משמש לטיפול בלוקמיה לימפוציטית כרונית של תאי B, כמו גם לטיפול ב-NHL בדרגה נמוכה.

טופס שחרור

הרכיב משוחרר בצורת אבקה להזרקה תוך ורידית. הליופיליזט מכיל 50 מ"ג של החומר הפעיל ונמכר בבקבוקוני זכוכית.

[ 1 ], [ 2 ]

פרמקודינמיקה

רכיב מטבולי זה מאט את ה-DNA פולימראז עם ריבונוקלאוטידים רדוקטאז, ובנוסף, α-, δ- עם ε-DNA פרימאז, כמו גם DNA ליגאז, מה שמוביל להאטה בקשירת ה-DNA. יחד עם זאת, מתרחשת האטה חלקית של RNA פולימראז 2, וכתוצאה מכך, ירידה בקשירת החלבון.

אין מידע מאושר בנוגע לקשר ברור בין הפרמטרים הפרמקוקינטיים של 2-פלואורו-ארה-A לבין יעילות הטיפול האונקולוגי. עם זאת, שינויים בערכי ההמטוקריט והופעת נויטרופניה מאשרים דיכוי תלוי-מינון של המטופויזה עקב התכונות הציטוטוקסיות של פלודרבין פוספט.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

פרמקוקינטיקה

פלודרבין הוא תרופה מסיסת במים (2-fluoro-ara-A) שעוברת דה-פוספורילציה מהירה בגוף האדם ליצירת נוקלאוזיד (2-fluoro-ara-A). הקישור התוך-פלזמי לחלבונים חלש.

עם עירוי יחיד של היסוד 2-fluoro-ara-AMP במינון של 25 מ"ג/מ"ר ^לאנשים עם CLL למשך חצי שעה, ערכי Cmax בפלזמה של 2F-ara-A שווים ל-3.5-3.7 מיקרומטר עד סוף תהליך העירוי. הערכים המקבילים של 2-fluoro-ara-A לאחר המנה החמישית מצטברים במידה בינונית; ערכי Cmax הממוצעים עד סוף העירוי שווים ל-4.4-4.8 מיקרומטר. עם טיפול לפי משטר של 5 ימים, ערכים נמוכים בפלזמה של 2-fluoro-ara-A עולים פי שניים בקירוב. הצטברות של 2F-ara-A אינה מתפתחת לאחר מספר סבבי טיפול.

ערכים פוסט-מקסימליים יורדים לאורך תקופה של 3 שלבים פרמקוקינטיים עם זמן מחצית חיים ראשוני של כ-5 דקות. זמן מחצית החיים הביניים הוא כ-1-2 שעות; זמן מחצית החיים הסופי הוא כ-20 שעות.

הפרשת 2-פלואורו-ארה-A מתבצעת בעיקר דרך הכליות. 40-60% מהמינון הניתן באמצעות הזרקה תוך ורידית מופרש בשתן.

אצל אנשים עם תפקוד כליות מוחלש, קצב הסילוק הסיסטמי מופחת, ולכן יש להפחית את מינון התרופה.

רכיב 2-פלואורו-ארה-A נע באופן פעיל לתוך תאי לוקמיה, ועובר שם זרחון מחדש למונופוספט, ולאחר מכן ל-2 ו-3-פוספט. האחרון הוא המרכיב המטבולי התוך-תאי העיקרי (הוא היחיד בעל השפעה ציטוטוקסית).

ערכי ה-Cmax של 2-fluoro-ara-ATP בתוך לימפוציטים שעברו שינוי אצל אנשים עם CLL נצפו בממוצע לאחר 4 שעות ומאופיינים בשונות אישית משמעותית. ערכי ה-2-fluoro-ara-ATP בתוך תאי לוקמיה עולים באופן קבוע באופן משמעותי על רמת ה-Cmax בפלזמה של רכיב ה-2-fluoro-ara-A, ומכאן ניתן להסיק לגבי הספציפיות של ההצטברות המתרחשת.

הפרשת 2-fluoro-ara-ATP מאתרי תאי מטרה מתממשת עם זמן מחצית חיים ממוצע של 15 ו-23 שעות.

[ 7 ], [ 8 ]

מינון וניהול

התרופה ניתנת דרך הווריד באמצעות טפטוף למשך חצי שעה. הטיפול מתבצע תחת פיקוחו של רופא מנוסה ומוסמך שביצע בעבר טיפול אנטי-גידולי.

יש צורך להשתמש ב-25 מ"ג/מ"ר ^של התרופה - כל יום במשך 5 ימים; יש לבצע טיפולים כאלה במרווחים של 28 יום. הליופיליזט מהבקבוקונים מדולל במים להזרקה (2 מ"ל). כל מ"ל של הנוזל המתקבל מכיל 25 מ"ג של רכיב פלודרבין פוספט.

המינון הנדרש (המחושב על סמך גודל שטח גוף האדם) נשאב לתוך מזרק. עבור זריקות בולוס, מינון רפואי זה מומס ב-0.9% NaCl (10 מ"ל). לביצוע עירוי, יש לדלל את המינון הנשאב לתוך המזרק ב-0.1 ליטר מהתמיסה הנ"ל.

משך המחזור הטיפולי נקבע על ידי יעילות הטיפול ופיתוח סבילות לורו-פלודרבין.

אנשים עם CLL צריכים להשתמש בתרופה עד להשגת תגובה מקסימלית (הפוגה חלקית או מלאה נצפית לאחר 6 קורסים). לאחר מכן, השימוש בתרופה מופסק.

אנשים עם NHL בדרגה נמוכה זקוקים לטיפול מתמשך עד להשגת תגובה מקסימלית (רמיסיה חלקית או מלאה). כאשר מושגת ההשפעה הרצויה, נשקלת האפשרות לבצע 2 סבבי טיפול נוספים. בניסויים קליניים של אנשים עם הפתולוגיה הנ"ל, רובם עברו מקסימום של 8 סבבי טיפול.

חולים עם תפקוד כלייתי לקוי צריכים להתאים את מינון התרופה. ברמת CC בטווח של 30-70 מ"ל לדקה, המינון מצטמצם ל-50%. כדי להעריך את מדדי הרעילות, יש לבצע ניטור המטולוגי קפדני.

אין לרשום ורו-פלודרבין אם ערכי פינוי הקריאטינין נמוכים מ-30 מ"ל לדקה.

[ 11 ], [ 12 ]

השתמש ורו-פלודרבין במהלך ההריון

התרופה אינה ניתנת במהלך הריון או הנקה.

התוויות נגד

התוויות נגד עיקריות:

• רגישות אישית חזקה לתרופה ולמרכיביה;
• תפקוד כלייתי לקוי (ערכי קריאטינין מתחת ל-30 מ"ל לדקה);
• אנמיה המוליטית בשלב הלא מפוצה.

[ 9 ]

תופעות לוואי ורו-פלודרבין

בין תופעות הלוואי העיקריות:

• נזק לאיברים ההמטופויאטיים: טרומבוציטו- או נויטרופניה, כמו גם אנמיה. מספר הנויטרופילים יורד באופן מקסימלי בממוצע ביום ה-13 (בטווח של 3-25 ימים) מתחילת הטיפול, וטסיות הדם - ביום ה-16 (בטווח של 2-32 ימים). במקרה זה, דיכוי מח עצם יכול להיות בעוצמה גבוהה ומצטבר. ירידה במספר לימפוציטים מסוג T, שנצפתה במקרה של שימוש ממושך בפלודרבין, יכולה להגביר את הסבירות לזיהומים אופורטוניסטיים, כולל התפתחות נגעים ויראליים סמויים עקב הפעלה מחדש (לדוגמה, צורה רב-מוקדית של לויקואנצפלופתיה, בעלת אופי פרוגרסיבי);
• הפרעות מטבוליות: עקב ליזיס של ניאופלזמה, עלולות להתרחש היפרפוספטמיה, קלמיה או אוריקמיה, כמו גם היפוקלצמיה, חמצת מטבולית, קריסטלוריה של אוראט, המטוריה ותפקוד כלייתי לקוי. התסמין הראשון של ליזיס של ניאופלזמה הוא המטוריה והופעת כאב חריף;
• פגיעה בתפקוד מערכת העצבים המרכזית והצנטרית: פולינוירופתיה. לעיתים רחוקות נצפות תסיסה או תרדמת, כמו גם בלבול והתקפים אפילפטיים;
• בעיות בתפקוד איברי החישה: התפתחות דלקת עצב המשפיעה על עצב הראייה, ליקוי ראייה או נוירופתיה, וכן עיוורון;
• זיהומים במערכת הנשימה: מתפתחת דלקת ריאות. לעיתים רחוקות מתרחשת דלקת ריאות, הסתננות ריאתית או פיברוזיס ריאתי, הגורמים לשיעול וקוצר נשימה;
• הפרעות עיכול: אנורקסיה, דלקת סטומטיזם, בחילות, שלשולים או הקאות. לעיתים, טרומבוציטופניה עלולה לגרום לדימום במערכת העיכול, ופעילות אנזימי הלבלב והכבד עולה;
• הפרעות בתפקוד מערכת הלב וכלי הדם: לעיתים נצפות הפרעות קצב או אי ספיקת לב וכלי דם;
• בעיות בתפקוד מערכת השתן: דלקת שלפוחית השתן דימומית מתרחשת מדי פעם;
• נגעים של רקמות תת עוריות עם אפידרמיס: פריחות. לעיתים מופיעים TEN או SSD;
• ביטויים אוטואימוניים: ללא קשר לנוכחות או היעדר היסטוריה של תהליכים אוטואימוניים, ובנוסף לנתוני מבחן קומבס, ישנם דיווחים על התרחשות של איום על החיים, ובמקרים מסוימים התפתחות של ביטויים אוטואימוניים מסכני חיים (סוגים אוטואימוניים של טרומבוציטופניה או אנמיה בעלת אופי המוליטי, פמפיגוס, פורפורה טרומבוציטופנית ותסמונת אוונס) במהלך הטיפול בפלודרבין או לאחר סיומו;
• תסמינים נוספים: צמרמורות, חולשה, חום ועייפות קשה, זיהומים, חולשה, וכן בצקת היקפית (הם סימנים אופייניים).

[ 10 ]

מנת יתר

כאשר ורו-פלודרבין ניתן במינונים גבוהים מדי, הוא גורם נזק חשוך מרפא למערכת העצבים המרכזית, מה שמוביל לעיוורון ותרדמת. כמו כן נצפות טרומבוציטו- ונויטרופניה חמורה.

אין נוגדן. יש צורך להפסיק את התרופה ולבצע הליכים סימפטומטיים.

אינטראקציות עם תרופות אחרות

השימוש בפלודרבין בשילוב עם החומר פנטוסטטין בטיפול ב-CLL עמיד גורם לעיתים קרובות למוות (מכיוון שלשילוב זה יש רמת רעילות גבוהה לריאות). מסיבה זו, מתן תרופות אלו יחד אסור.

היעילות הרפואית של פלודרבין עשויה להופחת על ידי מתן דיפירידמול או מעכבי קליטה חוזרת של אדנוזין אחרים.

אין לערבב נוזל תוך ורידי של ורו-פלודרבין עם תרופות אחרות.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

תנאי אחסון

יש לאחסן את ורו-פלודרבין במקום חשוך, הרחק מהישג ידם של ילדים ומלחות. ערכי הטמפרטורה הם בטווח של 25 מעלות צלזיוס.

[ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

חיי מדף

ורו-פלודרבין מאושר לשימוש לתקופה של שנתיים ממועד ייצור התרופה.

[ 23 ], [ 24 ]

בקשה לילדים

הבטיחות והיעילות של פלודרבין בחולי ילדים לא נחקרו.

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]

אנלוגים

האנלוגים של התרופה הם דרבינס, פלוטותרה, פלידרין עם פלודרבל, פלוגרדה ופלודרבין עם פלודרה.

[ 29 ], [ 30 ]