וולבוטרין

וולבוטרין הוא תרופה פסיכואנלפטית מקטגוריה של תרופות נוגדות דיכאון אחרות.

אינדיקציות וולבוטרין

הוא משמש לטיפול במצבי דיכאון חמורים.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

טופס שחרור

התרופה מיוצרת בצורת טבליות, בכמות של 10 יחידות בתוך צלחת שלפוחית. הקופסה מכילה 6 טבליות כאלה.

[ 4 ], [ 5 ]

פרמקודינמיקה

בופרופיון הוא חומר בעל השפעה מעכבת סלקטיבית על תהליכי קליטת קטכולאמין (דופמין עם נוראפינפרין) על ידי נוירונים. לרכיב זה יש השפעה מינימלית על תהליכי קליטת אינדולאמין (סרוטונין), והוא אינו מדכא את פעילות MAO.

[ 6 ]

פרמקוקינטיקה

יְנִיקָה.

כאשר ניתן בופרופיון למתנדבים במהלך המחקרים, נצפו רמות שיא של החומר בפלזמה לאחר 3 שעות.

מידע מ-3 ניסויים קליניים מצביע על כך שערכי בופרופיון עשויים להיות מוגברים כאשר הטבליה נלקחת עם אוכל. לאחר מתן עם אוכל, רמות השיא בפלזמה של הרכיב עלו ב-11%, 16% ו-35%, וערכי AUC עלו ב-17%, 17% ו-19% ב-3 ניסויים.

בופרופיון ומטבוליטים שלו מציגים תכונות פרמקוקינטיות ליניאריות עם שימוש ארוך טווח בתרופה במינונים של 150-300 מ"ג/יום.

תהליכי הפצה.

לבופרופיון מדד נפח הפצה גבוה - הוא כ-2000 ליטר. המרכיב הפעיל של התרופה יחד עם תוצר המטבולי שלו (הידרוקסיבופרופיון) מסונתז במידה בינונית עם חלבוני פלזמה בדם (84% ו-77%, בהתאמה). דרגת סינתזת החלבון של תראוהידרובופרופיון היא כמחצית מהאינדיקטורים האופייניים לבופרופיון.

תהליכים מטבוליים.

מטבוליזם אינטנסיבי של בופרופיון מתרחש בתוך הגוף. נוכחותם של 3 תוצרים מטבוליים פרמקואקטיביים נצפית בפלזמה: הידרוקסי בופרופיון יחד עם איזומרים של אלכוהול אמינו - תראוהידרובופרופיון, וכן אריתרוהידרובופרופיון.

הַפרָשָׁה.

כ-87% מהחומר הפעיל מופרש בשתן (פחות מ-10% מהחומר נמצא בצורת תוצרי ריקבון פעילים), ועד 10% מופרשים בצואה. במהלך ההפרשה, בופרופיון ללא שינוי מהווה רק 0.5%.

קצב הסילוק הממוצע של החומר לאחר שימוש בתרופה הוא כ-200 ליטר/שעה, וזמן מחצית החיים הממוצע הוא כ-20 שעות.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

מינון וניהול

התרופה מתחילה להשפיע על הגוף לפחות שבועיים לאחר תחילת הטיפול. ניתן לצפות להשפעה המלאה של השימוש בה רק לאחר מספר שבועות של הטיפול, כמו במקרה של נטילת תרופות נוגדות דיכאון אחרות.

יש לבלוע את הטבליות בשלמותן, מבלי ללעוס אותן או לכתוש אותן/לחלקן, שכן הדבר עלול להגביר את הסבירות להתפתחות תופעות לוואי (למשל, התקפים).

גדלי מינון למבוגרים.

גודל המנה המקסימלי הוא 0.15 גרם. יש ליטול את הטבליות פעמיים ביום במרווחים של 8 שעות לפחות.

לעיתים קרובות למדי, מטופלים הנוטלים את הגלולות חווים נדודי שינה, שלעיתים קרובות הם זמניים. ניתן להפחית את תדירות התסמין הזה על ידי הימנעות מנטילת התרופה לפני השינה (שמירה על מרווח של 8 שעות בין המנות) או על ידי הפחתת גודל המנה, אם הדבר מקובל.

גודל המינון ההתחלתי הוא מנה בודדת של 150 מ"ג ליום.

עבור אנשים שמוצאים כי נטילת 0.15 גרם של התרופה ליום אינה מספיקה, ניתן לשפר את המצב על ידי הגדלת המינון לערך המקסימלי - 0.3 גרם/יום (0.15 גרם פעמיים ביום).

בעת סילוק אפיזודות דיכאון חריפות, יש ליטול תרופות נוגדות דיכאון למשך שישה חודשים לפחות. נקבע כי לתרופה במינון של 0.3 גרם ליום תהיה השפעה רפואית לאורך תקופה טיפולית ארוכה (עד 12 חודשים).

מינונים לקשישים.

מאחר ולא ניתן לשלול את האפשרות של חוסר סבילות לוולבוטרין אצל חולים קשישים בודדים, ייתכן שיהיה צורך להפחית את תדירות השימוש או את גודל המינון של התרופה.

גדלי מנה לאנשים עם בעיות בכליות.

הטיפול מתחיל במינונים מופחתים או בתדירות נמוכה יותר של מתן, מכיוון שבופרופיון ותוצריו המטבוליים מצטברים בקטגוריה זו של חולים במידה רבה יותר מאשר בתנאים סטנדרטיים.

מנות לאנשים עם תפקוד כבד לקוי.

אנשים הסובלים ממחלות כבד צריכים להשתמש בתרופה בזהירות. בשל השונות הגבוהה למדי של התכונות הפרמקוקינטיות של התרופה, אנשים הסובלים מהפרעות כבד קלות או בינוניות צריכים ליטול את התרופה פעם ביום במנה של 0.15 גרם.

אנשים עם שחמת כבד חמורה צריכים ליטול את הטבליות בזהירות רבה. עבור חולים אלה, המינון המקסימלי הוא 0.15 גרם, הנלקח כל יומיים.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

השתמש וולבוטרין במהלך ההריון

בדיקות אפידמיולוגיות נפרדות של השפעת וולבוטרין על ההריון גילו סיכון קשור למחלות לב וכלי דם תוך רחמיות אצל העובר כאשר התרופה שימשה בשליש הראשון. ממצאים אלה לא היו עקביים בין הבדיקות.

על הרופא המטפל לשקול את האפשרות של מתן טיפול חלופי לאישה המתכננת הריון או שכבר בהריון. יש לרשום את התרופה רק במצבים בהם התועלת הצפויה משימוש בה גבוהה מהסיכון לסיבוכים לעובר.

מאחר ובופרופיון ותוצרי הפירוק שלו יכולים להיות מופרשים בחלב אם, טיפול בוולבוטרין מחייב הפסקת הנקה לזמן מה.

התוויות נגד

התוויות נגד עיקריות:

• חולים שאינם סובלניים לבופרופיון או לרכיבים אחרים של התרופה;
• אנשים הסובלים מהתקפים;
• אנשים שהפסיקו לפתע ליטול תרופות הרגעה או לשתות אלכוהול;
• מתן לאנשים הנוטלים תרופות אחרות המכילות בו זמנית בופרופיון, מכיוון שתדירות ההתקפים נקבעת על ידי מינון חומר זה;
• לחולה יש היסטוריה של אנורקסיה או בולימיה בעלי אופי עצבי, או סובלת כעת מאנורקסיה או בולימיה, שכן הוכח כי קבוצת חולים זו חוותה התקפים לעיתים קרובות בעת שימוש בבופרופיון עם שלב שחרור מהיר;
• שימוש משולב עם MAOI. המרווח בין הפסקת מתן MAOI בלתי הפיכים לבין תחילת טיפול בוולבוטרין צריך להיות לפחות שבועיים.

[ 10 ]

תופעות לוואי וולבוטרין

השימוש בתרופה עלול לגרום לתופעות הלוואי הבאות:

• נגעים המשפיעים על מערכת החיסון: סימני אי סבילות, כגון אורטיקריה, מופיעים לעיתים קרובות. לעיתים נצפים תסמינים חמורים יותר של רגישות יתר, כולל ברונכוספזם/קוצר נשימה, בצקת קווינקה או אנפילקסיס. כאבי שרירים עם כאבי מפרקים, כמו גם חום, מופיעים יחד עם פריחה וביטויים אחרים של אי סבילות בעלי אופי מאוחר. תסמינים כאלה דומים במידה מסוימת למחלת סרום;
• תופעות מטבוליות והפרעות עיכול: אנורקסיה נצפית לעיתים קרובות. לעיתים מתרחשת ירידה במשקל. מדי פעם מתרחשת הפרעה בערכי גלוקוז בדם;
• הפרעות נפשיות: לעיתים קרובות נצפות נדודי שינה. עלולות להתפתח הפרעות שינה. לעיתים קרובות מתעוררת תחושת חרדה או התרגשות. לעיתים, נצפתה תחושת דיסאוריינטציה, דיספוריה או דיכאון. תחושות חרדה, תוקפנות, עצבנות ועוינות מופיעות באופן ספורדי; מופיעים חלומות או הזיות מוזרים, ובנוסף, מתפתחות מחשבות פרנואידיות, הזיות ומצב של דפרסונליזציה. ייתכנו פסיכוזה, מחשבות אובדניות והתנהגות אובדנית. ייתכנו מאניה, אופוריה, היפומניה ושינויים במצב הנפש;
• הפרעות המשפיעות על מערכת העצבים המרכזית: כאבי ראש נצפים לעיתים קרובות. סחרחורת, בעיות זיכרון, רעד, מיוקלונוס, מיגרנה, דיסטוניה, כמו גם חרדה והפרעות טעם שכיחות למדי. לעיתים עלולים להתפתח ורטיגו, דיסארתריה, בעיות קשב וריכוז ואקתזיה. לעיתים רחוקות מתרחשות הפרעות אק"ג והתקפים. נצפים באופן מבודד הפרשת סטזיות, אטקסיה, בעיות בקואורדינציה מוטורית, דיסטוניה, עילפון ושיתוק רעד. עלולים להתפתח דליריום, דיסקינזיה, תרדמת ובעיות רגישות;
• נגעים באיברי הראייה: לעיתים נצפית ליקוי ראייה. לעיתים מתפתחת דיפלופיה. לעיתים נצפית מידריאזיס. עלייה בערכי לחץ תוך עיני אפשרי;
• הפרעות המשפיעות על איברי השמיעה: טינטון מתרחש לעיתים קרובות;
• תסמינים באזור הלב: לעיתים ישנן הפרעות בקצב הלב, טכיקרדיה ושינויים בערכי האק"ג. לעיתים רחוקות מתפתח אוטם שריר הלב. ייתכן גם עלייה במדדי לחץ הדם ונפיחות. לעיתים נצפית קצב לב מוגבר;
• תגובות של מערכת כלי הדם: לעיתים קרובות יש עלייה בלחץ הדם (לפעמים משמעותית), ובנוסף לכך, אדמומיות. לעיתים מתפתחת קריסה אורתוסטטית או הרחבת כלי דם;
• סימנים של הפרעות עיכול: לעיתים קרובות נצפות בעיות במערכת העיכול (כולל הקאות עם בחילות) ויובש ברירית הפה. לעיתים קרובות מופיעים תסמינים של דיספפסיה, עצירות וכאבי בטן. לעיתים מופיעים גירוי באזור החניכיים וכאב שיניים. ניקוב מעיים אפשרי גם כן;
• הפרעות במערכת הכבד והמרה: דלקת כבד או צהבת מתרחשות מדי פעם, ובנוסף, רמת אנזימי הכבד עולה;
• נגעים בשכבות התת-עוריות ובעור: לעיתים קרובות נצפים הזעת יתר, פריחה וגירוד. תסמונת סטיבנס-ג'ונסון או אריתמה מולטיפורמה מופיעות באופן ספורדי, וגם פסוריאזיס מחמירה. התקרחות עלולה להתפתח;
• נזק למערכת הנשימה: לעיתים מתרחש תסחיף ריאתי. ברונכיט עלולה להתפתח;
• תפקוד לקוי של מערכת השרירים והשלד ורקמות החיבור: נצפות עוויתות שרירים מדי פעם. צפויה התפתחות של רבדומיוליזיס או דלקת פרקים;
• בעיות במערכת השתן ובכליות: לרוב, נצפות זיהומים המשפיעים על איברי השתן. לפעמים יש היחלשות בחשק המיני. מתן שתן עולה בתדירות או, להיפך, מתעכב. הפרעות במחזור החודשי, התפתחות גלוקוזוריה, אימפוטנציה, נוקטוריה, גינקומסטיה, כמו גם הופעת נפיחות באשכים אפשריים;
• הפרעות מערכתיות: לעיתים קרובות יש כאב בעצם החזה, חום ואסטניה;
• בעיות בתהליכים המטופויאטיים: טרומבוציטופניה או לוקופניה, כמו גם לויקוציטוזה, עלולות להתרחש.

[ 11 ]

מנת יתר

בנוסף לתסמינים המפורטים בין תופעות הלוואי, שכרות מובילה לביטויים כגון אובדן הכרה, תחושת נמנום ושינויים בקריאות א.ק.ג. (הפרעת הולכה, למשל, הארכת ערכי מרווח QRS) או הפרעות קצב. ישנם גם דיווחים על מוות.

לטיפול במנת יתר, יש לאשפז את הקורבן ולבצע מעקב אחר א.ק.ג. וסימנים חיוניים. חשוב לוודא שדרכי הנשימה נקיות ושאין בעיות באוורור ובחמצון. יש גם לתת פחם פעיל. אין צורך בגרימת הקאה. לבופרופיון אין נוגדן ספציפי.

טיפול נוסף נקבע על פי מצבו של הקורבן או על פי המלצות של מוסד מיוחד העוסק בטיפול בשכרות (אם קיים).

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

אינטראקציות עם תרופות אחרות

תהליך חילוף החומרים מוביל להפיכת בופרופיון לתוצר הפירוק הפעיל העיקרי שלו, החומר הידרוקסי בופרופיון. תהליך זה מתרחש בעיקר בהשתתפות ההמופרוטאין P450 IIB6 (סוג CYP2B6). מסיבה זו, נדרשת זהירות בשילוב התרופה עם תרופות המשפיעות על האיזואנזים CYP2B6 (כגון איפוספמיד עם קלופידוגרל, ציקלופוספמיד עם אורפנדרין וטיקלופידין).

למרות שבופרופיון אינו עובר מטבוליזם על ידי CYP2D6, בדיקות in vitro 450 הראו כי רכיב זה, יחד עם הידרוקסיבופרופיון, מעכב את התהליך המטבולי של CYP2D6. בבדיקות פרמקוקינטיות, מתן בופרופיון העלה את ערכי הדזיפרמין בפלזמה. השפעה זו נצפתה במשך לפחות 7 ימים לאחר נטילת המנה האחרונה של בופרופיון. בשילוב עם תרופות שעוברות מטבוליזם בעיקר על ידי איזואנזים זה (למשל, תרופות אנטי-אריתמיות, SSRI, תרופות אנטי-פסיכוטיות, טריציקליות וכמה חוסמי בטא), יש צורך להתחיל טיפול במינונים מינימליים של תרופה כזו. כאשר וולבוטרין נכלל במשטר הטיפול של אדם שכבר נוטל תרופה שעוברת מטבוליזם על ידי CYP2D6, יש צורך להעריך את האפשרות להפחית את מינון התרופה, במיוחד עבור תרופות בעלות אינדקס תרופות צר.

תרופות הדורשות הפעלה מטבולית על ידי CYP2D6 כדי להיות יעילות (כגון טמוקסיפן) עשויות להיפגע מהשפעתן הרפואית בשילוב עם תרופות המעכבות את פעילות CYP2D6 (בופרופיון).

למרות שציטלופרם אינו עובר מטבוליזם במעבר ראשון דרך CYP2D6, נתונים מבדיקה אחת הראו כי בופרופיון הגביר את רמות השיא וה-AUC של ציטלופרם ב-30% ו-40%, בהתאמה.

בשל העובדה שבופרופיון עובר מטבוליזם אינטנסיבי, שילוב החומר עם תרופות המגבירות את חילוף החומרים (כולל פניטואין, קרבמזפין, אפאבירנז עם פנוברביטל, וגם ריטונאביר) או מעכבות אותו, יכול להוביל לשינוי בהשפעה הרפואית של התרופה.

תוצאות סדרה של ניסויים קליניים בהשתתפות מתנדבים הראו כי ריטונאביר (עם מתן פעמיים ביום של 0.1 גרם או 0.6 גרם של התרופה) או 0.1 גרם של ריטונאביר עם 0.4 גרם של לופינאביר (מתן פעמיים ביום), בהתאם לגודל המינון, הפחיתו את רמות הבופרופיון עם תוצרי המטבוליזם העיקריים שלו בכ-20-80%.

באופן דומה, מנה אחת של אפאבירנז במינון 0.6 גרם מדי יום במשך 14 ימים מפחיתה את רמות הבופרופינול בכ-55%.

השפעה זו של ריטונאביר עם לופינאביר, כמו גם אפאבירנז, נובעת מהשראת השפעות מטבוליות על בופרופיון. אנשים המשתמשים בכל אחת מהתרופות הללו בשילוב עם תרופות המכילות בופרופיון עשויים להזדקק לשימוש במינונים מוגברים של בופרופיון, אך אסור לחרוג מהמינונים המרביים המותרים.

למרות שתוצאות הבדיקות הקליניות לא הראו כל אינטראקציה פרמקוקינטית של המרכיב הפעיל של התרופה עם משקאות אלכוהוליים, קיימים נתונים המצביעים על כך שתופעות שליליות התפתחו ממערכת העצבים המרכזית או ירידה בסבילות לאלכוהול נצפתה אצל אנשים שצרכו משקאות כאלה במהלך הטיפול בוולבוטרין. יש להפחית למינימום או להפסיק לחלוטין את צריכת האלכוהול במהלך תקופת הטיפול.

ישנן עדויות לעלייה בשכיחות של השפעות רעילות על מערכת העצבים המרכזית כאשר התרופה משולבת עם אמנטדין ולבודופה. יש להשתמש בתרופה בזהירות על ידי אנשים הנוטלים אמנטדין או לבודופה.

השימוש המשולב בתרופה וב-NTS עלול להוביל לעלייה בערכי לחץ הדם.

השפעה על תוצאות בדיקות מעבדה.

ישנם דיווחים על תגובות בין תרופתיות לבין בדיקות המשמשות לגילוי מהיר של נוכחות תרופות בשתן. הבדיקות עלולות לתת תוצאות חיוביות שגויות, במיוחד עבור אמפטמינים. כדי לאשר תוצאה חיובית, יש להשתמש בשיטה כימית כחלופה.

[ 22 ]

תנאי אחסון

יש להרחיק את וולבוטרין מהישג ידם של ילדים. ערכי הטמפרטורה הם מקסימום 25 מעלות צלזיוס.

[ 23 ]

חיי מדף

ניתן להשתמש בוולבוטרין במשך שנתיים מיום ייצור התרופה.

[ 24 ]

ביקורות

וולבוטרין מקבלת לא מעט ביקורות, ודעות המטופלים בהן די קוטביות. התרופה משמשת בהצלחה רבה במיגור דיכאון. בנוסף, נכתב לעתים קרובות שהתרופה מסייעת להקל על המצב במהלך תהליך הפסקת העישון.

התרופה מתמודדת עם משימת הטיפול בדיכאון ביעילות רבה, אך יש לה חיסרון משמעותי - נוכחות של תופעות לוואי לא נעימות המתפתחות במהלך 1-2 שבועות של שימוש. בין היתרונות לגברים, ניתן לציין כי התרופה אינה מדכאת את תפקוד הזקפה.

כדי להשיג את האפקט הרצוי, כמו גם כדי למזער את הסיכון לתופעות לוואי, יש להתחיל את הטיפול במינון של 0.15 גרם של וולבוטרין. לעיתים יש צורך גם לבחור את הזמן האופטימלי לנטילת התרופה עבור המטופל - ישנם אנשים שעבורם נטילת כדור לפני השינה מתאימה ביותר, אך ישנם גם כאלה שצריכים ליטול את התרופה מוקדם בבוקר (בשעה 5-6).

גם בין החסרונות של התרופה:

• כדי לרכוש אותו, אתה צריך מרשם;
• יותר מדי תסמינים שליליים;
• מחיר די גבוה.