טיפול בגלומרולונפריטיס

לטיפול בגלומרולונפריטיס יש את המטרות הבאות:

• להעריך את גודל הפעילות וההסתברות להתקדמות של דלקת הכליה והאם הן מצדיקות את הסיכון בשימוש בהתערבויות טיפוליות מסוימות;
• להשיג היפוך של נזק לכליות (באופן אידיאלי, החלמה מלאה);
• לעצור את התקדמות דלקת הכליות או לפחות להאט את קצב העלייה באי ספיקת הכליות.

טיפול אטיולוגי של גלומרולונפריטיס

היפוך נזק כלייתי יכול להיות מושג בעיקר על ידי גישה אטיולוגית לטיפול, אך טיפול כזה בגלומרולונפריטיס אפשרי רק בחולים מעטים. טיפול אטיולוגי הוא שימוש באנטיביוטיקה עבור דלקת כליות פוסט-סטרפטוקוקלית ודלקת כליות הקשורה לאנדוקרדיטיס זיהומית תת-אקוטית; תרופות אנטי-ויראליות עבור גלומרולונפריטיס הקשורה לנגיף; טיפול ספציפי בכליות עגבתית ומלרית, פאראטוברקולוסית עם שחרור מקומפלקסים חיסוניים וריפוי מלא; הסרת גידול בתסמונת נפרוטית פארא-נאופלסטית; הפסקת התרופה המתאימה שגרמה לכליות הנגרמת על ידי תרופה; הימנעות מתמשכת בכליות אלכוהולית, שלילת גורמים אלרגניים בכליות אטופית.

האפשרות להתפתחות הפוכה עם חיסול בזמן של הגורם האטיולוגי היא די אמיתית, כפי שמעידה תצפיותינו על חולים עם דלקת כליות הנגרמת על ידי אנדוקרדיטיס זיהומית תת-אקוטית, דלקת כליות פארא-נאופלסטית, דלקת כליות IgA פאראטוברקולוסית וכו'.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

טיפול פתוגנטי בגלומרולונפריטיס

טיפול פתוגנטי בגלומרולונפריטיס, המכוון לחלקים מסוימים של הפתוגנזה: תהליכים חיסוניים, דלקת, קרישה תוך-וסקולרית, יכול להוביל להתפתחות הפוכה של גלומרולונפריטיס, לעצור או להאט את התקדמותה. במידה מסוימת, טיפול להורדת יתר לחץ דם, ובמקרים מסוימים, טיפול משתן, קשורים גם לטיפול פתוגנטי.

לרוב אמצעי הטיפול הפתוגנטי של דלקת כליות ( גלוקוקורטיקואידים, ציטוסטטיקה, כולל סלקטיבית, הפרין, פלסמפרזיס) יש טווח פעולה רחב, מפריעים לתהליכים הומאוסטטיים, ולעתים קרובות גורמים לסיבוכים חמורים, מה שמאפשר להם להיקרא שיטות של טיפול "אקטיבי" או "אגרסיבי" של דלקת כליות. מינוי טיפול אקטיבי מצוין באותם שלבי דלקת כליות כאשר תפקידם של תהליכים חיסוניים-דלקתיים או תהליכי קרישה תוך-וסקולריים בהתקדמות המחלה ברור.

הערכה מקיפה של הביטויים הקליניים והתמונה המורפולוגית של המחלה היא הגישה האופטימלית לקביעת מידת הפעילות של התהליך וחומרת הנפרוסקלרוזיס.

הטיפול בגלומרולונפריטיס הוא כדלקמן:

• במקרה של פעילות גבוהה של גלומרולונפריטיס, במיוחד גלומרולונפריטיס עם תסמונת נפרוטית, יש צורך בטיפול מדכא חיסון. רק בנוכחות התוויות נגד לטיפול פעיל או חוסר אפשרות ליישומו מסיבה כלשהי, הטיפול הסימפטומטי מוגבל, כמו גם מרשם מעכבי ACE וסטטינים;
• במקרה של תסמונת נפרוטית חדשה, במיוחד ללא המטוריה ויתר לחץ דם, מומלץ לטפל בגלומרולונפריטיס באמצעות גלוקוקורטיקואידים. בהישנות לאחר מכן, הטיפול מתחיל בגלוקוקורטיקואידים (אם הפרק הראשון של טיפול בגלוקוקורטיקואידים היה יעיל), ולאחר מכן נקבעים ציטוסטטיקה או ציקלוספורין;
• בצורות פרוגרסיביות של דלקת כליות (עם עלייה מהירה ברמות הקריאטינין), מינונים גדולים של גלוקוקורטיקואידים וציטוסטטיקה נקבעים דרך הפה ו/או בצורת פולסים;
• בדלקת כליות סמויה עם פרוטאינוריה > 1 גרם/יום, מומלץ להשתמש במעכבי ACE;
• אין טקטיקה אחת עבור צורות המטוריות (ראה "טיפול בנפרופתיה של IgA").

כיום, קבוצות התרופות הבאות משמשות לטיפול בדלקת כליות: גלוקוקורטיקואידים, ציטוסטטיקה, מעכבי ACE, נוגדי קרישה, חומרים נוגדי טסיות דם, תרופות להורדת שומנים בדם; במצבים מסוימים, לשיטת הדיכוי החיסוני "מכני" - פלסמפרזיס - יש חשיבות רבה.

גלוקוקורטיקואידים וטיפול בגלומרולונפריטיס

גלוקוקורטיקואידים נותרו אחד האמצעים העיקריים לטיפול פתוגנטי עבור דלקת כליות במשך מספר עשורים.

מנגנוני פעולה

לגלוקוקורטיקואידים יש השפעות אנטי-דלקתיות וגם מדכאות חיסון, והם מפריעים, מצד אחד, לתפקוד של כל תאי הדלקת וליצירת גורמי דלקת הומורליים, ומצד שני, לתגובה החיסונית, יותר לתאית מאשר להומורלית.

מנגנוני הפעולה העיקריים של גלוקוקורטיקואידים המובילים לדיכוי התגובה הדלקתית והתגובה החיסונית הם:

• פיזור מחדש של תאי דלקת ומערכת החיסון מזרם הדם לאיברים אחרים במערכת החיסון, מה שמפחית את זרימתם לאתר הדלקת ובכך מעכב את התפתחות התגובה הדלקתית;
• דיכוי ייצורם של מתווכים רבים המעורבים ביישום ובהמשך התגובה החיסונית והדלקת (ציטוקינים, מטבוליטים של חומצה ארכידונית, רדיקלים פעילים של חמצן, אנזימים פרוטאוליטיים וכו'), וכן ירידה ברגישות של תאים דלקתיים וחיסוניים למתווכים אלה (דיכוי סינתזה של קולטני ממברנה לציטוקינים, ייצור מוגבר של אנטגוניסטים לקולטן וכו').

השפעה על התגובה הדלקתית

גלוקוקורטיקואידים מפריעים לכל שלבי התגובה הדלקתית. מידת הפעילות האנטי-דלקתית של גלוקוקורטיקואידים קשורה לריכוזם באתרי הדלקת, ולכן היא תלויה במינון ובדרך מתן התרופה.

גלוקוקורטיקואידים משבשים את הידבקות נויטרופילים לאנדותל הנימים, מעכבים את זרם המקרופאגים, משפיעים על תפקודם, חוסמים את שחרור הציטוקינים (IL-1, IL-6, TNF-α וכו'), וגם מדכאים את ייצורם של אנזימים פרוטאוליטיים מסוימים על ידי מקרופאגים (קולגנאז, אלסטאז, פלסמינוגן מפעיל); במקביל, גלוקוקורטיקואידים מעכבים את הפעילות האנטי-גידולית והמיקרוביאלית של מקרופאגים.

בנוסף, כאשר הם ניתנים דרך הווריד במינונים גבוהים, גלוקוקורטיקואידים משנים את המבנה הכימי של קרום הבסיס הגלומרולרי, וכתוצאה מכך מופחתים חלבון בשתן.

השפעה על התגובה החיסונית

בבני אדם, גלוקוקורטיקואידים גורמים ללימפופניה חולפת, מדכאים את הצגת האנטיגנים לתאי T על ידי מקרופאגים, ואת הפעלת לימפוציטים מסוג T (עקב ירידה בייצור IL-2) - תת-אוכלוסיות עוזרות, מדכאות וציטוטוקסיות.

בניגוד לתאי T, תאי B פחות רגישים לגלוקוקורטיקואידים. השפעת הגלוקוקורטיקואידים על ייצור נוגדנים תלויה במינון: מינונים נמוכים אינם משפיעים עליו, בעוד שמינונים גבוהים יכולים להפחית את רמת האימונוגלובולינים (עקב דיכוי פעילות תאי T עוזרים).

כאשר ניתנים תוך ורידי במינונים גבוהים, לגלוקוקורטיקואידים יש השפעה בולטת יותר על תאי T: דיכוי ייצור של מספר ציטוקינים המגבירים את חדירות קרום הבסיס הגלומרולרי; הפחתת חדירות כלי הדם הנגרמת על ידי קומפלקסים חיסוניים.

מנקודת מבט קלינית, חשוב לזכור כי מינונים נמוכים יותר של גלוקוקורטיקואידים נדרשים כדי לדכא את נדידת הלויקוציטים לאתרי דלקת ואת התגובה החיסונית התאית, בעוד שמינונים גבוהים יותר של גלוקוקורטיקואידים נדרשים כדי לדכא את הפעילות התפקודית של הלויקוציטים ואת החסינות ההומוראלית.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

אינדיקציות לשימוש בגלוקוקורטיקואידים בדלקת כליות

אינדיקציות כלליות למתן גלוקוקורטיקואידים עבור דלקת כליות הן:

• פעילות בולטת של תהליך הכליה;
• נוכחות של תסמונת נפרוטית ללא יתר לחץ דם מובהק והמטוריה (מבחינה מורפולוגית - שינויים מינימליים בגלומרולי, דלקת כליות מזנגיופרוליפרטיבית וקרומית).

הטיפול פחות מבטיח בגלומרולונפריטיס מזנגיו-קפילרית ובגלומרולונפריטיס מפושטת הנובעת מכל גרסה של גלומרולונפריטיס.

להלן יידונו אינדיקציות ספציפיות עבור וריאנטים קליניים ומורפולוגיים בודדים של גלומרולונפריטיס.

שיטות (תוכניות) של טיפול גלוקוקורטיקואידים עבור דלקת כליות

ישנן דרכים שונות (אופנים) לשימוש בגלוקוקורטיקואידים בגלומרולונפריטיס. כדי להשיג ריכוזים יעילים של גלוקוקורטיקואידים באזורים של דלקת חיסונית ובצקת ברקמת הכליה, שבהם זרימת הדם מופחתת משמעותית, שתי דרכים למתן גלוקוקורטיקואידים יעילות - מתן יומי ארוך טווח של מינונים גבוהים ובינוניים של גלוקוקורטיקואידים (פרדניזולון) דרך הפה ומתן תוך ורידי של מינונים גבוהים במיוחד (מה שנקרא פולסים) של גלוקוקורטיקואידים (מתילפרדניזולון או פרדניזולון).

נטילת מינונים גבוהים של פרדניזולון דרך הפה מדי יום

בהתאם לחומרת הגלומרולונפריטיס, ניתן לתת מינונים גבוהים של פרדניזולון [1-2 מ"ג/ק"ג/יום) למשך 1-2 חודשים] דרך הפה ב-2-3 מנות (החלק העיקרי בבוקר) או פעם אחת בבוקר. במקרה הראשון, עם מתן חלקי של פרדניזולון, מושגת שליטה טובה יותר בדלקת הכליות, אך תופעות לוואי מיידיות מתפתחות בתדירות גבוהה יותר והן בולטות יותר. לכן, חלק מהמחברים ממליצים לעבור למטופל ממתן חלקי למנת יחיד בהזדמנות הראשונה (סימנים קליניים של שיפור). לאחר מכן, עם השגת השפעה חיובית, המינון היומי מופחת בהדרגה למינון התחזוקה המינימלי האפשרי.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

נטילת מינונים גבוהים של פרדניזולון כל יומיים

כאשר גלוקוקורטיקואידים נלקחים כל יומיים, תפקוד מערכת ההיפותלמוס-יותרת המוח-יותרת הכליה מדוכא במידה פחותה בהרבה מאשר כאשר נלקח מדי יום. במקרה זה, מינון הפרדניזולון שהמטופל נוטל כל יומיים פעם אחת בבוקר שווה ערך למנה יומית כפולה של הצריכה היומית. שיטה זו משמשת לרוב בפרקטיקה פדיאטרית, בתדירות נמוכה יותר אצל מבוגרים. האפקטיביות קרובה לתכנית המקובלת, אך תופעות לוואי נצפות בתדירות נמוכה יותר, ואין עיכוב בגדילה אצל ילדים. משטר חלופי כזה מצוין במיוחד לטיפול תחזוקתי.

טיפול בפולסים של מתילפרדניזולון

על מנת להשיג במהירות ריכוזי גלוקוקורטיקואידים גבוהים מאוד בפלזמה, פולסים תוך ורידיים של מתילפרדניזולון משמשים מזה שנים רבות לטיפול במשברי דחייה של שתל כלייתי. שיעורי הסיבוכים היו בדרך כלל נמוכים. גישה דומה משמשת לטיפול בגלומרולונפריטיס סהרונית מתקדמת במהירות ובצורות חמורות אחרות של גלומרולונפריטיס עם או בלי היווצרות סהר (למשל, גלומרולונפריטיס מפושטת פרוליפרטיבית בחולים עם זאבת אדמנתית מערכתית). ההליך כולל עירוי תוך ורידי של 0.5-1.5 גרם מתילפרדניזולון (או פרדניזולון, שהוא מעט פחות יעיל במצב זה) במשך 20-40 דקות, חוזר על עצמו פעמיים נוספות בימים שלאחר מכן כדי להשיג מינון כולל של 3-4 גרם. עם כמעט 30 שנות ניסיון בשיטה זו של מתן גלוקוקורטיקואידים (מאז 1977), אנו רואים בה שיטה בטוחה יחסית להשגת שליטה מהירה בדלקת גלומרולרית חמורה. השיטה התווית נגד בחולים עם יתר לחץ דם חמור, כמו גם דלקת שריר הלב או קרדיומיופתיה חמורה.

טיפול תומך

לאחר טיפול במינונים גבוהים (בדרך כלל במשך חודשיים), המינון מופחת (בדרך כלל לאותה תקופה, ובקצב איטי יותר במקרה של מחלות מערכתיות) למינון תחזוקה (10-20 מ"ג/יום). משך טיפול התחזוקה נקבע באופן אמפירי, בדרך כלל חודשיים, לעיתים (במיוחד במקרה של גלומרולונפריטיס הקשורה למחלות מערכתיות) נדרש טיפול תחזוקה ארוך יותר, אפילו במשך מספר שנים, כאשר נטילת התרופה כל יומיים גורמת לפחות תופעות לוואי מאשר טיפול יומי בגלוקוקורטיקואידים, כולל כאשר מינון הגלוקוקורטיקואידים בטיפול מתחלף גבוה פי 2-3 מאשר בטיפול יומי. בהקשר זה, הטקטיקה הטובה ביותר של טיפול תחזוקה בגלוקוקורטיקואידים נחשבת להפחתה במינון היומי לרמה הנמוכה ביותר האפשרית, ולאחר מכן מעבר למשטר טיפול מתחלף באמצעות מינון כפול של מתן יומי.

אם נדרשים מינונים גבוהים באופן בלתי מתקבל על הדעת של גלוקוקורטיקואידים כדי לדכא את פעילות הגלומרולונפריטיס או לשמור על תפקוד כלייתי תקין, אם מופיעות במהירות תופעות לוואי של טיפול בגלוקוקורטיקואידים, מומלץ לרשום תרופות ציטוסטטיות. זה מאפשר שימוש במינונים קטנים יותר של גלוקוקורטיקואידים ובכך להפחית את הסיכון לתופעות לוואי.

תופעות לוואי של גלוקוקורטיקואידים

תופעות לוואי של גלוקוקורטיקואידים עשויות להופיע במהירות (אופוריה, דיכאון, נדודי שינה, תיאבון מוגבר, פסיכוזה של קורטיקוסטרואידים, אגירת נוזלים, ירידה בסבילות לגלוקוז) וגם זמן מה לאחר תחילת הטיפול (השמנת יתר, מיופתיה, סטריא, ניוון עור, שיעור יתר, קטרקט, עיכוב בגדילה, סוכרת סטרואידית, אוסטאופורוזיס, נמק אספטי ושברים בעצמות, אקנה וזיהומים אופורטוניסטיים). הראשונות נעלמות לאחר הפסקת הטיפול בגלוקוקורטיקואידים, האחרונות עשויות להימשך זמן רב.

הפסקה פתאומית של גלוקוקורטיקואידים לאחר שימוש ממושך מובילה למשבר אדרנל מסכן חיים. סימנים למשבר אדרנל מתקרב כוללים חולשה, חום, כאבי שרירים וכאבי ראש, הזעה ויתר לחץ דם עם גפיים חמות עקב התרחבות כלי דם היקפיים.

תרופות ציטוסטטיות (ציטוטוקסיות) וטיפול בגלומרולונפריטיס

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]

חומרים אלקיליים (ציקלופוספמיד וכלורבוטין)

ציקלופוספמיד (CFA) וכלורבוטין הם תרכובות אלקילציה אשר, כאשר הן נלקחות דרך הפה, נספגות במעי ולאחר מכן הופכות למטבוליטים פעילים בכבד. מנגנון הפעולה העיקרי של מטבוליטים אלה הוא קישור צולב של חומצות גרעין, אשר משבש את תהליך השעתוק של מידע הדרוש לסינתזת חלבונים, ובהתאם, חלוקת תאים.

[ 26 ], [ 27 ]

ציקלופוספמיד

זמן מחצית החיים של ציקלופוספמיד הוא 6 שעות, והוא מתארך על ידי מתן בו זמנית של אלופורינול. במינונים גבוהים מאוד, ציקלופוספמיד מדכא את חלוקת כל התאים בגוף, כאשר השפעות דיכוי מח עצם הן החשובות ביותר מבחינה קלינית. כאשר נלקח דרך הפה במינונים המפחיתים את ספירת תאי הדם הלבנים ל-3,000 תאים/מיקרוליטר (ספירת נויטרופילים 1,500 תאים/מיקרוליטר), התגובה החיסונית לאנטיגנים חדשים (בתיווך תאי T ותאי B כאחד) מדוכאת. במינונים אלה, לציקלופוספמיד יש פחות השפעה על דלקת, הוא עשוי לדכא התפשטות פיברובלסטים ובכך את התפתחות הפיברוזיס, אך השפעתו העיקרית היא דיכוי מערכת החיסון.

[ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ]

נטילת ציקלופוספמיד דרך הפה

ציקלופוספמיד נלקח בדרך כלל דרך הפה במינון של 2-2.5 מ"ג/(ק"ג x יום). בנזק כלייתי חמור (כגון גלומרולונפריטיס מתקדמת במהירות) בדלקת כלי דם מערכתית, ניתן להתחיל במינון של 3.5-4 מ"ג/ק"ג x יום). ירידה במספר הלויקוציטים בדם ההיקפי צפויה להגיע לכ-3500 תאים/מיקרוליטר (אך לא פחות מ-3000 תאים/מיקרוליטר), בעוד שתכולת הנויטרופילים צריכה להיות 1000-1500 תאים/מיקרוליטר. מספר הלויקוציטים יורד במשך מספר ימים או שבועות. במהלך תקופה זו של אינדוקציה של דיכוי חיסוני, חשוב מאוד לבדוק את מספר הלויקוציטים בדם ההיקפי לפחות כל יומיים, כך שאם מספר הלויקוציטים יורד מתחת לרמה המותרת, ניתן להפחית או לבטל את מינון התרופה.

מרגע התייצבות רמת הלויקוציטים, יש לנטר את תכולתם לפחות פעם בשבועיים. עם הזמן, יש להפחית את מינון הציקלופוספמיד הנדרש לשמירה על רמה תקינה של לויקוציטים. אם נרשמים בו זמנית עם ציקלופוספמיד פרדניזולון (המגן על מח העצם מפני דיכוי), אז כאשר מינון הפרדניזולון מופחת, יש להפחית גם את מינון הציקלופוספמיד.

תופעות לוואי של טיפול בציקלופוספמיד

תופעות לוואי במהלך טיפול בציקלופוספמיד עשויות להיות קצרות טווח, וחולפות לאחר הפסקת הטיפול (בחילה, הקאות, שלשולים, התקרחות וזיהומים המתפתחים במהלך תקופת הלויקופניה), וארוכות טווח (אי ספיקת בלוטות המין עם אפשרות לאי פוריות לאחר מכן, שיש להזהיר את המטופלים לגביהם; דלקת שלפוחית השתן דימומית, השפעה טרטוגנית, גידולים וזיהומים כרוניים). במינון מצטבר של עד 200 מ"ג/ק"ג, ההסתברות לתופעות לוואי חמורות נמוכה, אך היא עולה משמעותית עם מינון מצטבר מעל 700 מ"ג/ק"ג. בהקשר זה, כאשר מחליטים על טיפול ארוך טווח בציקלופוספמיד, יש ליידע את המטופלים (במיוחד גברים צעירים) על סיבוכים אפשריים. במינונים גבוהים מאוד, עלולה להתפתח תסמונת של הפרשת ADH לא מתאימה.

טיפול תוך ורידי בציקלופוספמיד בפולסים

קבוצת נפרולוגים בראשות ג'. באלו וא. שטיינברג (המכונים הלאומיים לבריאות, ארה"ב) הציעה "טיפול בפעימות" של ציקלופוספמיד לטיפול בחולים עם זאבת גלומרולונפריטיס בתחילת שנות ה-80. כיום הוא נחשב יעיל ביותר ובו זמנית בעל פחות תופעות לוואי מאשר ציקלופוספמיד פומי קונבנציונלי. נעשה שימוש במינונים של 0.5-2.0 גרם/מ"ר של שטח גוף ^, מה שגרם לירידה ברמת הלויקוציטים למקסימום של 2000-3000 תאים/מיקרוליטר, המתרחשת בין היום ה-8 ל-12, ולאחר מכן הלויקוציטים חוזרים למצבם הרגיל בערך בשבוע השלישי. פעימות בוצעו כל 3 חודשים, משך הטיפול היה שנתיים או יותר. נמצא כי תדירות הסיבוכים משלפוחית השתן עם משטר זה (פעימה אחת ל-3 חודשים) מופחתת משמעותית. זה כנראה נובע מהעובדה שמשך המגע של מטבוליטים רעילים של ציקלופוספמיד עם דופן שלפוחית השתן מצטמצם לכ-36 שעות כל 3 חודשים, וגם המינון הכולל של התרופה במהלך 3 חודשים אלה מצטמצם. זיהומים, חמורים ופחות חמורים כאחד (למשל, הרפס זוסטר), המשיכו להיצפו, במיוחד בתקופה של ירידה מקסימלית בספירת תאי הדם הלבנים. אמנוריאה נותרה בעיה חמורה, אם כי שכיחותה פחתה במידה מסוימת (45% במקום 71%, כפי שנצפתה בטיפול פומי ארוך טווח).

בשנים שלאחר מכן, המרכז שלנו ומספר מרכזים אחרים הציעו דרכים חדשות לשימוש בציקלופוספמיד, ובפרט, העלאת קצב הדופק לפעם בחודש בשלב הראשוני של הטיפול בזאבת ובגלומרולונפריטיס אידיופטית כרונית. ניתן לשפוט את יעילות הטיפול לא לפני 6 חודשים. אם ישנם סימני שיפור, יש להמשיך את הטיפול בגלומרולונפריטיס למשך 3 חודשים נוספים; לאחר מכן, אם יש צורך להמשיך את הטיפול, יש להגדיל את המרווחים בין הפעימות ל-2-3 חודשים. הסיכון לפתח תופעות לוואי תלוי במינון הכולל של התרופה.

בעת מתן טיפול בדופק עם ציקלופוספמיד, יש לעמוד בתנאים הבאים:

• כדי למנוע דיכוי מח עצם חמור, מינון התרופה צריך להתאים לרמת SCF, מכיוון שמטבוליטים של ציקלופוספמיד מופרשים על ידי הכליות (התרופה ניתנת דרך הווריד ב-150-200 מ"ל של תמיסת נתרן כלורי איזוטונית למשך 30-60 דקות):
  • עם CF תקין - 15 מ"ג/ק"ג ממשקל גופו של המטופל (או כ-0.6-0.75 גרם/מ"ר ^של שטח גוף);
  • עם CF של פחות מ-30 מ"ל/דקה - 10 מ"ג/ק"ג (או כ-0.5 גרם/מ"ר ⁾.
• נדרש ניטור קפדני של רמת הלויקוציטים ביום ה-10 וה-14 לאחר טיפול בפולסים: אם רמת הלויקוציטים יורדת ל-<2000 תאים/μl, יש להפחית את המנה הבאה ב-25%; אם רמת הלויקוציטים היא >4000 תאים/μl, יש להגדיל את המנה הבאה של ציקלופוספמיד ב-25% (עד 1 גרם/מ"ר ⁾.
• למניעת בחילות והקאות, מומלצים אנטגוניסטים לקולטן סרוטונין: צרוקאל 10 מ"ג 3 פעמים ביום, אונדנסטרון 4-8 מ"ג דרך הפה 3-4 פעמים כל 4 שעות (כחלופה - נבובן או לטראן); ניתן לשלב עם מנה בודדת של 10 מ"ג דקסמתזון דרך הפה;
• כדי למנוע את ההשפעה הרעילה של מטבוליטים של ציקלופוספמיד על רירית שלפוחית השתן: גירוי של מתן שתן תכוף (צריכת נוזלים מוגברת) ונטילת מזנה, אשר קושרת מטבוליטים רעילים בשלפוחית השתן (4 פעמים כל 3 שעות, המינון הכולל מתאים ל-80% ממינון הציקלופוספמיד).

באמצעות שיטות מידול מתמטיות, זוהו מאפיינים פרוגנוסטיים המאפשרים לחזות מראש את רגישות המטופל לטיפול במינונים גבוהים במיוחד של ציקלופוספמיד, ובכך להימנע ממתן מרשם לא מוצדק של מדכאי חיסון. תוצאות הניתוח שנערך ב-44 חולים עם גלומרולונפריטיס מצביעות על כך:

• טיפול בגלומרולונפריטיס במינונים גבוהים במיוחד של ציקלופוספמיד נסבל באופן משביע רצון על ידי רוב (89%) החולים עם גלומרולונפריטיס כרונית;
• עד סוף הטיפול, נרשמה השפעה חיובית בכמעט 50% מהחולים שהיו עמידים בעבר לטיפול מדכא חיסון דרך הפה;
• ניתן לצפות לתוצאה טובה לטווח ארוך בחולים עם רמות קריאטינין תקינות ומשך מחלה של לא יותר משנתיים. דיוק הפרוגנוזה (במיוחד עם רמות קריאטינין גבוהות ומשך מחלה של יותר משנתיים) עולה על ידי ביצוע ביופסיה של כליה: ניתן להניח יעילות גבוהה יותר עבור MN, MPGN ו-MCGN, נמוכה יותר - עבור גלומרולונפריטיס סגמנטלית מוקדית וגלומרולונפריטיס טרשתית. עם זאת, למידת הפעילות של התהליך החיסוני-דלקתי יש חשיבות מכרעת: עבור כל הווריאנטים המורפולוגיים, ההישרדות גבוהה יותר עם מדד פעילות מורפולוגית גבוה;
• כדי להשיג את האפקט (בחולים בעלי רגישות פוטנציאלית לציקלופוספמיד), יש צורך בטיפול ארוך טווח בגלומרולונפריטיס (לפחות 6.0 גרם של ציקלופוספמיד למשך 6 חודשים או יותר). טיפול לא מספק מחמיר משמעותית את הפרוגנוזה, במיוחד עם רמות קריאטינין גבוהות;
• תגובה חיובית מצד המטופל בסוף הטיפול (הפוגה מלאה או חלקית) היא אינדיקטור לפרוגנוזה טובה לטווח ארוך;
• היעדר תשובה מיידית הופך את הפרוגנוזה הטובה ללא סבירה.

כלורבוטין

הוא ניתן במינון של 0.1-0.2 מ"ג/ק"ג פעמיים ביום). זמן מחצית החיים הוא שעה אחת; הוא מתפרק לחלוטין. כלורבוטין פועל לאט יותר מאשר ציקלופוספמיד, ודיכוי מח העצם הנלווה אליו מתפתח פחות מהר ולעתים קרובות הוא הפיך. תופעות הלוואי כוללות הפרעות במערכת העיכול ואי ספיקת בלוטות המין. תופעות לוואי פחות שכיחות כוללות פיברוזיס ריאתי, התקפים, דלקת עור ונזק רעיל לכבד. גידולים מתפתחים בתדירות נמוכה יותר מאשר עם ציקלופוספמיד.

בגברים צעירים, ציקלופוספמיד עדיף (פחות גונדוטוקסי מכלורבוטין) במינון של <2 מ"ג/(ק"ג × יום); בנשים וגברים קשישים - כלורבוטין (השחלות פחות רגישות להשפעות הרעילות של תרופות אלקילציה) במינון של 0.15 מ"ג/(ק"ג × יום).

[ 36 ], [ 37 ]

אנטי-מטבוליטים וטיפול בגלומרולונפריטיס

[ 38 ], [ 39 ], [ 40 ]

אזתיופרין

אזתיופרין, אנלוג של היפוקסנטין, בסיס פורין, הוא נגזרת של 6-מרקפטופורין. מטבוליטים של אזתיופרין מעכבים אנזימים הדרושים לסינתזת DNA, ובכך מדכאים כל תגובה חיסונית הדורשת חלוקת תאים. אזתיופרין נלקח במינון של 1-3 מ"ג/מ"ג/ק"ג/יום, כאשר המינון נבחר באופן שישמור על ספירת תאי דם לבנים של לפחות 5000 תאים/מיקרוליטר. תופעת הלוואי העיקרית היא דיכוי מח עצם, במיוחד נוירופניה עם התפתחות זיהומים. סיבוכים נוספים כוללים אנמיה, טרומבוציטופניה, דלקת כבד, דלקת עור, דלקת סטומטיטיס, התקרחות, הפרעות במערכת העיכול וסיכון מוגבר לגידולים, במיוחד סרטן עור ולימפומות.

באופן כללי, בהשוואה לציקלופוספמיד, אזתיופרין פועל פחות באופן פעיל על דלקת כלייתית, אך גורם לפחות סיבוכים חמורים. בחולים עם סימנים של אי ספיקת כליות, לא מומלץ לרשום אזתיופרין יחד עם אלופורינול, החוסם את ביטול פעילותו.

[ 41 ], [ 42 ], [ 43 ], [ 44 ]

תרופות מדכאות חיסון סלקטיביות וטיפול בגלומרולונפריטיס

ציקלוספורין A

ציקלוספורין A הוא פוליפפטיד מחזורי ממקור פטרייתי, שסונתז בשנת 1980. הוא מסולק מהגוף על ידי הכבד דרך צינורות המרה. השפעת ציקלוספורין A על התגובה החיסונית נובעת מדיכוי לא רק של פעילותם של נוגדנים עוזרים בזמן הצגת האנטיגן, אלא גם של ייצור אינטרלוקין-2, ריבוי של תאי T ציטוטוקסיים, ובעקיפות (דרך דיכוי תאי T) של הפעלת תאי B. לציקלוספורין A אין השפעה על תגובת נוגדנים שכבר מפותחת.

הניסיון הרב ביותר בשימוש בציקלוספורין A נצבר בהשתלות כליה. בשנים האחרונות הוא משמש לטיפול בתסמונת נפרוטית עמידה לסטרואידים, כאשר מינונים נמוכים יותר נקבעו למניעת כליית רעילות בהשוואה להשתלת כליה. על פי נתונים מסוימים, בניגוד לחולים עם כליה מושתלת, יעילותו של ציקלוספורין A בחולים עם גלומרולונפריטיס אינה קשורה באופן ברור לריכוז התרופה בפלזמת הדם.

ציקלוספורין A עשוי להיות טיפול חלופי לחולים עם גלומרולונפריטיס עם תסמונת נפרוטית עמידה לסטרואידים או תלויה בסטרואידים. מדובר בעיקר בחולים עם שינויים מינימליים (נפרוזיס ליפואידית) וטרשת גלומרולוס מקטעית מוקדית, שבפתוגנזה שלה משחקת תפקיד ייצור יתר של לימפוקינים, המדוכאים על ידי ציקלוספורין A.

שכיחות תוצאות הטיפול החיוביות היא כ-80% עם שינויים מינימליים, ו-50% עם FSGS. בתצפיות שלנו, טיפול בגלומרולונפריטיס עם ציקלוספורין A לווה בהפוגה ב-20 מתוך 25 חולים עם תסמונת נפרוטית תלוית סטרואידים ועמידה לסטרואידים.

לפני הטיפול, ביופסיה של הכליה היא חובה: טרשת אינטרסטיציאלית, ניוון צינורי או נזק וסקולרי מונעים מתן ציקלוספורין A. בחולים מעל גיל 60, התרופה מגבירה את הסיכון לפתח גידולים.

המינון היומי ההתחלתי של ציקלוספורין A למבוגרים הוא 2.5-5 מ"ג/ק"ג, לילדים - 6 מ"ג/ק"ג. בהתאם למורפולוגיה של גלומרולונפריטיס, ירידה בחלבון בשתן נצפית בדרך כלל תוך 1-3 חודשים. רמת הציקלוספורין A בדם אינה תמיד מתואמת עם יעילות הטיפול, אך שימושית לניטור דיוק צריכת התרופה על ידי המטופל ולאיתור אינטראקציות אפשריות של ציקלוספורין A עם תרופות אחרות. ניטור תפקוד הכליות הוא חובה: עלייה של 30% בקריאטינין יחסית לרמה ההתחלתית דורשת ירידה של 30-50% במינון הציקלוספורין A.

תופעות הלוואי החמורות ביותר הן כליותרפיה, שהיא תלוית מינון ובדרך כלל הפיכה, והתפתחות יתר לחץ דם עורקי, הקשור לעווית של העורק הגלומרולרי המביא.

תופעות לוואי נוספות כוללות היפרטריכוזיס והיפרטרופיה של חניכיים (אזיתרומיצין מסייע עם האחרון; מטרונידזול עשוי גם לעזור).

קשה לעיתים קרובות להעריך קלינית את הרעילות הכלייתית של ציקלוספורין במהלך מתן ארוך טווח. מתן רציף של ציקלוספורין במשך 12-38 חודשים מלווה בעלייה משמעותית בפיברוזיס טובולו-אינטרסטיציאלי, וחומרתו בביופסיות חוזרות מתואמת עם מספר הפקעות עם טרשת סגמנטלית בביופסיה הראשונה, רמת הקריאטינין בזמן הביופסיה הראשונה, ועם מינון ציקלוספורין העולה על 5.5 מ"ג/ק"ג ליום. התפתחות רעילות כלייתית עשויה שלא להיות מורגשת קלינית, מכיוון שאין מתאם ישיר בין חומרת הנזק המבני למצב תפקוד הכליות. כדי למנוע רעילות כלייתית, יש צורך בצריכת נוזלים מספקת והרחקה, ככל האפשר, של תרופות רעילות כלייתיות אחרות, במיוחד NSAIDs, מכיוון שבחולים עם היפוולמיה, חסימת ייצור פרוסטגלנדינים יכולה להחמיר באופן חד את זרימת הדם הכלייתית.

לאחר הפסקת טיפול בציקלוספורין A, קיימת אפשרות להישנות של תסמונת נפרוטית ותסמונת נפרוטית תלוית סטרואידים עלולה להפוך לתלוית ציקלוספורין A. עם זאת, חולים עם סיבוכים של טיפול בסטרואידים סובלים ציקלוספורין A היטב.

[ 45 ], [ 46 ], [ 47 ], [ 48 ], [ 49 ], [ 50 ], [ 51 ], [ 52 ]

טקרולימוס (FK-506) ומיקופנולאט מופטיל

כיום, נעשים ניסיונות להשתמש בתרופות חדשות המדכאות את מערכת החיסון בנפרולוגיה - טקרולימוס ומיקופנולאט מופטיל.

טקרולימוס (FK-506) הוא מעכב קלצינורין, דומה במנגנון הפעולה שלו לציקלוספורין A, מדכא באופן סלקטיבי יחסית את עזרי T של CD4; ייתכן שמדכא את שחרור הציטוקינים בצורה מעט חזקה יותר; לא ניתן לשלול השפעה מעכבת על ייצור גורם חדירות כלי הדם. בניסוי, הכנסת FK-506 מנעה התפתחות של דלקת כליה אוטואימונית בחולדות.

לטקרולימוס יש את אותו ספקטרום של תופעות לוואי רבות כמו לציקלוספורין A: כליות רעילות חריפה וכרונית, נוירוטוקסיות, יתר לחץ דם, היפרליפידמיה, עלייה ברמות אשלגן וחומצת שתן.

מיקופנולאט מופטיל, נגזרת של חומצה מיקופנולית, הוא מעכב של אינוזין מונופוספט דהידרוגנאז, אשר מדלדל נוקלאוטידים של גואנידין בתאים, מעכב באופן סלקטיבי את התפשטות הלימפוציטים מסוג T ו-B, ייצור נוגדנים ויצירת לימפוציטים מסוג T ציטוטוקסיים. בנוסף, הוא מעכב גליקוזילציה של מולקולות הידבקות, מה שיכול להשפיע על זרם הלימפוציטים לאתרי דלקת בשתלים שנדחו. הוא משמש בעיקר בהשתלות. הוא מדכא את התפשטות תאי מזנגיא של חולדות ובני אדם בתרבית רקמה ללא התפתחות נמק תאי או אפופטוזיס.

מיקופנולאט מופטיל גורם למספר תופעות לוואי חמורות במערכת העיכול: בחילות, הקאות, שלשולים, המחייבות הפחתה במינון התרופה או אפילו הפסקת הטיפול בגלומרולונפריטיס. לוקופניה מתפתחת באותה תדירות כמו בעת מתן אזתיופרין. הסיכון לזיהומים אופורטוניסטיים עולה.

הצורה החדשה של התרופה (מייפורטיק), המסיסה רק במעי, גורמת לפחות תופעות לוואי במערכת העיכול ופותחת את הדרך לשימוש רחב יותר בתרופה זו.

תצפיות קליניות של גלומרולונפריטיס עדיין מעטות. לפיכך, פ. שוודה ואחרים (1997) השיגו רמיסיה במהלך טיפול בטקרולימוס אצל אישה צעירה עם שינויים מינימליים בפקעיות וב-NS, עמידה לגלוקוקורטיקואידים ולציקלוספורין A, במשך 20 חודשים ללא תופעות לוואי נראות לעין. מ. צ'וי ואחרים (1997) השתמשו במיקופנולט מופטיל לטיפול ב-8 חולים עם תסמונת נפרוטית תלוית סטרואידים או ציקלוספורין A (עם בסיס מורפולוגי שונה) - המצב השתפר ב-6 חולים. הניסיון הגדול ביותר הושג בניסויים מבוקרים בחולים עם דלקת זאבת מפופלרית מפושטת, כאשר מיקופנולט מופטיל שימש כטיפול מדכא [Chan, 2000] או תחזוקתי [Contreras, 2004]. המסקנה העיקרית של מחקרים אלה היא שמיקופנולט מופטיל יעיל כמו ציקלופוספמיד בגרימת רמיסיה של דלקת נזלת, אך מגדיל את הישרדות החולים עקב מספר נמוך יותר של סיבוכים ספטיים.

משטרי טיפול משולבים לטיפול בגלומרולונפריטיס

מבין משטרי הטיפול המשולבים, משטרי הטיפול הנפוצים ביותר הם גלוקוקורטיקואידים עם ציטוסטטיקה ומה שנקרא 4 רכיבים.

גלוקוקורטיקואידים בשילוב עם ציטוסטטיקה שונים ניתנים דרך הפה, כמו גם באופן פרנטרלי. לדוגמה, טיפול בפעימות עם מתילפרדניזולון ניתן, ולאחר מכן מתן פומי של פרדניזולון וציטוסטטיקה, טיפול בפעימות עם ציקלופוספמיד ומתילפרדניזולון. נעשה שימוש במשטרי הטיפול המשולבים הבאים: ביום הראשון, 800-1200 מ"ג של ציקלופוספמיד ו-1000 מ"ג של מתילפרדניזולון או פרדניזולון ניתנים דרך הווריד, ביומיים הבאים - רק מתילפרדניזולון או פרדניזולון.

משטר טיפול ייחודי הכולל מתן גלוקוקורטיקואידים וציטוסטטיקה לסירוגין הוצע על ידי ס. פונטיצ'לי ואחרים (1984). במהלך 3 הימים הראשונים של החודש הראשון לטיפול, מתילפרדניזולון ניתן דרך הווריד (1000 מ"ג), ב-27 הימים הבאים, מתילפרדניזולון ניתן דרך הפה מדי יום במינון של 0.4 מ"ג/ק"ג, כלומר 28 מ"ג למשקל גוף של 70 ק"ג; במהלך החודש השני לטיפול, המטופל נוטל רק כלורבוטין במינון גבוה מאוד - 0.2 מ"ג/ק"ג פעמיים ביום, כלומר 14 מ"ג למשקל גוף של 70 ק"ג. מחזור זה, בן חודשיים, חוזר על עצמו 3 פעמים; משך הטיפול הכולל הוא 6 חודשים.

[ 53 ], [ 54 ]

טיפול של שישה חודשים עם מתילפרדניזולון וכלורבוטין (משטר PONTICELLI)

א. חודשים 1, 3, 5

מתילפרדניזולון - 1000 מ"ג דרך הווריד למשך 3 ימים, ולאחר מכן מתן פומי של פרדניזולון, 0.5 מ"ג/ק"ג/יום) - למשך 27 ימים.

ב. חודשים 2, 4, 6

כלורבוטין - 0.2 מ"ג/ק"ג/יום) - למשך 30 יום

המלצות:

מתילפרדניזולון תוך ורידי - ניתן להפחית את המינון ל-500 מ"ג לכל פעימה בחולים במשקל של פחות מ-50 ק"ג.

כלורבוטין - יש להפחית את המינון ל-0.1 מ"ג/ק"ג/יום) אם רמת הלויקוציטים נמוכה מ-5000 תאים/מ"מ³ ^{ולהפסיק} לחלוטין אם הרמה נמוכה מ-3000 תאים/ ^מ"מ³.

שינויים אפשריים

כלורבוטין מותווה במינון של 0.1 מ"ג/ק"ג ליום:

• אצל גברים צעירים למניעת אזוספרמיה;
• בחולים שפיתחו לוקופניה לאחר חודש של טיפול.

בשנת 1968, הציע פ. קינקייד-סמית' לשלב מדכאי חיסון (פרדניזולון וציטוסטטיקה) עם נוגדי קרישה (הפרין ולאחר מכן החלפתו בוורפרין) ותרופות נוגדות טסיות דם (דיפירידמול 400 מ"ג/יום) בטיפול בגלומרולונפריטיס המתקדמת במהירות. מאוחר יותר, שילוב כזה נקרא סכמה בת 4 רכיבים. סכמות דומות משמשות גם כן, בהן כלורבוטין נרשמת במקום ציקלופוספמיד. בנוסף, הוצעה סכמה שונה: פרדניזולון במינון של 60 מ"ג/יום, אזתיופרין במינון של 2 מ"ג/ק"ג x יום), דיפירידמול במינון של 10 מ"ג/ק"ג x יום, הפרין במינון הגורם להכפלת זמן התרומבין נקבעים למשך 8 שבועות. לאחר מכן, במשך שנה, הטיפול בגלומרולונפריטיס ממשיך עם אזתיופרין ודיפירידמול באותם מינונים, והפרין מוחלף בפנילין (במינון הגורם להכפלת זמן הפרותרומבין). מומלץ טיפול דומה ללא פרדניזולון.

אצל חלק מהחולים עם אי ספיקת כליות מתקדמת באיטיות, טיפול אגרסיבי בקורטיקוסטרואידים ו/או ציטוסטטיקה עשוי לשפר את תפקוד הכליות. עם זאת, חולים עם אי ספיקת כליות רגישים יותר לתופעות הלוואי של מדכאי חיסון. לכן, יש להשתמש בטיפול בגלומרולונפריטיס רק אם קיים סיכוי ממשי לשיפור.