תסמונת קליינפלטר

תסמונת קליינפלטר, 47,XXY היא דוגמה קלינית להפרעה בכרומוזום המין.

מחלת קליינפלטר מאופיינת בנוכחות של לפחות כרומוזום X נוסף אחד אצל בנים, מה שמוביל לפגיעה בגיל ההתבגרות אצלם. היא תוארה לראשונה קלינית על ידי קליינפלטר בשנת 1942. שכיחות האוכלוסייה היא 1:1000 גברים. תסמונת קליינפלטר מופיעה בכ-1/800 בנים שנולדו חי. הילד מקבל את כרומוזום ה-X הנוסף מהאם ב-60% מהמקרים.

[ 1 ]

מה גורם למחלת קליינפלטר?

ברוב המקרים, מתרחשת סטייה חריגה של כרומוזומי המין בגמטות של ההורים. קיימים גם וריאנטים פסיפסיים, לדוגמה 47, XXY/46, XY.

תסמונת קליינפלטר נגרמת על ידי הפרעה כרומוזומלית, המיוצגת לרוב כ-47XXY. צורות פסיפס, 46XY/47XXY, נפוצות הרבה פחות. הצורות הבאות מתוארות כוריאנטים קריוטיפ קסואיסטיים: 48XXXY, 47XXY/46XX, 47XXY/45XO. ישנה גם תצפית של מטופל עם הקריוטיפ 47XXYY46XX/45XO. הסיבה לאנומליות הכרומוזומליות הללו, כרומוזום X נוסף בקריוטיפ הגברי, עשויה להיות אי-ניתוק של כרומוזום X במהלך החלוקה המיוטית הראשונה או השנייה או הפרדה מיטוטית לקויה של כרומוזומים במהלך התפתחות הזיגוטה (וריאנטים פסיפסיים). ניתוח DNA גילה כי 53% מהחולים עם תסמונת קליינפלטר היו בעלי כרומוזום נוסף ממקור אבהי, כתוצאה מאי-ניתוק במהלך החלוקה המיוטית הראשונה. 43% מהחולים היו בעלי כרומוזום נוסף ממקור האם כתוצאה מפתולוגיה של החלוקה המיוטית הראשונה והשנייה. ככל הנראה, אין הבדלים בפנוטיפ בחולים עם כרומוזום X נוסף מצד האם או האב. תדירות הלידות של בנים עם תסמונת קליינפלטר עולה עם העלייה בגיל האם. לא נמצאה תלות כזו בגיל האב. נוכחות כרומוזום X נוסף בקריוטיפ הגברי אינה משפיעה על התמיינות האשכים ועל היווצרות איברי מין מסוג זכר. עם זאת, הפעילות החיונית של תאי הנבט נפגעת, יצירת זרע נעדרת. הסיבה לכך היא פעילות כרומוזום X נוסף בתאי נבט שבדרך כלל יש להם סט כרומוזומים הפלואידי. הוכח כי בתאי הנבט של השחלה של העובר אצל בנות, מתרחשת הפעלה מחדש של כרומוזום ה-X השני לפני הכניסה למיוזה (בדרך כלל רק אחד מופעל). אצל בנים עם קריוטיפ XXY, התהליך הטרום-מיוטי של הפעלה מחדש של כרומוזום ה-X השני נשמר גם הוא, אך תהליך ההתפצלות מופרע, ותא הנבט עשוי להכיל שני כרומוזומי X פעילים, מה שמוביל למותו כבר בימים הראשונים לאחר הפעלה מחדש של כרומוזום ה-X. אצל גברים בוגרים עם תסמונת קליינפלטר, בעת ניתוח תאי זרע, לתאי נבט בודדים שנשמרו היה רק סט כרומוזומים הפלואידי תקין.

פתוגנזה של תסמונת קליינפלטר

נוכחות של כרומוזום X נוסף מובילה לאפלזיה של אפיתל האשכים, אשר לאחר מכן הופך היאליני. זה מוביל לאזואוספרמיה ועקרות אצל חולים בוגרים.

[ 2 ]

תסמינים של תסמונת קליינפלטר

בלידה, תסמונת קליינפלטר אינה מתבטאת קלינית. ישנם וריאנטים קליניים רבים שתוארו, הן בנוגע לאנומליות של המצב המיני והן להפרעות סומטיות בתסמונת קליינפלטר. לא זוהה דפוס כללי של השפעת הקריוטיפ על הפנוטיפ, אך לחולים עם קריוטיפ פסיפי עם שיבוט זכר תקין 47XXY/46XY יש הפרעות פחות חמורות.

הסימנים הפנוטיפיים הראשונים והמובהקים של המחלה מופיעים בתקופות שלפני גיל ההתבגרות וההתבגרות. לפני גיל ההתבגרות, בנים עשויים לסבול מקריפטורכידיזם (בדרך כלל דו-צדדי) ופין קטן. 50% מהבנים סובלים מפיגור שכלי בינוני, המלווה בהפרעות התנהגות וקשיים בקשר עם בני גילם. לבנים בדרך כלל אורך גוף מעל הממוצע לגילם. גפיים ארוכות יחסית ושקיעת שומן מוגזמת מסוג נקבי (סוג גוף אונוכואידי) אופייניים.

מאפיינים מיניים משניים מופיעים מאוחר. התסמין האופייני ביותר לתסמונת קליינפלטר הוא היפופלזיה של האשכים והפין (היפוגונדיזם והיפוגניטליזם). גינקומסטיה מזוהה ב-50% מהחולים במהלך גיל ההתבגרות. יש ירידה קלה באינטליגנציה, המשפיעה על הישגי הלימודים. חולים בוגרים נוטים לאלכוהוליזם, התמכרות לסמים, הומוסקסואליות והתנהגות אנטי-חברתית, במיוחד תחת לחץ.

גיל ההתבגרות מתחיל בדרך כלל בגיל רגיל, אך לעיתים קרובות שיעור שיער הפנים נמוך. ילדים אלה נוטים ללקויות למידה, ולרבים מהם אינטליגנציה מילולית מופחתת, תפיסה שמיעתית ועיבוד מידע לקויים, וכישורי קריאה לקויים. השונות הקלינית ניכרת, כאשר בנים וגברים רבים בעלי קריוטיפ 47,XXY הם בעלי מראה תקין ואינטליגנציה תקינה.

בגיל ההתבגרות, צמיחת שיער משנית מופיעה בזמן הרגיל, וגם נצפית הגדלה של הפין. עם זאת, נפח האשכים עולה רק במעט, בדרך כלל לא יעלה על 8 מ"ל; לאשכים יש מרקם צפוף. גינקומסטיה בגיל ההתבגרות, לרוב מוקדמת למדי, מתגלה ב-40-50% מהבנים. לאחר מכן, לחולים אלו יש סיכון מוגבר לפתח סרטן שד. התבגרות העצם בדרך כלל תואמת את הגיל בזמן תחילת גיל ההתבגרות, אך התמיינות מאוחרת יותר של עצמות השלד מתעכבת עקב הפרשת טסטוסטרון לא מספקת. צמיחה ליניארית של הגפיים נמשכת עד גיל 18-20, מה שמוביל להיווצרות פרופורציות גוף סנוכואידיות; הגובה הסופי של החולים בדרך כלל גבוה מגובה הוריהם. עיבור אשכים לאחר גיל ההתבגרות מוביל להיפוגונדיזם ולאובדן פוריות. בדיקה היסטולוגית מגלה היאלינוזיס של צינוריות הזרע והיעדר יצירת זרע. מספר תאי ליידיג עשוי להיות תקין, אך הם עוברים ניוון עם הגיל.

בנוסף לתסמינים של הפרעות בהתפתחות מינית, חולים עם תסמונת קליינפלטר עשויים לסבול ממספר אנומליות מולדות ברקמת העצם: קלינודקטיליה, עיוות עצם החזה, קוביטוס ולגוס, קוקסה ולגה, היפרטלוריזם, מיקרוגנתיה, חיך "גותי" וכו'. המחלה מלווה לעיתים קרובות במומים קרדיווסקולריים מולדים. גידולים ממאירים מתגלים לעיתים קרובות בחולים, בפרט, יש מידע על שכיחות גבוהה של גידולי תאי נבט.

מוזאיציזם מתרחש ב-15% מהמקרים. גברים אלה יכולים להביא ילדים לעולם. לחלק מהגברים עשויים להיות 3, 4 או אפילו 5 כרומוזומי X יחד עם כרומוזום Y אחד. ככל שמספר כרומוזומי ה-X עולה, חומרת הפיגור השכלי והפגמים ההתפתחותיים עולה.

[ 3 ], [ 4 ]

סיווג תסמונת קליינפלטר

האבחנה מצביעה על גרסה ציטוגנטית של התסמונת.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

אבחון תסמונת קליינפלטר

תסמונת קליינפלטר מתגלה לעיתים קרובות במהלך הערכת פוריות (כנראה כל הזכרים מסוג 47,XXY הם עקרים). התפתחות האשכים משתנה ממבנים צינוריים בעלי היילינה ולא מתפקדים ועד לייצור זרע מסוים; לעיתים קרובות נצפית הפרשת הורמון מגרה זקיק בשתן.

אם ישנם סימנים פנוטיפיים של תסמונת קליינפלטר, נקבע כרומטין מיני. אם הבדיקה חיובית, מצוין קריוטיפ. ברוב המקרים, מתגלה קריוטיפ 47, XXY או וריאנט הפסיפס שלו. עם זאת, ניתן למצוא גם וריאנטים ציטוגנטיים אחרים של התסמונת, לדוגמה, 48, XXXY; 48, XXYY.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

מאפייני תפקודים גונדוטרופיים וגונדאליים

בגיל טרום-ההתבגרות, רמות ה-LH, ה-FSH וה-T אצל בנים עם תסמונת קליינפלטר הן בדרך כלל תקינות. בתחילת גיל ההתבגרות, רמת ה-FSH עולה ובגיל 14-15 היא כבר עולה משמעותית על הנורמה. רמת הטסטוסטרון עד גיל ההתבגרות עולה בדרך כלל, אך ריכוזה אינו מגיע לנורמה. רמת ה-LH במהלך גיל ההתבגרות היא תקינה, אך לאחר מכן, ככל שרמת הטסטוסטרון יורדת, ריכוז ה-LH עולה. התגובה של LH ו-FSH להחדרת GnRH היא בדרך כלל היפר-ארגית כבר בשלבים המוקדמים של גיל ההתבגרות.

תהליך היווצרות מחסור באנדרוגנים, שהוא משני לנזק ראשוני לאפיתל הנבט של האשכים, אינו מובן במלואו כיום. מוות מוקדם של האפיתל הזרעוני מוביל לחסר בתאי סרטולי המפרישים אינהיבין, מווסת טבעי של הפרשת FSH אצל גברים. כתוצאה מכך, רמת ה-FSH אצל החולים עולה החל מגיל ההתבגרות המוקדם. עם זאת, ייצור הטסטוסטרון והפרשת LH אינם נפגעים בשנים הראשונות של גיל ההתבגרות ואחריו, רק מאוחר יותר יש ירידה בהפרשת הטסטוסטרון ועלייה בהפרשת LH - התפתחות של היפוגונדיזם היפרגונדוטרופי. ברור שלאפיתל הנבט ולתאי הסרטולי יש השפעה טרופית מסוימת על תאי ליידיג הבין-סטיציאליים, והיעדר השפעתם הטרופית הופכת הפרשת טסטוסטרון תקינה לבלתי אפשרית.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

אבחנה מבדלת של תסמונת קליינפלטר

במקרים בהם ישנם סימנים לתסמונת קליינפלטר עם קריוטיפ תקין (46, XY), יש לשלול צורות אחרות של היפוגונדיזם.

[ 23 ], [ 24 ]

כיצד מטפלים במחלת קליינפלטר?

במהלך גיל ההתבגרות ניתנים קורסים של אנדרוגנים, אשר מקדמים היווצרות של מאפיינים מיניים משניים, אך אי פוריות אינה נרפאת.

אצל מתבגרים עם תסמונת קליינפלטר, למרות מחסור חלקי באנדרוגנים, יש לרשום טיפול באסטרים בטסטוסטרון על פי התוכנית הסטנדרטית החל מגיל 13-14 שנים. תכשירים אנדרוגנים משפרים משמעותית את ההסתגלות והאינטליגנציה של המתבגר, מונעים התפתחות של אונוכואידיזם. תצפית ארוכת טווח על מתבגרים עם תסמונת קליינפלטר הראתה כי טיפול מוקדם בתכשירים בטסטוסטרון מגביר משמעותית את האינטליגנציה של חולים בוגרים, את יכולתם לעבוד ואת יכולתם להסתגל חברתית.

[ 25 ]

הערכת יעילות הטיפול

הקריטריון ליעילות הטיפול הוא התפתחות של מאפיינים מיניים משניים.

[ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]

סיבוכים ותופעות לוואי של הטיפול

הכנסת אסטרים של טסטוסטרון עלולה לגרום לאגירת נוזלים ולתסיסה בימים הראשונים לאחר ההזרקה.

ניטור אמבולטורי מתבצע על ידי אנדוקרינולוג.

[ 29 ], [ 30 ], [ 31 ]

מהי הפרוגנוזה לתסמונת קליינפלטר?

לתסמונת קליינפלטר יש פרוגנוזה שונה והיא תלויה בצורת המחלה, בהפרעות הורמונליות וסומטיות משולבות. טיפול חלופי בהורמוני מין הוא לכל החיים.