אבחון תסמונות עקב הפרעות בכרומוזומי המין

מין בבני אדם נקבע על ידי זוג כרומוזומים, X ו-Y. תאים נקביים מכילים שני כרומוזומי X, בעוד שתאים זכריים מכילים כרומוזום X אחד וכרומוזום Y אחד. כרומוזום ה-Y הוא אחד הקטנים ביותר בקריוטיפ, ומכיל רק גנים מעטים שאינם מעורבים בוויסות מין. כרומוזום ה-X, לעומת זאת, הוא אחד הגדולים ביותר בקבוצת C, ומכיל מאות גנים, שרובם אינם מעורבים בקביעת מין.

מכיוון שאחד משני כרומוזומי ה-X בכל תא סומטי של אישה אינו פעיל גנטית בשלבי ההתפתחות העובריים המוקדמים (גופי בר), אורגניזמים נקביים וזכריים מאוזנים במספר הגנים המתפקדים הקשורים למין, מכיוון שלגברים יש כרומוזום X אחד, ובהתאם, קבוצה אחת של גנים בכרומוזום X. אצל נשים, ללא קשר למספר כרומוזומי ה-X בגנום, אחד נשאר פעיל, והשאר אינם פעילים. מספר גופי הבר תמיד פחות באחד ממספר כרומוזומי ה-X.

חוסר פעילות של כרומוזום X הוא בעל חשיבות רבה לפרקטיקה הקלינית. גורם זה הוא שקובע שאנומליות במספר כרומוזומי ה-X הן קלינית שפירות יותר באופן יחסי מאשר אנומליות באוטוזומים. אישה עם שלושה כרומוזומי X עשויה להיות בעלת התפתחות שכלית ופיזית תקינה, בניגוד לחולים עם סטיות אוטוזומיות (תסמונת דאון, טריזומיות 13 ו-18), אשר מפגינות תסמינים קליניים חמורים מאוד. באופן דומה, היעדר אחד האוטוזומים הוא קטלני, בעוד שהיעדר אחד מכרומוזומי ה-X, למרות שהוא מלווה בהתפתחות של תסמונת ספציפית (שרשבסקי-טרנר), יכול להיחשב כמצב שפיר יחסית.

אי-אקטיבציה של כרומוזום X יכולה גם להסביר את ההטרוגניות של התמונה הקלינית בהטרוזיגוטים למחלות רצסיביות הקשורות ל-X. נשים הטרוזיגוטיות לגנים להמופיליה או ניוון שרירים נוטות לעיתים לדימום או לחולשת שרירים, בהתאמה. על פי השערתו של ליון, אי-אקטיבציה של כרומוזום X היא אירוע אקראי, כך שבכל אישה, בממוצע, 50% מכרומוזומי ה-X האימהיים ו-50% מכרומוזומי ה-X האביים אינם פעילים. התהליך האקראי נתון להתפלגות נורמלית, כך שבמקרים נדירים, כמעט כל כרומוזומי ה-X האימהיים או, להיפך, כמעט כל כרומוזומי ה-X האביים יכולים להיות בלתי פעילים. אם האלל הנורמלי אינו פעיל בטעות ברוב התאים של רקמה מסוימת של אישה הטרוזיגוטית, אזי תסמין המחלה אצלה יהיה זהה לאלו של גבר הומוזיגוטי.

תסמונת טרנר (דיסגנזה של הגונדות). המחלה נגרמת עקב הפרעה של כרומוזומי המין, וכתוצאה מכך מונוזומיה מלאה או חלקית של כרומוזום X. ביטויים קליניים אופייניים קשורים לקריוטיפ 45, X0. יילודים רבים סובלים מבצקת לימפתית בולטת של גב הידיים והרגליים, כמו גם בחלק האחורי של הצוואר, האחרון כמעט פתוגנומי לתסמונת טרנר. בנות מבוגרות יותר ומבוגרים מאופיינים בקומה נמוכה, קפלי צוואר פטריגואידיים, חזה בצורת חבית, שברים מרובים, התכווצות אבי העורקים, אמנוריאה, תת-התפתחות של בלוטות החלב ואיברי המין החיצוניים.

במקרים מסוימים, מתגלה גרסה פסיפסית של תסמונת שרשבסקי-טרנר, כלומר חלק מהתאים בגוף מכילים קבוצת כרומוזומים 45, X0, והחלק השני - 46, XX, או 45, X0/47, XXX. הפנוטיפ במקרים כאלה משתנה מאופיין לתסמונת שרשבסקי-טרנר לכמעט נורמלי, נשים רבות הן פוריות. קריוטיפיזציה מאפשרת לאבחן את המחלה.

לעיתים, אצל חולים עם תסמונת שרשבסקי-טרנר, קריוטיפיזציה מגלה שאחד מכרומוזומי ה-X הוא בעל צורה תקינה, בעוד שהשני יוצר טבעת. וריאנט זה מתפתח עקב אובדן שברי הזרועות הקצרות והארוכות.

אצל חלק מהחולים, כרומוזום X אחד תקין והשני הוא איזוכרומוזום בעל זרוע ארוכה. האחרון נוצר כתוצאה מאובדן הזרועות הקצרות ולאחר מכן היווצרות כרומוזום חדש המכיל רק את הזרועות הארוכות.

בכמה משפחות, לבנים היו מאפיינים רבים של תסמונת שרשבסקי-טרנר, אך הקריוטיפים של ילדים אלה היו תקינים, כלומר, 46, XY. הפנוטיפ של תסמונת שרשבסקי-טרנר אצל בנים עם קריוטיפ תקין נקרא תסמונת נונאן. תסמונת זו מאופיינת בכמה הבדלים פנוטיפיים מתסמונת שרשבסקי-טרנר: החולים גבוהים יותר, התפתחותם המינית תקינה, הם פוריים, היצרות עורק ריאתי מתגלה לעתים קרובות יותר מאשר היצרות של אבי העורקים, פיגור שכלי בדרך כלל אינו חמור.

כל החולים עם תסמונת שרשבסקי-טרנר זקוקים לקריוטיפ כדי לשלול מוזאיקיזם בנוכחות קו תאים עם כרומוזום Y, כלומר קריוטיפ 46, XY/45, X0. במקרים כאלה, מתגלה אינטרסקסואליות אצל חלק מהחולים. בשל הסיכון הגבוה לפתח גונדובלסטומה אצל חולים כאלה, מומלץ להם לעבור כריתה פרופילקטית של הגונדות בילדות.

תסמונת טריזומיה X (47, XXX). אצל נשים עם תסמונת זו, שלושה כרומוזומי X מזוהים במהלך קריוטיפיזציה, ושני גופי בר ניתן למצוא בתאי האפיתל הצווארי במהלך חקר כרומטין מיני. המטופלות מאופיינות בירידה קלה באינטליגנציה, הפוריות נשמרת לעיתים קרובות (ניתן ללדת ילדים בריאים עם קריוטיפ תקין), ובמקרים מסוימים מתגלה ליקוי דיבור.

בפרקטיקה הקלינית, נשים חוות גם אנומליות נדירות יותר של כרומוזומי X: 48, XXXX ו-49, XXXXX. למטופלות כאלה אין פנוטיפ ספציפי, והסיכון לפיגור שכלי ומומים מולדים עולה עם העלייה במספר כרומוזומי X.

תסמונת קליינפלטר (47,XXY) היא סוג נפוץ למדי של הפרעה כרומוזומלית (נצפתה ב-1 מתוך 700 בנים שזה עתה נולדו). החולים בדרך כלל גבוהים, בעלי מבנה גוף סריסיים וסובלים מגינקומסטיה. גיל ההתבגרות מתרחש בזמן הרגיל. לרוב הגברים יש אינטליגנציה תקינה אך הם עקרים (כנראה כל חולי 47,XXY הם עקרים).

גרסאות של תסמונת קליינפלטר עם 3, 4 ואפילו 5 כרומוזומי X אפשריות (האינטליגנציה יורדת ככל שמספרן עולה). לחלק מהחולים יש קריוטיפ 46, XX, ובמקרה זה חלק קטן מכרומוזום ה-Y מועבר לאחד מכרומוזומי ה-X או לאוטוזום. טרנסלוקציה לא תמיד ניתנת לזיהוי על ידי קריוטיפיזציה; האבחנה מאושרת באמצעות בדיקות DNA ספציפיות לכרומוזום ה-Y. מוזאיקיזם בתסמונת קליינפלטר הוא נדיר מאוד.

תסמונת 47, XYY. הביטויים הקליניים של התסמונת קלים, הפרעות דיבור אפשריות. קריוטיפיזציה מגלה שני כרומוזומי Y אצל החולים.

פיגור שכלי הקשור לכרומוזום X (תסמונת ה-X השביר). ישנם גנים מוטנטיים רבים הקשורים לכרומוזום X הגורמים לפיגור שכלי ללא מומים מולדים (בעיקר אצל גברים). בחלק מהחולים הללו, לכרומוזום ה-X יש מאפיין מבני במהלך קריוטיפיזציה: הזרוע הארוכה מצטמצמת בחדות קרוב לקצה ואז מתרחבת בחדות, וכתוצאה מכך קצה הזרוע הארוכה מחובר לשאר הכרומוזום באמצעות "גבעול" דק. בעת הכנת תכשירי כרומוזום, "גבעול" זה נשבר לעיתים קרובות, ולכן יש להשתמש בשיטת תרבית תאים מיוחדת כדי לגלות אותו.

אינטרסקסואליות. אינטרסקסואליות נקבעת גנטית. במקרה של דואליות של מבנה איברי המין החיצוניים, יש צורך לבצע קריוטיפיזציה. באמצעות השיטה הציטוגנטית ניתן לזהות שלושה גורמים עיקריים לאינטרסקסואליות.

• אנומליות כרומוזומליות.
• גבריות 46, XX (פסאודו-הרמפרודיטיזם נשי).
• גבריות לא מספקת 46, XY (פסאודו-הרמפרודיטיזם גברי).

אנומליות בכרומוזומי המין כוללות צורות שונות של מוזאיקה (עם או בלי כרומוזום Y), תסמונות דיסגנזה של הגונדות (קריוטיפ 46,XX ו-46,XY), והרמפרודיטיזם אמיתי (קריוטיפ של לימפוציטים הוא לרוב 46,XX, ובתאי הגונדות הוא מוזאיקה). דואליות של איברי המין אפשרית גם עם טריזומיות 13 ו-18 ואנומליות של אוטוזומים אחרים.

הסיבה הנפוצה ביותר לפסאודו-הרמפרודיטיזם אצל נשים היא צורה מולדת של היפרפלזיה של קליפת האדרנל (תסמונת אדרנוגניטלית). תסמונת אדרנוגניטלית היא קבוצת הפרעות הנגרמות מחוסר באנזימי ביוסינתזה של הורמונים בקליפת האדרנל, שעוברת בתורשה אוטוזומלית רצסיבית. אנדרוגנים אקסוגניים (לדוגמה, אם לאישה ההרה יש גידול המפריש אנדרוגנים) יכולים גם הם לגרום לגבריות עוברית.

הגורם לפסאודו-הרמפרודיטיזם גברי עשוי להיות מחסור באנזימים מסוימים בהיפרפלזיה מולדת של קליפת האדרנל, מה שמוביל להיווצרות אנדרוגנים לא פעילים שאינם מסוגלים לספק פנוטיפ גברי בעובר זכר. בנוסף, קיימת קבוצה של תסמונות עמידות לאנדרוגנים הנובעות מפגמים בגנים (בדרך כלל מקושרים ל-X) המקודדים לקולטני אנדרוגן (לדוגמה, תסמונת פמיניזציה של האשכים).

[ 1 ], [ 2 ]