המומחה הרפואי של המאמר
פרסומים חדשים
תרופות
תרופות אנטי-אפילפטיות
סקירה אחרונה: 07.07.2025

כל תוכן iLive נבדק מבחינה רפואית או נבדק למעשה כדי להבטיח דיוק עובדתי רב ככל האפשר.
יש לנו קווים מנחים קפדניים המקור רק קישור לאתרים מדיה מכובד, מוסדות מחקר אקדמי, בכל עת אפשרי, עמיתים מבחינה רפואית מחקרים. שים לב שהמספרים בסוגריים ([1], [2] וכו ') הם קישורים הניתנים ללחיצה למחקרים אלה.
אם אתה סבור שתוכן כלשהו שלנו אינו מדויק, לא עדכני או מפוקפק אחרת, בחר אותו ולחץ על Ctrl + Enter.
הידנטואין
הידנטואין מאופיינים בנוכחות טבעת פנול המחוברת לטבעת בת חמישה חברים המורכבת מקבוצות קטו וניטרו לסירוגין בארבע הפינות. החלפה של שרשראות הצד המחוברות לאטום החנקן היוצר את הפינה החמישית (הממוקמת בין שתי קבוצות הקטו) משפיעה באופן משמעותי על הפעילות הפרמקולוגית של התרכובת. בנוסף לפניטואין, שלושה הידנטואין נוספים משמשים כתרופות אנטי-אפילפטיות. הראשון מביניהם, 5-אתיל-5-פניל-הידנטואין, הופיע לפני פניטואין. השפעותיו נוגדות הפרכוסים והמרגיעות שימשו לטיפול בהפרעות אקסטראפירמידליות. עם זאת, השכיחות הגבוהה של אלרגיה לתרופות הגבילה את השימוש בו.
פניטואין
פניטואין הוכנס לשימוש קליני בשנת 1938 כתרופה האנטי-אפילפטית הראשונה שאינה מרגיעה. השפעתה נוגדת הפרכוסים אושרה בבעלי חיים ניסיוניים באמצעות מודל הלם חשמלי מקסימלי. פניטואין נותרה התרופה הנפוצה ביותר בארצות הברית לטיפול בהתקפים חלקיים ומשניים כלליים.
לפניטואין מספר נקודות יישום במערכת העצבים המרכזית. ההשפעה הסופית היא הגבלת התפשטות הפעילות האפילפטית מאתר היווצרותה הראשונית בקליפת המוח והפחתת הפעילות האפילפטית המקסימלית. יכולתו של פניטואין לחסום התקפים בבעלי חיים ניסיוניים במהלך הלם חשמלי מקסימלי מאפשרת לנו לחזות את יעילותו בהתקפים חלקיים ומשניים כלליים. יחד עם זאת, פניטואין אינו מסוגל לחסום התקפים הנגרמים על ידי פנטילן-טטרזול, דבר המתואם לחוסר יעילותו בהיעדרויות.
פניטואין חוסם את התפתחות הפוטנציאציה הפוסט-טטנית, העלייה בפעילות של מערכות עצביות בעקבות גירוי בתדר גבוה. פוטנציאציה פוסט-טטנית קשורה לתהליכי הפלסטיות העצבית, שהם מאפיין חשוב של תאים אלה; עם זאת, היא עשויה גם להשתתף בהגברה ובהתפשטות של הפרשות אפילפטיות. משערים כי פניטואין חוסם פוטנציאציה פוסט-טטנית על ידי מניעת כניסת יוני סידן לנוירון או על ידי הגדלת תקופת העמידות של תעלות נתרן עצביות. נראה כי ההשפעה האחרונה היא המפתח לפעולתו של פניטואין, מכיוון שהוכח שהוא מחליש פריקות ממושכות בתדר גבוה במספר מערכות עצביות.
למרות שפניטואין אינו משפיע על האמפליטודה או התצורה של פוטנציאלי פעולה אינדיבידואליים, הוא כן מפחית את הקצב שבו נוירונים מייצרים פוטנציאלי פעולה בתגובה לתקופות קצרות של גירוי דפולריזטיבי. השפעה זו נובעת מחסימת תעלות נתרן בנוירונים, מתרחשת רק בתאים שעברו דפולריזציה, ונחסמת על ידי היפרפולריזציה. לכן, מנגנון הפעולה של פניטואין כנראה כרוך בייצוב המצב הלא פעיל של תעלות נתרן עצביות. השפעה זו תלויה בפעילות התא ואינה נצפית בנוירונים שאינם מסווגים כמתפרקים במהירות.
פניטואין מעכב גם את ההעברה הסינפטית על ידי עיכוב שחרורם של נוירוטרנסמיטרים מסוימים, כנראה על ידי חסימת תעלות סידן מסוג L בטרמינלים עצביים פרה-סינפטיים. בריכוזים טיפוליים, פניטואין משפיע גם על מערכות ויסות הסידן בתאי מוח המשתמשים בקלמודולין.
פניטואין נותר תרופה פופולרית לטיפול בהתקפים חלקיים ומשניים כלליים, למרות העובדה שהוא גורם למגוון תופעות לוואי שניתן לחלקן לתלויות מינון, ייחודיות וכרוניות.
השפעות רעילות תלויות מינון קשורות בעיקר להשפעת הפניטואין על מערכת העצבים המרכזית, וסביר להניח שהן מוסברות על ידי יכולתו לחסום נוירונים המתפרקים במהירות. תאים רבים במוח מתפרקים בדרך כלל בפרצי דחפים מהירים, ולכן רגישים לפעולת הפניטואין בריכוזו הטיפולי בדם. לפיכך, הגרעינים הווסטיבולריים, המגיבים לשינויים מהירים באיזון וביציבה, מייצגים דוגמה למערכת כזו. פעולת הפניטואין על תאים אלה יכולה להסביר את התפתחות אטקסיה. מכיוון שמרכזי העין-מוטוריקה בפונס מורכבים גם מנוירונים המתפרקים במהירות, השומרים על כיוון מבט אקסצנטרי כנגד התנגדות הכוחות האלסטיים של ארובות העיניים, היחלשות הפריקות המהירות במערכת זו מובילה להופעת ניסטגמוס. נמנום, בלבול וסחרחורת הן תופעות לוואי נוספות תלויות מינון של פניטואין. תופעות לוואי אלו עשויות להופיע בריכוזים טיפוליים של התרופה בדם (10-20 מיקרוגרם/מ"ל) ואף בריכוזים נמוכים יותר (אצל חולים הרגישים יתר על המידה לתופעות לוואי אלו או הנוטלים מספר תרופות בו זמנית). אטקסיה, דיסארטריה, נמנום, בלבול וניסטגמוס מופיעים בתדירות גבוהה יותר אם ריכוז התרופה בדם עולה ל-20-40 מיקרוגרם/מ"ל. ריכוזים גבוהים מאוד בדם (בדרך כלל מעל 40 מיקרוגרם/מ"ל) גורמים לאנצפלופתיה חמורה עם התפתחות אופתלמופלגיה, לעיתים הכרה בתרדמת.
סיבוכים אקסטראפירמידליים עם פניטואין אינם שכיחים, אם כי הם יכולים להיות חמורים. הם יכולים ללבוש צורה של דיסטוניה, כוריאוטוזיס, רעד או אסטריקסיס. תופעות כאלה יכולות להיות ייחודיות או תלויות מינון, מכיוון שהפחתת מינון גורמת לעיתים לנסיגה של היפרקינזיס.
השפעות הפניטואין על התפקוד הקוגניטיבי זכו לתשומת לב מיוחדת. למרות שמקובל בדרך כלל שהוא פוגע בתפקוד הקוגניטיבי במידה פחותה מאשר ברביטורטים, קיימת מחלוקת בשאלה האם הוא פוגע בתפקוד הקוגניטיבי במידה רבה יותר מאשר קרבמזפין. למרות שנתונים ראשוניים העדיפו קרבמזפין, ניתוח מאוחר יותר הראה שבריכוזים דומים בדם, שתי התרופות פוגעות בתפקוד הקוגניטיבי במידה דומה.
מאחר שפניטואין משפיע על ההולכה העל-חדרית והאוטומטיות החדרית, מתן פרנטרלי מהיר עלול לגרום להפרעות קצב לב ותת לחץ דם, אם כי חלק מתופעות אלו קשורות ללא ספק לפעולת הפרופילן גליקול, המשמש כממס. למרות שהשפעות תלויות מינון על מערכת העיכול הן נדירות, חלק מהמטופלים חווים בחילות, הקאות, אי נוחות אפיגסטרית וירידה או עלייה במשקל בזמן נטילת התרופה.
התגובה הייחודית הבולטת ביותר לפניטואין היא אלרגיה, שבדרך כלל מתבטאת כפריחה דמוית חצבת. סיבוכים עוריים חמורים יותר של התרופה כוללים דלקת עור אקספוליאטיבית, תסמונת סטיבנס-ג'ונסון ונמק אפידרמלי רעיל, עם שכיחות של 1 ל-10,000 עד 50,000. חום, כאבי מפרקים, לימפדנופתיה ותסמונת דמוית שפעת עשויים להופיע לבד או בשילוב עם הפריחה. לימפדנופתיה עשויה להיות חמורה מספיק כדי להעלות חשד ללימפומה.
פניטואין עובר מטבוליזם בכבד, ורעילות בכבד עשויה להתרחש הן במתן אקוטי והן במתן כרוני. עליות קלות ברמות אספרטט אמינוטרנספראז (AST) ואלנין אמינוטרנספראז (ALT) מתרחשות בכ-10% מהחולים. למרות שסימנים של כולסטזיס עם עליות קלות בפוספטאז אלקליין שכיחים, עליות בבילירובין בסרום הן נדירות יחסית. אינדוקציה של אנזים ציטוכרום P450 גמא-גלוטמיל טרנספפטידאז עשויה להתרחש במתן פניטואין סאב-אקוטי או כרוני, אך אינה מעידה על נזק לכבד. ההחלטה להפסיק את הטיפול בפניטואין צריכה להתקבל על סמך התמונה הקלינית ובדיקות תפקודי כבד סדרתיות ולא על סמך מדידה בודדת של אנזים.
תגובות המטולוגיות שליליות עם פניטואין הן נדירות יחסית, אך יכולות להיות חמורות למדי ואף קטלניות. סיבוכים אלה כוללים לויקופניה, טרומבוציטופניה, אגרנולוציטוזיס, קרישה תוך-וסקולרית מפושטת ואפלזיה מבודדת של תאי דם אדומים. מקרוציטוזיס ואנמיה מגלובלסטית מתרחשות לעיתים עם שימוש ממושך בפניטואין; אלה חולפים עם חומצה פולית. פניטואין יכול גם לגרום לשינויים אימונולוגיים האופייניים לתסמונת זאבת עם רמות מוגברות של נוגדנים אנטי-גרעיניים, כמו גם דלקת כליה אינטרסטיציאלית, דלקת עורקים פוליאוריתית נודוזה וביטויים אחרים של תפקוד חיסוני לקוי. במקרים נדירים, פניטואין מפחית את רמת האימונוגלובולינים בסרום.
הפוטנציאל לרעילות כרונית מגביל את השימוש בפניטואין, כאשר פגמים קוסמטיים הם המדאיג ביותר. פניטואין גורם להתרבות של רקמות תת עוריות, מה שמביא לעיבוי העור מעל גשר האף, התעבות תווי הפנים, היפרפלזיה חניכיים (שתיקונה דורש לעיתים ניתוח אורתודונטי), וצמיחת שיער על הפנים והגו. היפרפלזיה חניכיים מתרחשת ב-25-50% מהחולים, במיוחד עם היגיינת פה לקויה, אם כי הפגם הקוסמטי בולט יותר אצל נשים וילדים. התרבות רקמות חיבור גורמת לעיתים לחוזה דופויטרן, מחלת פיירוני ופיברוזיס ריאתי.
פניטואין עלול גם לגרום לפולינוירופתיה, המתבטאת בדרך כלל באובדן רפלקסים של אכילס והאטה קלה בהולכת העירור לאורך סיבי עצב היקפיים. נוירופתיה משמעותית קלינית עם התפתחות חולשה והפרעות חושיות מתרחשת לעיתים רחוקות בעת נטילת פניטואין.
עם שימוש ארוך טווח בפניטואין, עלול להתפתח מצב דמוי רככת עקב הפחתה בהמרה של קודמי ויטמין D לצורה הפעילה מטבולית. למרות שכמעט מחצית מהחולים הנוטלים פניטואין במשך מספר שנים מפתחים שינויים משמעותיים בצפיפות העצם וברמות 25-הידרוקסיכולקלציפרול בסרום, שברים בעצמות או אוסלגיה הם נדירים ביותר. אף על פי כן, חלק מהרופאים ממליצים ליטול ויטמין D במקביל לפניטואין.
עם שימוש ממושך בפניטואין, תפקוד המערכת האנדוקרינית נפגע לעיתים קרובות, מכיוון שהתרופה נקשרת באופן אינטנסיבי לחלבוני סרום, מה שמגביר את סילוק הורמוני בלוטת התריס. למרות שרוב החולים הם בעלי פעילות גופנית תקינה של בלוטת התריס ורמות הורמון מגרה בלוטת התריס בדם תקינות, חלקם מפתחים תת פעילות של בלוטת התריס. פניטואין יכול גם לפגוע בהפרשת אינסולין בחולים עם נטייה לסוכרת, ובמקרים קיצוניים יכול לעורר התפתחות של היפרגליקמיה. פניטואין יכול גם להגביר את ריכוז ה-ACTH והקורטיזול בדם, להפחית את שחרור ההורמון האנטי-משתן, להגביר את הפרשת ההורמון הלוטאין ולשפר את חילוף החומרים של טסטוסטרון ואסטרדיול. השפעות אלו, כמו גם ההשפעה על הפרשות אפילפטיות, יכולות להשפיע על התהליכים הפיזיולוגיים העומדים בבסיס הפעילות המינית.
ניוון צרבלרי עם ירידה בתאי פורקינג'ה שכיח בטיפול ארוך טווח עם פניטואין. האם ניוון זה נגרם על ידי ההתקפים או על ידי התרופה עצמה נתון למחלוקת נרחבת. נראה כי שני הגורמים תורמים, שכן התרופה הוכחה כגורמת לניוון צרבלרי בכלבים בריאים במתן ארוך טווח. המשמעות הקלינית של תופעה זו נותרה לא ברורה.
לתסמונת הידנטואין העוברית יש ביטויים פולימורפיים: שפה שסועה, חך שסוע, היפרטלוריזם, פגמים במחיצה העליונה והחדרית, אנומליות התפתחותיות שלדיות ומערכת העצבים המרכזית, היפוספדיאס, מומים במעיים, עיכוב התפתחותי, היפופלזיה של האצבעות ודפוס עור האצבעות, פיגור שכלי. תסמונת זו נקראת בצורה נכונה יותר תסמונת נוגדת פרכוסים עוברית, מכיוון שילודים רבים הסובלים ממנה נחשפו למספר תרופות אנטי-אפילפטיות ברחם.
פניטואין זמין כחומצה חופשית או מלח נתרן. הצורה הנפוצה ביותר, דילנטין, זמינה ככמוסות המכילות 30 ו-100 מ"ג של פניטואין נתרן. המינון האחרון שווה ערך ל-92 מ"ג של החומצה החופשית. צורות אחרות של פניטואין נתרן, כולל טבליות המכילות 50 מ"ג של התרופה (דילנטין אינפטאב) וצורות גנריות של התרופה, בעלות זמן מחצית חיים קצר יותר מאשר דילנטין רגיל. פניטואין זמין גם כתרחיף פומי מכיוון שהוא נספג היטב בדרך זו (זמן מחצית החיים במקרה זה הוא כ-22 שעות). יותר מ-95% מהפניטואין הנספג עובר מטבוליזם בכבד, בעיקר על ידי גלוקורונידציה. פניטואין עובר מטבוליזם בעיקר על ידי האיזואנזים CYP2C ממשפחת האנזימים P450.
הריכוז הטיפולי של פניטואין בדם הוא בדרך כלל 10-20 מיקרוגרם/מ"ל. מאפיין חשוב של מטבוליזם פניטואין הוא הקינטיקה הלא לינארית שלו: כאשר מינון התרופה הנלקח דרך הפה עולה, העלייה הליניארית בריכוז התרופה בסרום מתרחשת בטווח צר יחסית, ולאחר מכן אפילו עלייה קלה במינון מובילה לעלייה חדה ברמתה בדם. תופעה זו נובעת מהעובדה שהכבד מפסיק לפרק את פניטואין בקצב פרופורציונלי לריכוזו בסרום (קינטיקה מסדר ראשון) ומתחיל לפרק אותו בקצב קבוע (קינטיקה מסדר אפס). ברגע שרמת התרופה בדם מגיעה לגבול התחתון של הטווח הטיפולי, יש לבצע עלייה נוספת במינון פעם בשבוע ב-30 מ"ג לכל היותר - על מנת למנוע ביטויים חמורים של שכרות.
פניטואין קשור באופן נרחב לחלבוני סרום, במיוחד לאלבומין, כאשר כ-10% מכלל התרופה נותרים חופשיים. מכיוון שרק פניטואין לא קשור חוצה את מחסום הדם-מוח, שינויים בקישור לחלבון בסרום עשויים להשפיע על השפעת התרופה. הדבר חשוב במיוחד במצבים מסוימים, כגון היפופרוטאינמיה עקב תת תזונה או מחלה כרונית, ושינויים ברמות החלבון בסרום במהלך ההריון. למרות שריכוזי הפניטואין הכוללים בסרום יורדים במהלך ההריון, רמות הפניטואין החופשי עשויות להישאר ללא שינוי.
פניטואין נמצא כמעט בכל נוזלי הגוף, כולל נוזל מוחי שדרתי, רוק (שיכול לשמש כמקור למדידת ריכוז פניטואין חופשי), חלב אם ומרה. בשל מסיסותו הגבוהה בשומנים, פניטואין מרוכז במוח, וריכוזו במוח יכול להיות 100-300% מכלל ריכוז הסרום.
פניטואין מקיים אינטראקציה עם מספר תרופות אחרות. לפיכך, הוא יכול להשפיע על הספיגה, הקישור לחלבוני סרום, המטבוליזם, הפרמקודינמיקה של תרופות אחרות או להיות מושפע מתרופות אחרות.
האינטראקציה בין תרופות אנטי-אפילפטיות היא מורכבת ומשתנה. לדוגמה, פנוברביטל גורם לאנזימי כבד המפרקים פניטואין, אך בו זמנית דוחק את פניטואין מקישורתו לחלבוני הסרום ומתחרה איתו על אנזימים מטבוליים. כתוצאה מכך, עם מתן סימולטני של פנוברביטל, ריכוז הפניטואין יכול לעלות או לרדת. האינטראקציה בין פניטואין לקרבמזפין או חומצה ולפרואית גם היא משתנה, אך ברוב המקרים פניטואין משפר את חילוף החומרים של תרופות אחרות, מה שמחייב עלייה במינון שלהן. לעומת זאת, קרבמזפין מעכב את חילוף החומרים של פניטואין, ומגדיל את ריכוזו בסרום. האינטראקציה בין פניטואין לפרימידון מורכבת אף יותר. פניטואין מפחית את ריכוז הפרימידון עצמו בסרום, אך מגביר את ריכוז המטבוליט שלו, פנוברביטל, בדם. בעוד שפלבמט וטופירמט מעלים את רמות הפניטואין בסרום, ויגאבטרין יפחית את רמות הפניטואין בדם. שינויים אלה מתרחשים בדרך כלל בין 10% ל-30%.
פניטואין מסומן להתקפים חלקיים ומשניים כלליים, כולל סטטוס אפילפטיקוס. רשימה זו כוללת התקפים טוניים-קלוניים מוקדיים, מוקדיים סנסוריים, מורכבים חלקיים והתקפים טוניים-קלוניים כלליים משניים. פניטואין יכול להיות שימושי גם בטיפול בהתקפים טוניים-קלוניים כלליים ראשוניים, אך בדרך כלל הוא אינו יעיל בהתקפים אבודים, מיוקלוניים ואטוניים. במצב אפילפטיקוס, ניתן לתת פניטואין דרך הווריד במינון טעינה של 18-20 מ"ג/ק"ג. עם זאת, במצב זה, עדיף לתת פוספנואין, גם במינון טעינה של 18-20 מ"ג/ק"ג. במצבים אחרים, כאשר יש להשיג את הריכוז הטיפולי בדם תוך 24 שעות, התרופה נלקחת דרך הפה במינון טעינה של 400 מ"ג 3 פעמים ביום. הסיכון לתופעות לוואי במערכת העיכול, במיוחד בחולים שלא טופלו בעבר בפניטואין, מגביל בדרך כלל את המנה הפומית היחידה ל-500 מ"ג. במקרים פחות דחופים, טיפול בפניטואין מתחיל במינון של 300 מ"ג/יום (או 3-5 מ"ג/ק"ג). מכיוון שלתרופה יש זמן מחצית חיים של 22 שעות, מינון זה מספק מצב יציב תוך 5-7 ימים. למרות שניתן ליטול כמוסות דילנטין פעם ביום, צורות אחרות של פניטואין עשויות לדרוש מינון פעמיים ביום, בהתאם להבדלים בזמינות הביולוגית. ניתן להגדיל את מינון הפניטואין ב-100 מ"ג בשבוע עד להשגת אפקט טיפולי או רעילות או עד להגעה לטווח הטיפולי המומלץ של 10-20 מק"ג/מ"ל. לאחר הגעה לטווח הטיפולי, מתבצעות העלאות מינון נוספות בבת אחת בלא יותר מ-30 מ"ג כדי להימנע מכניסה לחלק הלא ליניארי של עקומת המטבוליזם והסיכון הנלווה לתופעות רעילות פתאומיות. כמוסות המכילות 50 מ"ג של החומר, כאשר נלקחות פעם אחת, בדרך כלל אינן מבטיחות שמירה על הריכוז הטיפולי של התרופה לאורך כל היום. תרחיף פניטואין לנטילה דרך הפה מכיל 125 מ"ג של החומר הפעיל בכפית מדידה של 5 מילימטר ו-0.6% אלכוהול. זמין גם תרחיף המכיל 30 מ"ג של התרופה ב-5 מ"ל. מאחר שחילוף החומרים אצל ילדים מהיר יותר מאשר אצל מבוגרים, בגיל זה מומלץ ליטול את התרופה פעמיים ביום.
כאשר ניתן פניטואין דרך הווריד, אין לערבב אותו עם גלוקוז, דבר המפחית את מסיסותו. קצב מתן התרופה לא יעלה על 50 מ"ג לדקה. במהלך ואחרי מתן התרופה, יש לנטר את לחץ הדם ואת מערכת ההולכה הלבבית כדי להגיב במהירות להפרעות בהולכה הלבבית או לירידה בלחץ הדם. מתן יומי של פניטואין אפשרי במשך עשרות שנים. בשימוש ארוך טווח, הוא נשאר תרופה יעילה ונסבלת היטב. חלק מהחולים נוטלים פניטואין למעלה מ-50 שנה. למרות שהתרופה נותרה יעילה באופן כללי, טכיפילקסיס נצפה אצל חלק מהאנשים. התרופה מופסקת בהדרגה במשך 1-3 חודשים, אלא אם כן תופעות לוואי דורשות הפסקה מהירה יותר של התרופה.
מומלץ להתחיל את הטיפול בפניטואין במינון של 3-7 מ"ג/ק"ג ליום, לרוב 5 מ"ג/ק"ג/יום (אצל מבוגר ממוצע - 300 מ"ג/יום). מינון זה ניתן בדרך כלל ב-1-2 מנות. ניתן להשתמש בכמוסות ארוכות טווח המכילות 100 מ"ג ו-30 מ"ג של החומר הפעיל, או בתרחיף המכיל 125 מ"ג או 30 מ"ג של החומר הפעיל ב-5 מ"ל לטיפול. בעת נטילת תרופות גנריות או תרופות קצרות טווח, יש לרשום את המינון היומי ב-2-3 מנות. פניטואין למתן פרנטרלי זמין כתמיסה המכילה 50 מ"ג/מ"ל של נתרן פניטואין באמפולות או בקבוקונים של 2 מ"ל. אין לתת נתרן פניטואין למתן פרנטרלי תוך שרירי עקב השפעתו המגרה על הרקמות.
פוספניטואין
פוספניטואין הוא אסטר פוספט של פניטואין, מסיס יותר במים מאשר התרכובת המקורית. פוספניטואין מתפרק על ידי פוספטאזות בריאות ובכלי הדם ליצירת פניטואין, עם זמן מחצית חיים של 10 דקות. מכיוון שפוספניטואין מסיס יותר בתמיסות מימיות מאשר פניטואין, הוא אינו דורש נוכחות של פרופילן גליקול ואתנולמין כדי לייצב את התמיסה, כפי שדרוש פניטואין. ההערכה היא שחלק מתופעות הלוואי של פניטואין תוך ורידי קשורות לממסים אלה.
פוספניטואין גורם לפחות כאב וגירוי באתר ההזרקה מאשר פניטואין תוך ורידי. בנוסף, נראה כי פוספניטואין גורם לפחות לחץ דם נמוך, קצב לב לא תקין ונמק רקמות כאשר מוזרק מחוץ לכלי הדם מאשר פניטואין. יתרונות אלה נתמכים על ידי ניסויים קליניים וניסיון קליני.
למרות שמולקולת הפוספניטואין כבדה ב-50% מפניטואין, מינונים של פניטואין ופוספניטואין נחשבים שווי ערך. לכן, מתן של 1000 מ"ג פוספניטואין יביא לאותו ריכוז פניטואין בסרום כמו מתן של 1000 מ"ג פניטואין. ניתן לתת פוספניטואין בבטחה בקצב של 150 מ"ג לדקה, פי שלושה מהר יותר מפניטואין. זה מאפשר מתן מהיר יותר ומאפייני קישור חלבונים נוחים יותר, וכתוצאה מכך רמות הפניטואין החופשי בדם עולות באותה מהירות עם פוספניטואין כמו עם פניטואין בלבד. ניתן לתת פוספניטואין גם תוך שרירית.
תופעות הלוואי של פוספניטואין זהות במהותן לאלו של פניטואין, אך נראות פחות חמורות. יוצא מן הכלל הוא גירוד בפנים, בגוף או באיברי המין הקשור למתן מהיר של פוספניטואין, שכנראה נובע מהיווצרות חומצה פורמית במהלך חילוף החומרים. בעיות חשובות נוספות הקשורות לשימוש בפוספניטואין הן עלותו הגבוהה יותר (בהשוואה לפניטואין) וזמינותו המוגבלת. בנוסף, קיים סיכון לבלבול: פניטואין עלול להתבלבל עם פוספניטואין, מה שעלול להוביל למתן תוך ורידי מהיר מדי ועלול להיות מסוכן של פניטואין.
אתוטואין
אתוטאין נמצא בשימוש מאז 1956. הוא משמש בדרך כלל במצבים בהם פניטואין היה יעיל אך השפעותיו הרעילות הפכו את השימוש הנוסף לבלתי אפשרי. אתוטאין כמעט אף פעם לא גורם לפגמים קוסמטיים וגורם לאטקסיה במידה פחותה מפניטואין. חסרונותיו של אתוטאין כוללים זמן מחצית חיים קצר, המחייב נטילת התרופה 3-4 פעמים ביום, וככל הנראה, יעילות נמוכה יותר מפניטואין. אתוטאין זמין בטבליות של 250 ו-500 מ"ג. מנגנון הפעולה שלו דומה כנראה לפניטואין. הטיפול מתחיל במינון של 250 מ"ג 4 פעמים ביום (1 גרם/יום) או על ידי החלפת 100 מ"ג פניטואין ב-250-500 מ"ג אתוטאין מדי יום. ניתן להגדיל את מינון האתוטאין ב-250-500 מ"ג פעם בשבוע עד להשגת ההשפעה או הופעת תופעות לוואי בלתי נסבלות. המינון הכולל יכול להגיע ל-2-3 גרם/יום. ריכוז הסרום הטיפולי הוא בדרך כלל 15-45 מק"ג/מ"ל. אתוטאין גורם לאותן תופעות לוואי כמו פניטואין, אך הסבירות שלהן נמוכה יותר. תופעת הלוואי הייחודית היחידה יחסית של אתוטאין היא עיוות של התפיסה החזותית, המתבטא בעלייה בבהירות האור הנתפס. היפרפלזיה חניכיים ושינויים קוסמטיים הנגרמים על ידי פניטואין עשויים להיסוג כאשר פניטואין מוחלף באתוטאין.
הידנטואין נוסף בעל חשיבות קלינית הוא מפניטואין, 3-מתיל-5-אתיל-5-פנילהידרנטואין. ההשפעה הטיפולית מופעלת על ידי המטבוליט הפעיל של מפניטואין, 5-פנילהילנטואין, הנוצר ממפניטואין על ידי דה-מתילציה. מבחינת תכונות, מפניטואין דומה להידנטואין וברביטורטים והוא פעיל הן במודל התחשמלות מקסימלית והן במודל התקף פנטילן הטרזול בבעלי חיים ניסיוניים. הוא הוצג בשנת 1945 ומשמש לטיפול בהתקפים חלקיים ומשניים כלליים. מפניטואין זמין בטבליות של 100 מ"ג. המינון היומי נע בין 200 ל-800 מ"ג. מכיוון שלמטבוליט הפעיל של מפניטואין יש זמן מחצית חיים של כ-3-6 ימים, הוא ניתן פעם ביום. למרות שמפניטואין יעיל בהתקפים חלקיים ומשניים כלליים, הוא אינו התרופה המועדפת עקב רעילות. בהשוואה לפניטואין, מפניטואין נוטה יותר לגרום לפריחה, לימפדנופתיה, חום, סיבוכים המטולוגיים חמורים ואף קטלניים.
ברביטורטים
פנוברביטל, שהוכנס לשימוש קליני בשנת 1912, נותרה התרופה האנטי-אפילפטית הנפוצה ביותר במשך מספר עשורים. כיום, היא התרופה המועדפת עבור סוגים מסוימים של התקפים במדינות בהן העלות וקלות מתן תרופות אנטי-אפילפטיות הן בראש סדר העדיפויות. בארצות הברית, השימוש בפנוברביטל ירד עקב השפעותיו המרדימות הבולטות והשפעותיו השליליות על התפקוד הקוגניטיבי. מבחינה כימית, פנוברביטל הוא חומצה 5-אתיל-5-פנילברביטורית. עקב הבדלים בתכונות הפיזיקוכימיות, פעולותיהם של ברביטורטים שונים משתנות מאוד. ברביטורטים ארוכי טווח (כגון פנוברביטל) הם אנטי-אפילפטיים, בעוד שברביטורטים קצרי טווח (כגון תיופנטל ומתהוקסיטל) אינם יעילים יחסית כנגד התקפים אפילפטיים ואף עשויים להגביר את הפעילות האפילפטית. פנוברביטל ופרימידון הם שני הברביטורטים הנפוצים ביותר בטיפול באפילפסיה.
פנוברביטל
פנוברביטל פעיל במספר מודלים ניסיוניים של אפילפסיה, כולל מודלים של הלם חשמלי מקסימלי ומודלים של התקפי פנטילטטרזול. למרות שמחקרים במודלים ניסיוניים מצביעים על כך שלפנוברביטל יש ספקטרום פעילות רחב יותר מאשר פניטואין וקרבמזפין, מבחינה קלינית פנוברביטל יעיל ביותר באותם סוגי התקפים כמו תרופות אלו, כלומר, התקפים חלקיים והתקפים כלליים משניים.
פנוברביטל מגביר את הפוטנציאלים הפוסט-סינפטיים המעכבים בתיווך קולטני GABA על ידי הגדלת משך הפתיחה של תעלות כלוריד בקולטן בתגובה ל-GABA. בנוסף להגברת הפוטנציאלים הפוסט-סינפטיים המעכבים, פנוברביטל מחליש את התגובה המעוררת לגלוטמט בתרבית נוירונים, חוסם פריקות נוירונים מהירות (כנראה על ידי פעולה על תעלות הנתרן שלהם), וחוסם את כניסתם של יוני סידן לנוירונים במצבים מסוימים.
פנוברביטל נספג היטב לאחר מתן דרך הפה או תוך שרירית. רמות הפנוברביטל בדם הטיפוליות נעות בין 5 ל-40 מיקרוגרם/מ"ל, אך לרוב נעות בטווח של 10 עד 30 מיקרוגרם/מ"ל. כ-45% מהפנוברביטל בדם קשור לחלבוני סרום, אך רק החלק החופשי (55%) מסוגל לחדור למוח. פנוברביטל עובר מטבוליזם על ידי מערכת האנזימים ציטוכרום P450 בכבד. למרות שפנוברביטל גורם לאנזימים מיקרוזומליים בכבד, הדבר אינו מוביל לאוטואינדוקציה משמעותית. חלק משמעותי (25%) מהפנוברביטל ללא שינוי מופרש על ידי הכליות; השאר עובר מטבוליזם בכבד, בעיקר בהמרה לבטא-הידרוקסיפנוברביטל. סילוק הפנוברביטל והמטבוליטים שלו הוא ליניארי, כאשר זמן מחצית החיים של התרופה נע בין 72 ל-120 שעות. אצל יילודים, זמן מחצית החיים עשוי להגיע ל-150 שעות, ומתקצר בהדרגה במהלך שנות החיים הראשונות. בשל זמן מחצית החיים הארוך, ניתן לתת פנוברביטל פעם ביום, ואין סיבה מלבד הרגל להמליץ על נטילתו שלוש פעמים ביום. אם הטיפול אינו מתחיל במינון טעינה של פנוברביטל, נדרשים מספר שבועות של מתן כדי להגיע לריכוז יציב של התרופה בסרום.
הוספת חומצה ולפרואית מעלה במהירות את רמת הפנוברביטל בדם ב-20-50%, בעוד שלמתן סימולטני של פניטואין יש השפעה משתנה על ריכוז הפנוברביטל בדם. קרבמזפין, טופירמט ובנזודיאזפינים בדרך כלל אינם משפיעים על רמת הפנוברביטל בדם. מכיוון שפנוברביטל גורם לאנזימים מיקרוזומליים בכבד, הטרנספורמציה המטבולית של תרופות אנטי-אפילפטיות אחרות מואצת כאשר מוסיפים פנוברביטל. למרות שפנוברביטל מגביר את חילוף החומרים של פניטואין, רמת ההידנטואין בסרום עשויה שלא להשתנות, מכיוון ששתי התרופות מתחרות באותם מסלולים מטבוליים. פנוברביטל עלול לגרום לירידה קלה בריכוז הקרבמזפין בדם, שינויים משתנים ברמת המטבוליט 10,11-קרבמזפין אפוקסיד, וירידה מינימלית בריכוז חומצה ולפרואית בדם. מספר תרופות יכולות להשפיע על רמת הפנוברביטל בדם, כולל פרופוקסיפן ופנוטיאזינים, אשר מגבירים את ריכוז הברביטורט בדם. לעומת זאת, פנוברביטל יכול להפחית את ריכוז התיאופילין, הטטרציקלינים, קומדין, הפנוטיאזינים וויטמין D בדם. כמו פניטואין וקרבמזפין, פנוברביטל יכול להפחית את רמת האסטרוגנים האנדוגניים - דבר המוביל לכך שאמצעי מניעה דרך הפה במינון נמוך עלולים לאבד מיעילותם. בשילוב עם תרופות הרגעה והיפנוזה אחרות, כולל אלכוהול ובנזודיאזפינים, פנוברביטל יכול לגרום לדיכאון נשימתי מסכן חיים.
פנוברביטל משמש לטיפול אקוטי וכרוני בהתקפים חלקיים ומשניים כלליים. למרות שהוא שימושי גם בהתקפים טוניים-קלוניים כלליים בעיקר, התקפים אטוניים, היעדרויות והתקפים מיוקלוניים, יעילותו במקרים אלה משתנה יותר. כדי להשיג רמות טיפוליות בדם, המינון היומי של פנוברביטל במבוגרים צריך להיות 1-1.5 מ"ג/ק"ג; בילדים, 1.5-3.0 מ"ג/ק"ג. במצבי סטטוס אפילפטיקוס, ניתן לתת פנוברביטל דרך הווריד במינון טעינה של 18-20 מ"ג/ק"ג בקצב שאינו עולה על 100 מ"ג/דקה. אם לא משתמשים במינון טעינה, רמות בדם במצב יציב מושגות לאחר שבועות רבים.
פנוברביטל יעיל כמו פניטואין וקרבמזפין בשליטה בהתקפים חלקיים ועשוי להיות התרופה המועדפת להתקפי אפילפטיה בילודים ולפרכוסי חום אצל ילדים. עם זאת, במקרה האחרון, פנוברביטל מוביל לעיתים קרובות להתפתחות היפראקטיביות וקשיי למידה.
אחת מתופעות הלוואי העיקריות התלויות במינון של פנוברביטל היא נמנום. ההשפעה המרדימה בולטת ביותר ב-1-2 החודשים הראשונים לטיפול. חולים הנוטלים פנוברביטל במשך שנים לעיתים קרובות אינם מבחינים בהשפעה המרדימה ובעייפות עד להפסקת התרופה בהדרגה. תופעות לוואי אחרות הנגרמות מפעולת התרופה על מערכת העצבים המרכזית - אטקסיה, דיסארתריה, סחרחורת, ניסטגמוס, פגיעה קוגניטיבית - שכיחות יחסית, במיוחד על רקע ריכוזים גבוהים של התרופה בדם.
ילדים וקשישים הנוטלים פנוברביטל חווים לעיתים היפראקטיביות פרדוקסלית ולא הרגעה. כל החולים עשויים לחוות תסמיני דיכאון מסוימים בעת נטילת פנוברביטל, מה שמגביר את הסיכון להתנהגות אובדנית.
תופעות לוואי ייחודיות הקשורות לפנוברביטל כוללות רגישות יתר, פריחה וסיבוכים המטולוגיים וכבדיים שאינם שכיחים. תפקוד מיני לקוי עלול להתרחש אצל גברים הנוטלים פנוברביטל, וירידה בחשק המיני עשויה להתרחש אצל נשים. נמק כבד, כולסטזיס והפרעות במערכת העיכול הן נדירות.
עלייה בפעילות האנזימים המיקרוסומליים בכבד הנגרמת על ידי פנוברביטל עלולה להשפיע על חילוף החומרים של ויטמין D, מה שמוביל לאוסטאומלציה, ועלולה לגרום לחסר בחומצה פולית ולאנמיה מגלובלסטית. יתר על כן, מתן ארוך טווח של פנוברביטל עלול לגרום להתרבות רקמת חיבור, אם כי הפגם הקוסמטי בדרך כלל אינו מורגש כמו עם פניטואין. התרבות רקמת חיבור הנגרמת על ידי פנוברביטל עלולה להוביל להתכווצות דופויטרן של כף היד, מחלת פיירוני, כתף קפואה וכאבי מפרקים מפושטים עם או בלי פיברומטוזיס של כף היד (תסמונת לדרהאוס).
לפנוברביטל יש השפעות שליליות על התפקוד הקוגניטיבי, והשפעות אלו עשויות להימשך גם לאחר הפסקת התרופה. פארוול (1990) מצא כי ילדים הנוטלים פנוברביטל היו בעלי IQ נמוך ב-8.4 נקודות בהשוואה לקבוצת הביקורת, ו-6 חודשים לאחר הפסקת התרופה, הוא היה נמוך ב-5.2 נקודות בהשוואה לקבוצת הביקורת.
למרות שפנוברביטל מומלץ על ידי הקולג' האמריקאי למיילדות וגינקולוגיה לטיפול באפילפסיה במהלך ההריון, ישנן מעט ראיות משכנעות לכך שהוא בטוח יותר מרוב התרופות האנטי-אפילפטיות האחרות במצב זה. שימוש בפנוברביטל במהלך ההריון נקשר למומים עובריים, כולל פיסטולות בקנה הוושט, היפופלזיה של המעי הדק והריאות, אנומליות בצבעי האצבע, פגמים במחיצת החדר, היפוספדיאס, מנינגומיאלוצלה, פיגור שכלי ומיקרוצפליה. אין ראיות ישירות לכך שמומים אלה קשורים לשימוש בפנוברביטל; הם עשויים להיות מיוחסים לתרופות אנטי-אפילפטיות אחרות הניתנות במקביל, לאפילפסיה עצמה או למצבים רפואיים בסיסיים אחרים.
פנוברביטל וחומרים אחרים המעוררים פעילות אנזימי כבד (למשל, פניטואין וקרבמזפין) מאיצים את חילוף החומרים של גורמי קרישה, כולל פרותרומבין, מה שמוביל לסיבוכים דימומיים אצל היילוד. ניתן למנוע סיבוכים אלה על ידי מתן ויטמין K לאם ההרה במינון של 10 מ"ג דרך הפה שבוע לפני הלידה. מכיוון שלא ניתן לחזות את תאריך הלידה המדויק, יש ליטול ויטמין K לאחר החודש השמיני להריון.
פנוברביטל זמין בטבליות של 15, 30, 60 ו-100 מ"ג. יש לנקוט משנה זהירות בעת נטילת פנוברביטל, מכיוון שטבליות בעוצמות שונות נתפסות לעתים קרובות על ידי מטופלים כאותו "גלולה לבנה קטנה" וייתכן בטעות ליטול טבליה בעוצמה שונה. במבוגרים, הטיפול מתחיל בדרך כלל במינון של 90-120 מ"ג ליום (אלא אם כן משתמשים במינון העמסה). למרות שטבליות של 100 מ"ג נוחות יותר, עדיף ליטול 3-4 טבליות של 30 מ"ג בתחילת הטיפול; זה מאפשר טיטרציה הדרגתית של המינון. טבליות של 15 מ"ג עשויות להיות שימושיות לטיטרציה עדינה של המינון או להפסקה הדרגתית של פנוברביטל, שעשויה להימשך על פני מספר חודשים אלא אם כן תופעת לוואי חמורה דורשת הפסקה מהירה יותר. פנוברביטל למתן תוך ורידי זמין במספר עוצמות. מתן תוך ורידי צריך להיעשות בקצב שלא יעלה על 100 מ"ג/דקה, תוך התחשבות באפשרות של דיכוי נשימתי ולב. חלק מהתכשירים של פנוברביטל הניתנים באופן פרנטרלי מכילים פרופילן גליקול, מרכיב הגורם לגירוי ברקמות.
פרימידון
זהו אנלוג דו-דאוקסילי של פנוברביטל. הוא יעיל כנגד התקפים אפילפטיים, כנראה הודות לשני המטבוליטים הפעילים שלו - חומצה פנילאתילמלונית (PEMA) ופנוברביטל. בתנאי ניסוי, פרימידון יעיל כמו פנוברביטל במודל של התקפים הנגרמים על ידי התחשמלות מקסימלית, אך פחות יעיל בהתקפים הנגרמים על ידי פנטילטטרזול. יחד עם זאת, יש לו יתרון על פני פנוברביטל במודלים של אפילפסיה מיוקלונית.
פרימידון ו-FEMC הם תרכובות קצרות חיים יחסית, עם זמן מחצית חיים של 5-15 שעות. כמחצית ממינון הפרימידון מופרש ללא שינוי על ידי הכליות. נראה כי השגת ריכוזי פנוברביטל בסרום במצב יציב תואמת את תחילת ההשפעה הטיפולית של פרימידון. פרימידון נספג היטב כאשר נלקח דרך הפה. כ-25% נקשר לחלבונים בסרום. לפרימידון יש אותן אינטראקציות תרופתיות כמו לפנוברביטל.
פרימידון משמש לטיפול בהתקפים חלקיים, התקפים כלליים משניים, ולעיתים התקפים מיוקלוניים. למרות שרוב המחקרים ההשוואתיים הראו שפרימידון יעיל באותה מידה כמו פנוברביטל, חולים הנוטלים פרימידון פרשו מהמחקר בתדירות גבוהה יותר מאלה הנוטלים פנוברביטל, כמו גם קרבמזפין ופניטואין. הסיבה לכך היא שתופעות לוואי (נמנום, בחילות, הקאות, סחרחורת) מתרחשות בתדירות גבוהה משמעותית עם פרימידון, במיוחד במהלך השבוע הראשון לטיפול. חולים שהמשיכו ליטול פרימידון במשך יותר מחודש פרשו מהמחקר לא בתדירות גבוהה יותר מאלה הנוטלים תרופות אחרות. לא נצפו הבדלים משמעותיים בתדירות תופעות הלוואי וביעילות בין התרופות במהלך תקופה זו. כ-63% מהחולים הנוטלים פרימידון היו נקיים מהתקפים לאחר שנה של טיפול, בהשוואה ל-58% מהחולים הנוטלים פנוברביטל, 55% מהחולים הנוטלים קרבמזפין ו-48% מהחולים הנוטלים פניטואין.
מאפיין חשוב של השימוש בפרימידון הוא הצורך בטיטרציה איטית של המינון. חלק מהמטופלים חווים נמנום חמור לאחר נטילת המנה הראשונה. נמנום חמור עלול להימשך מספר ימים. בהקשר זה, מומלץ להתחיל את הטיפול במינון ניסיון של 50 מ"ג. אם המטופל סובל מינון זה, ניתן לרשום לו את המנה הבאה - 125 מ"ג, אותה יש ליטול בלילה למשך 3-7 ימים. לאחר מכן, המינון עולה ב-125 מ"ג כל 3-7 ימים. המינון האפקטיבי במבוגרים הוא בדרך כלל 250-500 מ"ג 3 פעמים ביום. בהתחשב בתקופת חצי-הפירוק הקצרה של פרימידון והמטבוליטים שלו FEMC, מומלץ ליטול את התרופה באופן חלקי לאורך היום. במקרה של התקפים ליליים, ניתן לרשום את כל המינון היומי בלילה. עם משטר טיפול זה, רמת הפנוברביטל תהיה קבועה לאורך כל היום.
הרמה הטיפולית של פרימידון בדם משתנה בין 4 ל-15 מק"ג/מ"ל, לרוב 12 מק"ג/מ"ל. בשל זמן מחצית החיים הקצר, ריכוז הפרימידון עשוי להשתנות במהלך היום. חלק מהרופאים מתעלמים מרמת הפרימידון בדם ומעריכים רק את ריכוז שיווי המשקל של פנוברביטל, אשר בשל זמן מחצית החיים הארוך שלו, אינו תלוי בזמן שחלף מנטילת התרופה ועד לרגע נטילת הדם.
בשל הסיכון הגבוה להתקפי גמילה, יש להפסיק את נטילת התרופה בזהירות רבה. בדרך כלל מופסקת התרופה בהדרגה במשך מספר חודשים (עם מעבר לטבליות המכילות 125 מ"ג ו-50 מ"ג), אלא אם כן תופעות לוואי חמורות דורשות הפסקה מהירה יותר.
תופעות הלוואי של פרימידון זהות לאלו הנראות עם פנוברביטל. אלו כוללות נמנום, אטקסיה, פגיעה קוגניטיבית, דיכאון, עצבנות, היפראקטיביות והפרעות במערכת העיכול. תופעות לוואי ייחודיות וכרוניות זהות לאלו הנראות עם פנוברביטל.
פרימידון זמין כטבליות של 50, 125 ו-250 מ"ג וכתרחיף פומי (250 מ"ג ב-5 מ"ל). פרימידון אינו זמין באופן פרנטרלי בארצות הברית. חולים שאינם מסוגלים ליטול פרימידון דרך הפה עשויים לקבל פנוברביטל פרנטרלי כאמצעי זמני. בעת מעבר מתרופה אחת לאחרת, יש לציין כי 250 מ"ג של פרימידון שקולים לכ-30 מ"ג של פנוברביטל.
ברביטורטים אחרים
מפוברביטל (מתילפנוברביטל) מיועד לטיפול בהתקפים כלליים חלקיים ומשניים, ואולי גם בהתקפים כלליים ראשוניים. עם זאת, נראה שהוא אינו יעיל בהתקפי היעדרות.
כאשר מפוברביטל מתן דרך הפה, הוא אינו נספג באופן מלא כמו פנוברביטל, ולכן המינון שלו צריך להיות גבוה ב-50-300% ממינון הפנוברביטל. כמו כן, יש לקחת בחשבון שישנן שתי צורות רצמיות של התרכובת, הנבדלות זו מזו בספיגה, בעוצמה ובמטבוליזם. כ-66% מהמפוברביטל קשור לחלבוני סרום, עם זמן מחצית חיים של כ-48 שעות עבור האננטיומרים הקשורים. מפוברביטל עובר מטבוליזם בכבד, והמטבוליטים שלו מופרשים בשתן. רוב התרופה עוברת דה-מתילציה בכבד לפנוברביטל, מה שמאפשר מדידה של רמות טיפוליות של פנוברביטל לאחר הגעה לשיווי משקל עם מפוברביטל. למרות שתרכובות אחרות נוצרות כתוצאה ממטבוליזם של מפוברביטל על ידי הידרוקסילציה ארומטית, לא ידוע אם הן תורמות להשפעה הטיפולית של התרופה. הריכוז הטיפולי של מפובארביטל בדם נע בין 0.5 ל-2.0 מיקרוגרם/מ"ל, אך ריכוז הפנוברביטל בדם נחשב למדד אמין יותר, המתואם טוב יותר עם ההשפעה הקלינית.
למפוברביטל יש אותן התוויות ותופעות לוואי כמו לפנוברביטל. למרות שחלק מהרופאים מאמינים שלמפובארביטל יש השפעה מרגיעה פחות בולטת מאשר פנוברביטל במקרים מסוימים, הדבר לא אושר בניסויים קליניים. כמו ברביטורטים אחרים, מפובארביטל יכול לגרום לתלות בסמים.
במבוגרים, המינון האפקטיבי של מפוברביטל הוא 400-600 מ"ג/יום. מפוברביטל זמין בטבליות של 32, 50 ו-100 מ"ג. ילדים מתחת לגיל 5 מקבלים מפוברביטל במינון של 50-100 מ"ג/יום, ילדים מעל גיל 5 - במינון של 100-300 מ"ג/יום. הטיפול מתחיל בדרך כלל במינון שהוא רבע מהמינון האפקטיבי הרגיל. לאחר מכן, אם התרופה נסבלת היטב, המינון עולה מדי שבוע למינון הטיפולי. מכיוון שמשך הפעולה של מפוברביטל נע בין 10 ל-16 שעות, הוא בדרך כלל ניתן 3 פעמים ביום.
ברביטורטים אחרים (כגון פנטוברביטל או סקובארביטל) משמשים לעיתים במצבים חריפים. ברביטורטים בעלי פעולה קצרה יותר מפנוברביטל אינם יעילים כמו תרופות אנטי-אפילפטיות ומשמשים לעיתים רחוקות לטיפול ארוך טווח.
קרבמזפין
התרופה המועדפת להתקפים טוני-קלוניים חלקיים ומשניים כלליים. למרות שהיא מסוגלת גם לדכא התקפים טוני-קלוניים כלליים בעיקר, קרבמזפין אינו יעיל כנגד התקפי אבדרס, התקפי מיוקלוניים ואטוניים. למרות שקרבמזפין פותח בשנות ה-50 כאנלוג כימי של תרופות נוגדות דיכאון טריציקליות, מבחינה כימית הוא אימינוסטילבן. קרבמזפין נבדק בתחילה כתרופה נוגדת דיכאון, לאחר מכן לתסמונות כאב הקשורות לדיכאון, ולבסוף לנוירלגיה טריגמינלית. יעילות התרופה בנוירלגיה טריגמינלית שימשה כבסיס לבדיקת יעילותה באפילפסיה, שהתאפיינה גם בהפרשות נוירונים מהירות ובלתי מבוקרות.
קרבמזפין פעיל במודל של הלם חשמלי מקסימלי אך בעל שימוש מועט בהתקפי פנטילטטרזול. עם זאת, הוא יעיל יותר מפניטואין בחסימת התקפים הנגרמים על ידי הפעלת האמיגדלה בבעלי חיים ניסיוניים. מכיוון שקרבמזפין חוסם התפרצויות של פריקות נוירונים מהירות בפרוסות היפוקמפל, הוא כנראה חוסם תעלות נתרן בנוירונים, כמו גם פניטואין. קרבמזפין נחשב כנקשר לתעלות נתרן לא פעילות, ומאט את המעבר שלהן למצב פעיל. קרבמזפין משפיע גם על תגובת הנוירונים לחומצות אמינו מעוררות, מונואמינים, אצטילכולין ואדנוזין. חסימה של סיבים פרה-סינפטיים הנגרמת על ידי ההשפעה על תעלות נתרן עשויה להפחית את שחרור הטרנסמיטר מהם ולשבש את הובלת הסידן לתוך הנוירונים.
קרבמזפין נספג באיטיות ולא שלמה לאחר מתן דרך הפה. ריכוזי הפלזמה מגיעים לשיא תוך 4-8 שעות לאחר מתן, אך תקופה זו מתארכת לעיתים עד 24 שעות, דבר שחשוב במיוחד במנת יתר של קרבמזפין. כ-80% מקרבמזפין נקשר לחלבוני פלזמה, כאשר ריכוז החומר במוח פרופורציונלי לתכולת החלק החופשי בדם. קרבמזפין עובר מטבוליזם ליצירת מספר תרכובות, שהחשובה שבהן היא 10,11-אפוקסיד, אשר ככל הנראה תורמת להתפתחות ההשפעות הטיפוליות והרעילות של התרופה. מתן סימולטני של חומרים אחרים מגביר את שיעור הקרבמזפין-קרבמזפין המומר לאפוקסיד, דבר שעשוי להסביר את התפתחות ההשפעה הרעילה גם על רקע רמה נמוכה יחסית של קרבמזפין בדם. במידת הצורך, ניתן למדוד את רמת ה-10,11-אפוקסיד בדם.
רמות טיפוליות של קרבמזפין בדם נעות בין 4 ל-12 מק"ג/מ"ל, אם כי חלק מהמטופלים זקוקים לרמות גבוהות יותר של אוקסקרבאזפין של 8 עד 12 מק"ג/מ"ל. רמות הדם הכוללות של שברי תרופה קשורים ולא קשורים נמדדות בדרך כלל, אך ניתן למדוד ריכוזי תרופה לא קשורה בנפרד. מטבוליט האפוקסיד מהווה 10-25% מרמות הקרבמזפין, אך יחס זה עשוי להיות גבוה יותר במתן בו זמנית של תרופות אחרות.
קרבמזפין משרה אנזימי מיקרוזומליים בכבד. ייתכן שתתרחש אוטואיציה של חילוף החומרים שלו במהלך השבועות הראשונים לטיפול. מערכת האנזימים CYP3A4 היא מסלול המטבולי העיקרי הן עבור קרבמזפין והן עבור 10,11-אפוקסיד.
האינטראקציה של תרופות עם קרבמזפין היא מורכבת. חלק מהסוכנים מסוגלים לשנות את ריכוז ה-10,11-אפוקסיד מבלי להשפיע על רמת הקרבמזפין עצמו בדם. קרבמזפין מסוגל להפחית באופן משתנה את ריכוז הפניטואין. לאחר הוספת קרבמזפין, חלק גדול יותר מהפרימידון מומר לפנוברביטל. קרבמזפין גם מגביר את הסילוק המטבולי של חומצה ולפרואית, ומוריד את ריכוז שיווי המשקל שלה. בנוסף, קרבמזפין מוריד את רמת הבנזודיאזפינים ותרופות אחרות בדם, כולל פנוטיאזינים, פנטניל, טטרציקלין, ציקלוספורין A, תרופות נוגדות דיכאון טריציקליות, קומדין וגלולות למניעת הריון. האצת חילוף החומרים של גלולות למניעת הריון עלולה להוביל להריון בלתי צפוי אצל אישה הנוטלת אמצעי מניעה המכילים פחות מ-50 מק"ג מבחינת אתניל אסטרדיול.
ריכוז הקרבמזפין בסרום מושפע ממספר תרופות אחרות, שהמשמעותיות שבהן הן אריתרומיצין, פרופוקסיפן, צימטידין, איזוניאזיד, תרופות נוגדות דיכאון - מעכבי ספיגה חוזרת של סרוטונין סלקטיביים. התרופה האנטי-אפילפטית הניסיונית סטיריפנטול מעכבת באופן משמעותי את סילוק הקרבמזפין ו-10,11-אפוקסיד, וגורמת לעלייה בריכוז הקרבמזפין בדם. השפעה דומה נצפתה במתן בו זמנית של חומצה ולפרואית ואצטזולאמיד עם קרבמזפין. תרופות המשרות אנזימי מיקרוזומליים בכבד (לדוגמה, פניטואין, פנוברביטל, פרימידון ופלבמט) מגבירות את חילוף החומרים של קרבמזפין, ומפחיתות את ריכוזו בפלזמה ב-10-30%.
קרבמזפין יעיל בהתקפים חלקיים ומשניים כלליים והוא אחת התרופות המועדפות עבור מצבים אלה. בניסוי קליני גדול שהשווה את יעילותן של תרופות אנטי-אפילפטיות שונות, קרבמזפין סיפק חופש מוחלט מהתקפים בשיעור גבוה משמעותית של חולים בהשוואה לתרופות אחרות. למרות שלקרבמזפין יש השפעה גם על התקפים טוניים-קלוניים כלליים בעיקר, הוא יעיל לעיתים רחוקות בהתקפי היעדרות ומיוקלוניים. הוא גם יחסית לא יעיל בהתקפי חום. בארצות הברית, קרבמזפין מאושר רשמית לשימוש בילדים מעל גיל 6, אך משמש גם לטיפול בהתקפים חלקיים בילדים צעירים יותר.
יש להגיע למינון הטיפולי של קרבמזפין בהדרגה עקב הסיכון לתופעות לוואי במערכת העיכול ובמערכת העצבים המרכזית. המינון ההתחלתי הוא בדרך כלל 100 מ"ג 3 פעמים ביום, ולאחר מכן הוא עולה ב-100-200 מ"ג כל 3-7 ימים למינון של 400 מ"ג 3 פעמים ביום (1200 מ"ג/יום). למרות שלעיתים מומלצת העלאת מינון ל-1600 מ"ג/יום או אף יותר, מינונים גבוהים יותר אלה משמשים בדרך כלל רק על ידי רופאים מנוסים במקרים עמידים לטיפול. ייתכן שיהיה צורך בהעלאות עוקבות במינון הקרבמזפין במהלך השבועות הראשונים עקב אוטואינדוקציה כבדית. ניתן להשתמש בתרופה כטיפול יחיד או בשילוב עם תרופות אנטי-אפילפטיות אחרות.
קרבמזפין משולב לעיתים קרובות עם פניטואין (אם כי זה לעיתים קרובות גורם לאטקסיה חמורה), חומצה ולטרואית, גאבאפנטין, למוטריג'ין, ולעיתים פנוברביטל.
למרות שקרבמזפין עצמו גורם לעיתים רחוקות לתופעות לוואי, הוא עלול לגרום לאותן תופעות לוואי ייחודיות, תלויות מינון וכרוניות כמו תרופות אנטי-אפילפטיות אחרות. ההשפעה הייחודית החמורה ביותר של קרבמזפין היא תגובת רגישות יתר עם פריחות עור, לרוב בצורת פריחה מקולופפולרית. פחות שכיחים הם אריתמה מולטיפורמה, תסמונת סטיבנס-ג'ונסון ונמק אפידרמלי. לימפדנופתיה, תסמונת דמוית וסקוליטיס, כולל התמונה הקלינית של זאבת, ונפריטיס מתרחשות לעיתים בטיפול בקרבמזפין. תופעות לוואי המטולוגיות הן חמורות למדי ומופיעות ב-5-10% מהחולים. הן כוללות ירידה במספר הגרנולוציטים והלויקוציטים (לפעמים עד 2000-4000 ב-1 מ"מ 3 ). יתר על כן, מספר הטסיות עשוי גם הוא לרדת. שינויים כאלה בדם הם בדרך כלל חולפים וחולפים במהלך השבועות הראשונים לטיפול. הם מגיבים להפחתה במינון הקרבמזפין ותלויים בקצב טיטרציה של המינון. אנמיה אפלסטית מתרחשת בשכיחות של 1:50,000-200,000 והיא תופעת לוואי נדירה מאוד שיש להבדיל אותה מהלויקופניה החולפת הנפוצה יותר.
תופעות לוואי חריפות של קרבמזפין קשורות בעיקר להשפעות השליליות שלו על מערכת העיכול ומערכת העצבים המרכזית. אלו כוללות בחילות, שלשולים, אטקסיה, סחרחורת, ראייה כפולה, נמנום ופגיעה קוגניטיבית. ניתן למזער את כל אלה על ידי העלאה הדרגתית של המינון. ראייה כפולה היא תופעת לוואי שכיחה מאוד, אם כי לא ייחודית, של קרבמזפין. בנוסף, לקרבמזפין יש השפעה אנטיכולינרגית בולטת, הגורמת ליובש בפה, ירידה בדמעות, טכיקרדיה, עצירת שתן ועצירות. חולים קשישים רגישים במיוחד לתופעות לוואי אלו.
למרות שעלייה ברמות אנזימי כבד נפוצה בשימוש בקרבמזפין, רעילות בכבד היא נדירה. רעילות כזו עשויה להתבטא בדלקת כבד גרנולומטוטית אלרגית עם כולסטזיס או דלקת כבד רעילה ישירה עם נמק כבד ללא כולסטזיס. סיבוך זה מתרחש בדרך כלל במהלך החודש הראשון לטיפול. קרבמזפין גם מגביר את הפרשת ההורמון האנטי-משתן, מה שמוביל לירידה בריכוז הנתרן בדם.
מומלץ לחולים הנוטלים קרבמזפין לעבור בדיקות דם קליניות באופן קבוע. עקב דיווחים מוקדמים על לוקופניה אפשרית, ההמלצות הראשוניות הציעו בדיקות דם תכופות יותר; כיום, מומלצות בדיקות דם פחות תכופות, בהתאם למצב הספציפי. משטר הטיפול המוצע כולל בדיקות לפני מתן התרופה לאחר חודש ו-3 חודשים, ולאחר מכן לפי הצורך. בדיקות הדם כוללות בדיקת דם קלינית הכוללת ספירת טסיות דם, ריכוז נתרן, אנזימי כבד ורמת קרבמזפין כוללת בדם.
קרבמזפין עלול לגרום לפולינוירופתיה תת-קלינית, או, בתדירות נמוכה יותר, לפולינוירופתיה ניכרת קלינית. חלק מהמטופלים מפתחים תפקוד לקוי כרוני של בלוטת התריס עם רמות נמוכות יותר של ההורמונים המתאימים, ובתדירות נמוכה יותר, סימנים קליניים של תת פעילות של בלוטת התריס. עם שימוש ממושך, קרבמזפין מעלה את רמות הקורטיזול החופשי ומוריד את הורמון הלוטאין והורמוני המין החופשיים, דבר שעשוי להסביר את התפתחות תפקוד המיני בשימוש בתרופה. קרבמזפין הופך גלולות למניעת הריון בעלות רמות הורמונים נמוכות לבלתי יעילות ומשנה את חילוף החומרים של ויטמין D (אם כי ישנם רק דיווחים מעטים על אוסטאומלציה ניכרת קלינית הנגרמת על ידי קרבמזפין). קרבמזפין עלול לפגוע בהולכה הלבבית, הן במתן אקוטי והן במתן כרוני. הפרעות בקצב הלב עשויות להתבטא בטכיקרדיה סינוסית (ביטוי של האפקט הכולינוליטי), ברדיאריתמיה או חסימה של מערכת ההולכה הלבבית. הפרעות לב שכיחות יותר בקרב חולים מבוגרים או אנשים עם מחלות לב.
המידה שבה קרבמזפין פוגע בתפקוד הקוגניטיבי לא הוגדרה בבירור. מקובל בדרך כלל שלקרבמזפין יש פחות השפעות שליליות על התפקוד הקוגניטיבי מאשר ברביטורטים ובנזודיאזפינים. למרות שמחקרים קודמים הצביעו על כך שקרבמזפין פוגע בתפקוד הקוגניטיבי במידה פחותה מפניטואין, ניתוחים מאוחרים יותר של תוצאות אלו הראו כי ההשפעות של שתי התרופות על התפקוד הקוגניטיבי דומות. אנצפלופתיה, דליריום ופסיכוזה פרנואידית עשויות להתרחש גם במתן אקוטי וכרוני של קרבמזפין.
קרבמזפין היא תרופה טרטוגנית שלעיתים גורמת למומים קלים, הכוללים מומים בפנים ובאצבעות. אלה נוטים לחלוף בשנים הראשונות לחיים. דיסראפיזם בעמוד השדרה מתרחש אצל לא יותר מ-1% מהילדים שנולדו לאמהות שנטלו קרבמזפין. למרות שמתן חומצה פולית (0.4-1.0 מ"ג) יכול למנוע את ההשפעה הטרטוגנית של קרבמזפין על התפתחות עמוד השדרה העוברי, השפעה זו לא אושרה בניסויים קליניים מבוקרים.
קרבמזפין זמין בארצות הברית כטבליות לעיסה של 100 מ"ג, טבליות של 200 מ"ג, ותרחיף המכיל 100 מ"ג ב-5 מ"ל. לאחרונה, הוצגו כמוסות קרבמזפין בשחרור איטי שניתן ליטול פעמיים ביום. הן מכילות 100, 200 ו-400 מ"ג. צורות פומיות אחרות של קרבמזפין יש לתת 3 עד 4 פעמים ביום. הטיפול מומלץ להתחיל במינון של 100 מ"ג 3 פעמים ביום, לאחר מכן המינון היומי עולה ב-100 עד 200 מ"ג כל 3 עד 7 ימים אם הטיפול נסבל היטב, עד 1200 מ"ג ב-3 מנות. ניתן להגדיל את המינון ל-1600 מ"ג/יום או יותר, אך רק במקרים מיוחדים ועל ידי מומחים בעלי ניסיון בשימוש בתרכובת זו. למרות שפותחה צורה קלינית של קרבמזפין למתן פרנטרלי, היא אינה בשימוש כיום בפועל קליני.
אוקסקרבאזפין
דומה מבחינה מבנית לקרבמזפין. קבוצת הקטו הכלולה במולקולה של חומר זה מונעת את חילוף החומרים של קרבמזפין עם היווצרות של 10,11-אפוקסיד, מה שמפחית את הסיכון לתופעות לוואי. ניסויים קליניים הראו כי אוקסקרבאזפין היא תרופה יעילה ובטוחה יחסית שניתן לרשום לחולים הסובלים מאי סבילות לקרבמזפין. למרות שבאופן כללי תופעות הלוואי של אוקסקרבאזפין דומות לקרבמזפין, הן מתרחשות בתדירות נמוכה יותר. היוצא מן הכלל הוא היפונתרמיה, המתרחשת בתדירות גבוהה יותר עם אוקסקרבאזפין מאשר עם קרבמזפין.
מחקר טרום ניתוחי שנערך לאחרונה בחולים מאושפזים הראה כי אוקסקרבאזפין האריך את הזמן עד להתקף הרביעי בהשוואה לפלצבו. התרופה מאושרת לשימוש הן באירופה והן בארצות הברית.
חומצה ולפרואית (ולפרואט) היא חומצה 2-פרופילולרית, אנלוג של חומצת שומן עם קבוצת קרבוקסיל סופנית. התכונות האנטי-אפילפטיות של חומצה ולפרואית התגלו במקרה. בתחילה, החומר שימש כממס לתרכובות בעלות פעולה אנטי-אפילפטית לכאורה. כאשר כל התרופות שנבדקו התבררו כיעילות, דבר שהיה בלתי אפשרי, החוקרים הניחו באופן סביר שהמרכיב הפעיל הוא למעשה הממס. הניסויים הקליניים הראשונים של חומצה ולפרואית נערכו בצרפת בשנת 1964. בצרפת, התרופה נכנסה לשוק הפרמקולוגי בשנת 1967, ובארצות הברית היא החלה להיות בשימוש מאז 1978. צורת מינון מיוחדת במעטפת מצופה אנטרית, דיוואלפרואקס נתרן, נמצאת בשימוש בפועל מאז 1983, ומאז 1990 התרופה זמינה לילדים בצורת כמוסות עם מיקרוגרגירים. צורה למתן תוך ורידי הופיעה גם היא לאחרונה יחסית.
למרות שחומצה ולפרואית הוכחה כתרופה אנטי-אפילפטית רחבת טווח במודלים ניסיוניים ובבעלי חיים, זוהי תרופה בעלת עוצמה נמוכה עם מינון יעיל של כמה מאות מיליגרם. חומצה ולפרואית מעכבת התקפים במודלים של הלם חשמלי מקסימלי והתקפי פנטילן-טטרזול בבעלי חיים במעבדה, עם אינדקס טיפולי של 4-8, שווה ערך לפניטואין, קרבמזפין ופנוברביטל. חומצה ולפרואית יעילה במידה מסוימת יותר בהתקפי פנטילן-טטרזול מאשר במודל הלם חשמלי מקסימלי, דבר שחוזה את יעילותה באפילפסיה בהיעדרות. היא גם מעכבת התקפים המושרים על ידי כימיקלים והתקפים הנובעים מאפקט ההצתה.
במינונים גבוהים, חומצה ולפרואית מעכבת את סוקסינילסמיאלדהיד דהידרוגנאז, אנזים המעורב במטבוליזם של GABA. עם זאת, השפעה זו דורשת ריכוז גבוה יותר של ולפרואט מזה המיוצר בדרך כלל במוח. השפעות משתנות נצפות גם ביכולת להגביר את הפוטנציאלים הפוסט-סינפטיים המעכבים בתיווך קולטני GABA. ההשפעה של ולפרואט דומה לזו של פניטואין וקרבמזפין. כל התרופות הללו מעכבות פריקות חוזרות ומהירות של נוירונים דפולריים, אולי על ידי אינטראקציה עם תעלות נתרן על נוירונים. אינטראקציה עם זרם הסידן בעל הסף הנמוך האחראי לפריקות חוזרות של קוצבי לב תלמיים עשויה להיות בבסיס יעילות התרופה בהיעדרויות. השפעות אפשריות אחרות של התרופה נחקרות כעת, כולל השפעתה על תעלות סידן ויכולתה לחסום העברה בתיווך חומצות אמינו מעוררות.
נתרן ולפרואט ודיוואלפרואקס נספגים בקלות לאחר מתן דרך הפה, כאשר ריכוזי השיא בפלזמה מתרחשים 1-2 שעות לאחר מתן. למרות שהספיגה טובה גם כאשר היא נלקחת עם אוכל, ריכוז השיא מתעכב ב-4-5 שעות. קלות הספיגה מאפשרת מתן מנת טעינה של חומצה ולפרואית דרך צינור קיבה במצבים קריטיים. במקרה זה, המינון הוא כ-20 מ"ג/ק"ג. כאשר ניתנת רקטלית, חומצה ולפרואית נספגת בקלות וניתנת באותו מינון. לאחר הספיגה, נתרן ולפרואט קשור ב-85-95% לחלבוני פלזמה, אך רק הצורה הלא קשורה חודרת למוח. זמן מחצית החיים של האלימינציה מהפלזמה נע בין 5 ל-16 שעות. רמת הסרום הטיפולית היא בדרך כלל בטווח של 50 עד 100 מיקרוגרם/מ"ל. עם זאת, בהתקפים חמורים, ייתכן שיידרשו ריכוזי דם גבוהים יותר - עד 150 מק"ג/מ"ל.
חומצה ולפרואית עוברת מטבוליזם באמצעות צימוד עם חומצה גלוקורונית בכבד ולאחר מכן הפרשה בשתן. תרכובת האם מצומדת גם עם קרניטין, גליצין וקואנזים A. חלק מחומצה ולפרואית מתחמצן גם במיטוכונדריה ליצירת שני מטבוליטים חמצוניים, חומצה 2-פרופיל-2-פנטנואית וחומצה 2-פרופיל-4-פנטנואית, בעלי פעילות אנטי-אפילפטית. הראשון, המכונה גם חומצה 2-N-ולפרואית, נחשב כאחראי חלקית להשפעות הטיפוליות והרעילות של ולפרואט. למרות שהיעילות נמשכת לעתים קרובות במשך שבוע עד שבועיים לאחר שהתרכובת האם נעלמת מהדם, לא ידוע אם זה נובע מהצטברות של חומצה 2-N-ולפרואית, קישור רקמתי של חומצה ולפרואית, או מטבוליטים עם שינויים פיזיולוגיים ארוכי טווח.
חומצה ולפרואית שונה מרוב התרופות האנטי-אפילפטיות המסורתיות ביכולתה לחסום, במקום לגרום, אנזימים מיקרוזומליים בכבד, מה שמגביר את הסבירות לאינטראקציות בין תרופתיות מסוימות. לכן, בעת מתן מרשם לחומצה ולפרואית, ריכוז הסרום של פנוברביטל, פניטואין לא קשור, למוטריג'ין, ולפעמים אתוסוקסימיד עולה. בהתחשב בכך, בעת הוספת חומצה ולפרואית לפנוברביטל, יש להפחית את מינון הברביטורט בכשליש. יחד עם זאת, במצב יציב, ולפרואט מפחית את ריכוז הסרום של קרבמזפין, פניטואין כולל, ומגדיל את חלק הקרבמזפין שעובר מטבוליזם ליצירת 10,11-אפוקסיד. רוב התרופות האנטי-אפילפטיות האחרות מגבירות את הסילוק הכבדי של ולפרואט, ומפחיתות את רמתו בדם. לכן, הוספת פניטואין, פנוברביטל, פרימידון, קרבמזפין או פלבמט עשויה להיות קשורה לירידה בריכוזי חומצה ולפרואית.
חומצה ולפרואית היא תרופה אנטי-אפילפטית רחבת טווח המיועדת לטיפול בהתקפים מוכללים, התקפים חלקיים ומשניים, והתקפים מיוקלוניים ואטוניים מסוימים. זוהי התרופה המועדפת לטיפול בהתקפים מוכללים בחולים עם אפילפסיה מיוקלונית של ילדים. ניתן להשתמש בחומצה ולפרואית הן כיונותרפיה והן בשילוב עם תרופות אנטי-אפילפטיות אחרות, לרוב פניטואין או קרבמזפין.
יש להתחיל את הטיפול בוולפרואט בהדרגה, בעיקר בגלל הפוטנציאל לתופעות לוואי במערכת העיכול, שיכולות להיות חמורות אם התרופה ניתנת במינונים גבוהים. למרות שמינון ההתחלה הרגיל הוא 15 מ"ג/ק"ג/יום שלוש פעמים ביום, בהתחשב בצורות המינון הזמינות, נוח יותר לתת בתחילה 125 מ"ג 2 או 3 פעמים ביום. לאחר מכן המינון עולה ב-125-250 מ"ג כל 3-7 ימים, בהתאם לחומרת ההתקפים ותופעות הלוואי. המינון האפקטיבי במבוגרים הוא 250-500 מ"ג דרך הפה 3 פעמים ביום, או כ-30 מ"ג/ק"ג/יום. המינון המקסימלי המומלץ הוא 60 מ"ג/ק"ג/יום. ריכוז הסרום הטיפולי הוא 50-100 מק"ג/מ"ל, אם כי במקרים חמורים ייתכן שיהיה צורך להגדילו ל-150 מק"ג/מ"ל.
ולפרואט גורם לפריחות עור ב-1-5% מהחולים. הפריחות מלוות לעיתים בחום ולימפדנופתיה. הפטוטוקסיות היא תופעה ייחודית חמורה יותר, המתפתחת בדרך כלל תוך 3 חודשים מתחילת הטיפול. למרות שרמות גבוהות של אנזימי כבד שכיחות, הפטוטוקסיות היא נדירה. ניתוח של מקרי מוות הקשורים לכבד הראה שהם מתרחשים בשיעור של 1:50,000 בשנה. למרות ששיעור זה נמוך יחסית בסך הכל, בחולים מתחת לגיל 3 הנוטלים תרופות מרובות, הסיכון למוות עקב נזק כבד חמור הוא גבוה עד 1:600. יש לקחת בחשבון מצב זה בעת מתן מרשם חומצה ולפרואית בקבוצת גיל זו. לעומת זאת, לא דווחו השפעות הפטוטוקסיות קטלניות במבוגרים המקבלים חומצה ולפרואית כטיפול יחיד.
מקרים ספורדיים של דלקת לבלב דימומית וסיסטיק פיברוזיס דווחו גם הם בטיפול בחומצה ולפרואית. השפעות המטולוגיות אידיוסינקרטיות חריפות כוללות בעיקר טרומבוציטופניה ועיכוב צבירת טסיות דם. נויטרופניה ודיכוי מח עצם הן תופעות לוואי נדירות של חומצה ולפרואית.
בתחילת הטיפול, תופעות הלוואי קשורות בעיקר לתפקוד לקוי של מערכת העיכול וכוללות בחילות, הקאות, אי נוחות באפיגסטריה ושלשולים. בעת שימוש בטבליות מצופות אנטריות ונטילת התרופה עם אוכל, תופעות לוואי אלו פחות שכיחות. תופעות לוואי של מערכת העצבים המרכזית פחות בולטות מאשר עם פנוברביטל, פניטואין או קרבמזפין, אם כי חלק מהמטופלים חווים סדציה, אטקסיה, ראייה כפולה, סחרחורת או, בתדירות נמוכה יותר, אנצפלופתיה או הזיות. רעד יציבתי בולט יותר עם חומצה ולפרואית מאשר עם תרופות אנטי-אפילפטיות אחרות.
עם שימוש ממושך, תופעת הלוואי העיקרית המגבילה את השימוש הנוסף בתרופה היא נטייה לעלייה במשקל הגוף, ופחות נצפית ירידה בה. מנגנון העלייה במשקל נותר לא ברור. ישנם מומחים הסבורים כי התפקיד העיקרי ממלא עיכוב חמצון בטא של חומצות שומן ותיאבון מוגבר. עם שימוש ממושך בוולפרואט, בצקת היקפית והתקרחות אפשריות, חלק מהמטופלים מציינים גם אמנוריאה ותפקוד מיני לקוי.
חומצה ולפרואית גורמת לעיתים קרובות להיפר-אמונמיה, שאינה משקפת בהכרח תפקוד לקוי של הכבד ועשויה לנבוע מחסימת מטבוליזם החנקן. קרניטין, המעורב בהובלת חומצות שומן על פני קרומי המיטוכונדריה, עשוי להשיב את מאזן החנקן, אם כי אין ראיות לכך שמתן תרכובת זו יעיל בהיעדר מחסור בה.
חומצה ולפרואית היא טרטוגנית. דיווחים על פגמים בתעלת העצבית אצל ילדים שאמהותיהם נטלו חומצה ולפרואית במהלך ההריון הופיעו לראשונה בשנת 1981. בסך הכל, תסמונת דיסראפית מתרחשת ב-1-2% מהילדים שאמהותיהם נטלו את התרופה במהלך השליש הראשון של ההריון. נטילת חומצה פולית נחשבת כמפחיתה את הסיכון לסיבוך זה. אחוז קטן מהצאצאים מפתחים גם מומים קלים אחרים של הפנים והאצבעות.
בארה"ב, חומצה ולפרואית זמינה כטבליות של 250 מ"ג וכסירופ המכיל 250 מ"ג נתרן ולפרואט ב-5 מ"ל של תמיסה. נגזרת חומצה ולפרואית, דיוואלפרואקס נתרן, זמינה כקפסולות מיקרוגרנולטוריות של 125 מ"ג וכטבליות שחרור מושהה של 125, 250 ו-500 מ"ג. לאחרונה פותחה גם פורמולציה פרנטרלית (100 מ"ג/מ"ל בבקבוקון של 5 מ"ל). התרופה ניתנת פרנטרלית באמצעות עירוי בקצב של 20 מ"ג/דקה במינון שווה ערך לזה שניתן דרך הפה.
סוקצינימידים
אתוסוקסמיד, הקשור כימית לפניטואין, היא התרופה המועדפת להתקפי היעדרות (פטי מאל).
אתוסוקסימיד חוסם התקפים הנגרמים על ידי פנטילן-טטרזול, אך לא התקפים הנגרמים על ידי התחשמלות מקסימלית או הפעלת האמיגדלה. הוא גם יחסית לא יעיל כנגד התקפים הנגרמים על ידי ביקוקולין, N-מתיל-D-אספרטט, סטריכנין או אלילגליצין.
ספקטרום הפעולה של אתוסוקסימיד צר יותר מזה של רוב התרופות האנטי-אפילפטיות האחרות. הוא יעיל בעיקר בהתקפי היעדרות, ובמידה פחותה, בהתקפים מיוקלוניים ואטוניים, אך אין לו השפעה על סוגים אחרים של התקפים. סלקטיביות פעולה זו מצביעה על כך שהתרופה משפיעה בעיקר על מערכת הרגולציה התלמוקורטיקלית שמייצרת פעילות גלי ספייק קצבית. לנוירונים של המערכת התלמוסית יש סוג מיוחד של תעלת יונים, תעלות סידן מסוג T בעלות סף נמוך, הגורמות לנוירונים לפרוק כאשר פוטנציאל הממברנה משתנה - ברגע שבו היפרפולריזציה מוחלפת בדפולריזציה יחסית. אתוסוקסימיד חוסם חלקית את תעלות הסידן בעלות הסף הנמוך הללו, וכתוצאה מכך, יכול לעכב את פעילות גלי הספיקה הנוצרת על ידי המערכת התלמוקורטיקלית.
למרות שהוצעו השערות שונות כדי להסביר את ההשפעה החיובית של אתוסוקסימיד בהיעדרויות, אף אחת מהן לא אושרה. לפיכך, הוצע כי השפעת אתוסוקסימיד קשורה ליכולתו לעכב סינתזת GABA במוח, כמו גם את פעילותן של תעלות תלויות נתרן-אשלגן ATP בממברנה, אך השפעה זו נצפית רק בריכוזים גבוהים מאוד, שאינם מושגים בדרך כלל במוח בעת נטילת התרופה. ההשפעה על ההעברה הגאבא-ארגית, הגלוטמטרגית והדופמינרגית אינה מספיקה כדי להסביר את פעולת אתוסוקסימיד.
אתוסוקסימיד הוא חומר מסיס במים הנספג בקלות לאחר מתן דרך הפה. ריכוז מקסימלי בדם מושג 1-4 שעות לאחר מתן. בעת שימוש בסירופ, התרופה נספגת מהר יותר מאשר בעת נטילת כמוסות. אתוסוקסימיד מופץ בשטח השווה לנפח המים הכולל בגוף, כאשר פחות מ-10% מהתרופה קשורה לחלבוני הסרום. היא חוצה בקלות את מחסום הדם-מוח, כך שהריכוז בנוזל השדרה שווה בקירוב לריכוז בסרום. אצל ילדים, תקופת חצי-האלימינציה של אתוסוקסימיד היא 30-40 שעות, אצל מבוגרים - 40-60 שעות. כ-20% מהאתוסוקסימיד מופרש ללא שינוי בשתן, השאר עובר מטבוליזם, בעיקר על ידי חמצון. זוהו ארבעה מטבוליטים הנוצרים בהשתתפות מערכת האנזימים CYP3A בכבד. כולם אינם פעילים מבחינה פרמקולוגית. אתוסוקסימיד מקיים אינטראקציה עם תרופות אחרות במידה פחותה בהרבה מתרופות אנטי-אפילפטיות אחרות, מכיוון שהוא נקשר לחלבוני הסרום רק במידה מועטה. אינטראקציות משתנות נצפו בין אתוסוקסימיד, מצד אחד, לבין פניטואין, פנוברביטל, קרבמזפין וחומצה ולפרואית, מצד שני, אך אינטראקציות כאלה אינן עקביות ולרוב אין להן משמעות קלינית. העלון לצרכן מציין את האפשרות להגברת ריכוז הפניטואין בסרום בעת הוספת אתוסוקסימיד.
אתוסוקסימיד מסומן עבור התקפי אבסרד. למרות שאין הגבלת גיל רשמית להתוויה זו, התקפים כאלה מתרחשים בדרך כלל אצל ילדים, להם אתוסוקסימיד נרשמת לרוב. בעבר, אתוסוקסימיד שימש גם לשילוב של התקפי אבסרד והתקפי טוניק-קלוניים, בדרך כלל בשילוב עם פניטואין. כיום, במקרה זה, ככלל, פונים לטיפול מוטונותרפיה עם חומצה ולפרואית. לאור ההשפעה הכבדית האפשרית אצל ילדים בעת שימוש בחומצה ולפרואית, ועלותה הגבוהה יחסית, אתוסוקסימיד נותר התרופה המועדפת לאפילפסיה המתבטאת רק בהאבסרד. חומצה ולפרואית היא התרופה המועדפת לשילוב של התקפי אבסרד עם סוגים אחרים של התקפים או להאבסרד לא טיפוסיים.
בחולים בגילאי 3-6 שנים, המינון ההתחלתי של אתוסוקסימיד הוא 250 מ"ג פעם ביום (ככמוסות או סירופ). כל 3-7 ימים, המינון עולה ב-250-500 מ"ג, בדרך כלל ל-20 מ"ג/ק"ג/יום. הריכוז הטיפולי בדם הוא בדרך כלל בין 40 ל-100 מיקרוגרם/מ"ל, אך במקרים עמידים יש להגדילו ל-150 מיקרוגרם/מ"ל. מדד זה קרוב לריכוז הטיפולי של חומצה ולפרואית. בשל תקופת חצי-אלימינציה הארוכה, ניתן ליטול אתוסוקסימיד פעם ביום. עם זאת, אם מופיעות תופעות לוואי (בחילה, הקאות), מומלץ לעבור ל-2-4 פעמים ביום. מתן חלקי מועיל בתחילת הטיפול, ומאפשר למזער את תופעות הלוואי. ההשפעה התלויה במינון הנפוצה ביותר של אתוסוקסימיד היא אי נוחות בבטן. בנוסף, התרופה עלולה לגרום לאנורקסיה, ירידה במשקל, נמנום, סחרחורת, עצבנות, אטקסיה, עייפות וגיהוקים. חלק קטן מהילדים חווים תופעות לוואי פסיכיאטריות בצורה של שינויים התנהגותיים, תוקפנות, ובמקרים נדירות יותר, הזיות, מחשבות שווא או דיכאון חמור. השפעות האתוסוקסמיד על התפקוד הקוגניטיבי הוערכו רק במספר מצומצם של מחקרים. נראה שהן פחות משמעותיות מאלה של ברביטורטים.
תופעות לוואי ייחודיות הקשורות לאתוסקסימיד כוללות פריחות עור, אריתמה מולטיפורם ותסמונת סטיבנס-ג'ונסון. במקרים נדירים, אתוסקסימיד, כמו תרופות אנטי-אפילפטיות אחרות, גורם לתסמונת דמוית זאבת. בין תופעות הלוואי החמורות אך הנדירות ביותר של אתוסקסימיד, יש להימנע מדיכאון המטופויאטי, כולל אנמיה אפלסטית וטרומבוציטופניה. בשל אפשרות זו, מומלץ לבצע ספירות דם קליניות תקופתיות במהלך הטיפול בתרופה. הירידה בספירת הגרנולוציטים נוטה יותר להיות תגובה חולפת תלוית מינון מאשר הביטויים הראשוניים של אנמיה אפלסטית; עם זאת, יש צורך בניטור קבוע עבור תופעת לוואי זו.
תופעות לוואי בשימוש ארוך טווח באתוסקסימיד נצפות בתדירות נמוכה יותר מאשר בתרופות אנטי-אפילפטיות אחרות. ישנם תיאורים בודדים של מקרים של דלקת בלוטת התריס, נזק חיסוני לכליות, ירידה ברמות קורטיקוסטרואידים בסרום והפרעות אקסטראפירמידליות. ישנם מקרים בהם אתוסקסימיד תרם לעלייה בתדירות ההתקפים. השפעה זו עשויה להתרחש בחולים עם היעדרויות אטיפיות ולהוביל להתפתחות של התקפים טוני-קלוניים כלליים שלא היו קיימים בעבר, אך לעתים קרובות יותר החמרה במצב נצפית בחולים עם התקפים מיוקלוניים וחלקיים.
אתוסוקסימיד יכול לגרום להשפעה טרטוגנית, המתאפשרת עקב חוסר קישור לחלבוני סרום והידרופיליות, מה שמקל על חדירת התרופה דרך השליה ולחלב האם. למרות שאין ראיות ברורות ליכולתו של אתוסוקסימיד (במנותק מתרופות אנטי-אפילפטיות אחרות) לגרום לטרטוגנזה, יש להשתמש בתרופה זו במהלך ההריון רק אם ההשפעה הטיפולית שלה עולה בבירור על הסיכון לסיבוכים אפשריים.
יש להפסיק את אתוסוקסמיד בהדרגה כדי למנוע החמרה של היעדרויות או התפתחות של מצב של היעדרות.
בארצות הברית, אתוסוקסימיד זמין כקפסולות של 250 מ"ג וכסירופ המכיל 250 מ"ג לכל 5 מ"ל. המינון ההתחלתי לילדים בגילאי 3 עד 6 שנים הוא 250 מ"ג ליום, ולילדים מעל גיל 6 שנים - 500 מ"ג. המינון היומי עולה ב-250 מ"ג כל 3-7 ימים עד להשגת אפקט טיפולי או רעיל, עד למקסימום של 1.5 גרם/יום. למרות שהטיפול מתחיל בדרך כלל ב-2-3 מנות של התרופה, אם המטופל סובל אותה היטב, ניתן להעביר אותה למנה אחת. המינון האופטימלי הוא בדרך כלל 20 מ"ג/ק"ג/יום.
סוקצינימידים אחרים
בנוסף לאתוסוקסימיד, שני סוקסימידים נוספים משמשים בפועל הקליני - מתסוקסימיד ופנסוקסימיד. אתוסוקסימיד פעיל מעט יותר מסוקסינימידים אחרים במודל של התקפי פנטילטטרזול בבעלי חיים ניסיוניים, ובהתאם, יעיל יותר בהיעדרויות בבני אדם. לעומת זאת, מתסוקסימיד הוא היעיל ביותר מבין הסוקסינימידים בהתקפים הנגרמים על ידי התחשמלות מרבית. זה מאפשר להמליץ עליו כתרופה קו שני בטיפול בהתקפים חלקיים.
מת'סוקסימיד נספג היטב לאחר מתן דרך הפה, כאשר ריכוזי שיא בדם מתרחשים 1-4 שעות לאחר מתן התרופה. התרופה מתפרקת במהירות בכבד ומופרשת בשתן. למטבוליט הפעיל, N-דסמתילמת'סוקסימיד, יש זמן מחצית חיים של 40 עד 80 שעות. מספר מטבוליטים אחרים עשויים גם הם להיות בעלי השפעה קלינית. מת'סוקסימיד דומה ככל הנראה במנגנון הפעולה שלו לאתוסקסימיד.
מת'סוקסימיד מסומן להתקפי היעדרות ומשמש כתרופה קו שני או שלישי למצב זה. מת'סוקסימיד משמש גם לטיפול בהתקפים חלקיים מורכבים עמידים לטיפול. הטיפול מתחיל בדרך כלל במינון של 300 מ"ג/יום, ולאחר מכן עולה ב-150-300 מ"ג/יום כל 1-2 שבועות עד להשגת אפקט טיפולי או רעיל, עד למקסימום של 1200 מ"ג/יום. ריכוזי המת'סוקסימיד בסרום הם בדרך כלל כה נמוכים עד שאינם ניתנים למדידה; ריכוזים טיפוליים של N-דסמתילמת'סוקסימיד נעים בין 10 ל-50 מיקרוגרם/מ"ל. מת'סוקסימיד מגביר את ריכוזי הפניטואין והפנוברביטל בסרום ומשפר את ההמרה של קרבמזפין ל-10,11-אפוקסיד.
תופעות לוואי של מתסוקסימיד שכיחות יחסית וכוללות נמנום, סחרחורת, אטקסיה, הפרעות במערכת העיכול, ירידה בספירת תאי דם, פריחות עור (כולל תסמונת סטיבנס-ג'ונסון). תופעות לוואי אחרות מאותו סוג כמו אלו הנגרמות על ידי אתוסוקסימיד אפשריות גם כן.
פנסוקסימיד מסומן להיעדרות, אך לעיתים ניתן להשתמש בו כתרופה קו שני או שלישי לסוגים אחרים של התקפים. התרופה זמינה בכמוסות של 500 מ"ג. המינון ההתחלתי הוא בדרך כלל 500 מ"ג/יום, לאחר מכן הוא עולה כל 3-7 ימים עד להשגת ההשפעה, עד 1 גרם 3 פעמים ביום אצל מבוגרים. תופעות הלוואי זהות לאלו של אתוסוקסימיד ומתסוקסימיד.
פלבמט
פלבמט - 2-פניל-1,3-פרופנדיול דיקרבמט - הייתה התרופה האנטי-אפילפטית הראשונה שהוצגה באופן נרחב לאחר חומצה ולפרואית. כיום, לפני מתן מרשם לתרופה, יש צורך להזהיר את המטופל מפני תופעות לוואי אפשריות ולקבל ממנו הסכמה מדעת. בשנים האחרונות, הפופולריות של התרופה גברה במידה מסוימת.
פלבמט פותח כאנלוג של מפרובמט, תרופת הרגעה שנמצאה בשימוש נרחב לפני הופעת הבנזודיאזפינים. פלבמט פעיל כנגד התקפים הנגרמים על ידי התחשמלות מקסימלית בעכברים ובחולדות, כמו גם כנגד התקפים הנגרמים על ידי פנטילן-טטרזול, אם כי הוא פחות יעיל במקרה האחרון. פלבמט גם חוסם התקפים הנגרמים על ידי עוויתות אחרות, מעכב את הפעלת האמיגדלה, ומפחית התקפים מוטוריים מוקדיים בעכברים הנגרמים על ידי פעולת אלומיניום הידרוקסיד על קליפת המוח. פלבמט הוכח כבטוח במחקרי רעילות בבעלי חיים, מה שמוביל לביטחון כוזב בסבילות הטובה של התרופה.
פלבמט מקיים אינטראקציה עם תעלות נתרן של נוירונים וקולטנים של חומצות אמינו מעוררות. השפעת הפלבמט על תעלות נתרן דומה לפעולתם של קרבמזפין ופניטואין. פלבמט מעכב פריקות עצביות ממושכות, כנראה בשל העובדה שהוא מאריך את התקופה שבה התעלה נמצאת במצב לא פעיל. פלבמט חוסם גם את אתר הקישור לגליצין, המווסת את פעילותם של קולטני גלוטמט מסוג NMDA במוח. בנוסף, פלבמט חוסם ישירות את קולטני הגלוטמט קוויסקוואלאט. בשל השפעות אלו, לפלבמט עשויות להיות השפעות נוירו-פרוטקטיביות ואנטי-אפילפטיות.
פלבמט נספג היטב לאחר מתן דרך הפה למרות מסיסות מוגבלת במים. בשל הליפופיליות שלו, הוא חוצה בקלות את מחסום הדם-מוח, ורמותיו בנוזל השדרה תואמות בקירוב לריכוזים בסרום. כ-25% מהמינון הניתן קשור לחלבונים בסרום; זמן מחצית החיים נע בין שעה ל-22 שעות. למרות שהתרופה אינה ככל הנראה משרה את האנזימים האחראים על חילוף החומרים שלה, זמן מחצית החיים של פלבמט עשוי לרדת מ-20 ל-14 שעות כאשר חומרים אחרים משרים אנזימים מיקרוזומליים. נפח ההפצה המשוער של פלבמט הוא 0.8 ליטר/ק"ג. למרות שלא נקבע מתאם ברור בין ריכוז התרופה להשפעה הטיפולית, ניסויים קליניים מצביעים על כך שריכוזים טיפוליים עשויים להיות בטווח של 40 עד 100 מיקרוגרם/מ"ל.
פלבמט עובר מטבוליזם מסדר ראשון על ידי מערכת האנזימים המיקרוסומליים בכבד. הוא משרה אנזימים מיקרוזומליים בכבד ועשוי להגביר את מטבוליזם של תרופות אחרות שהן סובסטרטים לאנזימים אלה. המטבוליטים של פלבמט כוללים את המונוקרבמט ואת פלבמט מצומד, כמו גם מספר תרכובות אחרות הנוצרות בכמויות קטנות יותר. כ-50% מהמינון הנספג מופרש ללא שינוי בשתן.
אינטראקציה של פלבמט עם תרופות אחרות עשויה להיות בעלת חשיבות קלינית. באופן כללי, הוא מגביר את ריכוז הסרום של תרופות אנטי-אפילפטיות אחרות, במיוחד פניטואין, חומצה ולפרואית וברביטורטים, ב-20-50%. בשילוב עם קרבמזפין, ריכוז הקרבמזפין עצמו יורד, אך רמת ה-10,11-אפוקסיד עולה בדרך כלל. חלק מהאינטראקציות הללו מתרחשות ברמת האנזים אפוקסיד הידרולאז, המעורב במטבוליזם של קרבמזפין, 10,11-אפוקסיד ופניטואין. מצד שני, פניטואין וקרבמזפין מגבירים את חילוף החומרים של פלבמט, מה שמוביל לירידה ברמתו בסרום ב-15-30%. פלבמט משפיע גם על ריכוז הסרום של תרופות אחרות, במיוחד אם הן מתחרות על אותם אנזימים מיקרוזומליים. ראוי לציין במיוחד את העובדה שפלבמט מאט את חילוף החומרים של קומדין ועשוי להגביר את השפעתו.
יעילותו של פלבמט הוערכה בעיקר בהתקפים חלקיים עם או בלי הכללה משנית. זו הייתה התרופה האנטי-אפילפטית הראשונה ששימשה לבדיקה טרום ניתוחית - היא ניתנה לחולה בסוף הניטור הטרום ניתוחי. לתרופה הייתה השפעה חיובית ב-40-45% מהחולים עם התקפים חלקיים. יעילותו של פלבמט בהתקפים חלקיים בהשוואה לחומצה ולפרואית הודגמה במחקר שנערך בחולים אמבולטוריים. מחקר נוסף הראה את יעילותו בתסמונת לנוקס-גסטו בחולים עם התקפים פולימורפיים (טוניים, אטוניים ואחרים) עמידים לתרופות אנטי-אפילפטיות ששימשו בעבר. ניסויים קליניים קטנים הראו גם כי פלבמט עשוי להיות שימושי גם בהיעדרויות ואפילפסיה מיוקלונית לנוער, מה שמאפשר לה להיחשב כתרופה אנטי-אפילפטית רחבת טווח.
פלבמט זמין בטבליות של 400 ו-600 מ"ג. עקב הסיכון לתופעות רעילות חמורות, יש לרשום את התרופה רק לאחר שאפשרויות טיפוליות אחרות הוכחו כלא יעילות. בהתאם לדחיפות המצב, הטיפול מתחיל במינון של 300 או 600 מ"ג פעמיים ביום. לאחר מכן, המינון עולה ב-300-600 מ"ג כל 1-2 שבועות, לרוב עד 1200 מ"ג 3 פעמים ביום. חלק מהמטופלים זקוקים למינונים נמוכים יותר כדי להשיג את האפקט, בעוד שאחרים צריכים להגדיל את המינון ל-4800 מ"ג/יום או לסף הסבילות האישית. אצל ילדים, המינון ההתחלתי הוא 15 מ"ג/ק"ג/יום, ולאחר מכן הוא עולה מדי שבוע ב-30-45 מ"ג/ק"ג/יום, עד למקסימום של 3000 מ"ג/יום. נטילת התרופה עם אוכל יכולה להפחית את הסבירות לתופעות לוואי ממערכת העיכול. מטופלים הנוטלים פלבמט צריכים לעבור בדיקות דם קליניות ובדיקות תפקודי כבד באופן קבוע.
במחקרי טוקסיקולוגיה על חולדות, לא ניתן היה לקבוע את המינון הקטלני של פלבמט, מכיוון שאפילו מינון גדול של התרופה לא גרם לסיבוכים מסוכנים. עם זאת, לאחר הטמעתה בפועל, התברר שהתרופה עלולה לגרום לתופעות לוואי חמורות מאוד אצל חולים. תופעות הלוואי התלויות במינון כוללות תפקוד לקוי של מערכת העיכול, ירידה במשקל, כאבי ראש, נדודי שינה ושינויים התנהגותיים אצל ילדים. לפלבמט יש פחות השפעות שליליות על התפקוד הקוגניטיבי ורמת הפעילות הכללית מאשר תרופות אנטי-אפילפטיות אחרות. למעשה, הוא אף יכול לשפר את הלמידה והזיכרון. בעוד שירידה במשקל עשויה להיות השפעה רצויה עבור חלק מהחולים, עבור אחרים השפעה זו אינה טובה. אם מתרחשת נדודי שינה, יש לעתים קרובות להעביר את המנה האחרונה של התרופה לשעות היום. בשל האפשרות לבחילות, יש ליטול את התרופה עם אוכל או סוכרלפט. עבור כאבי ראש, משתמשים במשככי כאבים קונבנציונליים. הסבירות לתופעות לוואי בעת נטילת פלבמט גבוהה משמעותית כאשר היא משולבת עם תרופות אחרות, דבר הנקבע על ידי האפשרות של אינטראקציות בין תרופתיות.
כ-1,500 חולים נרשמו לניסויים קליניים של פלבמט לפני שיווקו, כולל 366 חולים שקיבלו את התרופה בשני מחקרי יחידה. בממוצע, החולים טופלו בתרופה במחקרים אלה במשך כשנה. שנים עשר אחוזים מהחולים פרשו מהניסויים הקליניים עקב תופעות לוואי. יתר על כן, לא נצפו חריגות משמעותיות בספירות דם או בבדיקות תפקודי כבד, למעט מקרים בודדים של לוקופניה חולפת, טרומבוציטופניה או אנמיה. לא נצפו מקרים של אנמיה אפלסטית בניסויים הקליניים. עם זאת, עד כה דווח על 31 מקרים של אנמיה אפלסטית הקשורה לפלבמט. כולם התרחשו בשנת 1994. לא דווחו מקרים נוספים על ידי היצרן בין השנים 1995 ו-1997. בממוצע, אנמיה אפלסטית אובחנה 6 חודשים לאחר תחילת הטיפול בפלבמט (טווח, 2.5 עד 12 חודשים). רוב החולים שפיתחו סיבוך זה סבלו מהפרעות חיסוניות קיימות, אחרים סבלו ממחלות קשות או מאירועים קודמים של סיבוכים המטולוגיים עם תרופות אנטי-אפילפטיות אחרות. עם זאת, לא נמצא גורם פרוגנוסטי ספציפי הקובע מראש את התפתחותה של אנמיה אפלסטית. מתוך 31 חולים עם אנמיה אפלסטית, 8 נפטרו מסיבוך זה.
ב-14 חולים, התפתחה הפטוטוקסיות חמורה לאחר 0.5-10 חודשי טיפול בפלבמט. למרות שרוב החולים הללו נטלו מספר תרופות בו זמנית, כמה מהם נטלו פלבמט בלבד.
הסיכון לאנמיה אפלסטית ולנזק לכבד הגביל באופן משמעותי את השימוש בפלבמט וכמעט הוביל לנסיגתו מהשוק. עם זאת, מטופלים רבים וקבוצות התמיכה שלהם האמינו שזהו הטיפול היעיל והנסבל היחיד במקרים מסוימים וקראו לפלבמט להישאר זמין. אף על פי כן, בהתחשב בסיכונים, המטופלים מתבקשים לחתום על טופס הסכמה מדעת לפני מתן מרשם לפלבמט. היצרן ממליץ על ספירת דם מלאה ובדיקות תפקודי כבד סדירות כל שבוע עד שבועיים בזמן נטילת פלבמט, אם כי זה לא נוח עבור רוב המטופלים. הסיכון לסיבוכים נחשב כפוחת לאחר שנה של טיפול, ולכן הצורך בניטור מעבדה מצטמצם לאחר מכן. יתר על כן, אין ראיות לכך שניטור מעבדה יפחית את שכיחות האנמיה האפלסטית או הפטוטוקסיות. עם זאת, על הרופא והמטופל לפתח לוח זמנים לניטור מעבדה המקובל על שניהם. יש להזהיר את המטופלים ואת קרוביהם לגבי הצורך לדווח באופן מיידי על כל ביטוי זיהומי חריג, דימום, חבורות, חיוורון או צהבת.
פלבמט זמין בצורת טבליות של 400 ו-600 מ"ג ותרחיף לנטילה דרך הפה המכיל 600 מ"ג ב-5 מ"ל.
[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]
גאבאפנטין
גאבאפנטין - 1-אמינומתילציקלוהקסאן אצטט - הוכנס לשימוש בארצות הברית בשנת 1993. התרופה היא אנלוג של גאבא, ומבנה הטבעת ציקלוהקסאן שלה נועד להקל על חדירה למוח. גאבאפנטין משמש כתרופה מסייעת בהתקפים חלקיים ומשניים כלליים, כמו גם במספר מצבים שאינם אפילפטיים, כולל תסמונות כאב, הפרעה דו קוטבית ותסמונת רגליים חסרות מנוחה.
למרות שגבפנטין פותח כאנלוג של GABA, יש לו זיקה נמוכה לקולטני GABA ולאנזימים האחראים לסינתזה ולפירוק של נוירוטרנסמיטר זה. יש לו גם השפעות מינימליות על הפוטנציאלים הפוסט-סינפטיים המעכבים על ידי GABA. גאבאפנטין נחשב כפועל על ידי הגברת ריכוזי GABA תוך תאיים באמצעות השפעותיו על מערכת הובלת חומצות אמינו. מערכת זו, שמעבירה חומצות אמינו ניטרליות גדולות כמו L-פנילאלנין ולאוצין, נמצאת בקרומי הנוירונים ותאי גליה. המנגנון שבו גאבאפנטין מקיים אינטראקציה עם המוליך במעי הדק ובמוח עדיין נחקר. אתרי הקישור של גאבאפנטין רדיואקטיבי במוח שונים מאלה של נוירוטרנסמיטרים ונוירומודולטורים ידועים. גאבאפנטין קשור במידה רבה לשכבות השטחיות של הניאוקורטקס, לאזורים הדנדריטיים של ההיפוקמפוס ולשכבה המולקולרית של המוח הקטן. במודלים ניסיוניים, צוין כי ההשפעה נוגדת הפרכוסים המרבית מתפתחת מספר שעות לאחר מתן תוך ורידי. ייתכן שיידרש זמן זה כדי שגבפנטין יומר לחומר אחר או כדי להשיג ריכוז יעיל של התרופה במגזר חשוב ביותר בתא. למרות שלגבפנטין יש השפעה מסוימת על תעלות נתרן עצביות, שחרור מונואמין ותעלות יוני סידן במוח, לא סביר שהשפעתו הטיפולית קשורה למנגנונים אלה. ההנחה היא שגבפנטין מסוגל לתקשר עם חומצות אמינו של מעגל קרבס, דבר המשפיע על כמות הגלוטמט המשתחרר על ידי נוירונים. כמו כן, מאמינים שלגבפנטין עשויה להיות גם השפעה נוירו-פרוטקטיבית במצבים מסוימים.
במודלים ניסיוניים, גאבאפנטין חזק כמו פניטואין בחסימת התקפים הנגרמים על ידי התחשמלות מקסימלית. עם זאת, יש לו השפעה מתונה בלבד על התקפי פנטילטטרזול והוא אינו יעיל במודלים של היעדרות בחולדות ובהתקפים מיוקלוניים בבבונים רגישים לאור. גאבאפנטין מעלה את סף האפילפטיה ומפחית את התמותה כאשר ניתן למכרסמים עם N-מתיל, D-אספרטט. בנוסף, הוא מחליש התקפים אפילפטיים הנגרמים על ידי הפעלה מחודשת של מבנים לימביים במכרסמים. נתונים אלה מצביעים על כך שגאבאפנטין אמור להיות יעיל ביותר בהתקפים חלקיים ומשניים כלליים.
למרות שספיגת גאבאפנטין עולה עם העלייה במינון, שיעור התרופה הנספגת יורד. קשר לא ליניארי זה נחשב כנובע מרוויה של נשא חומצות האמינו L-ארומטיות במערכת העיכול, המתווך את ספיגת התרופה. לכן, העלאת המינון מעל 4800 מ"ג/יום גורמת לעלייה קטנה בלבד בריכוזי התרופה בסרום. גאבאפנטין כמעט ואינו קשור לחלבוני הסרום ומופרש ללא שינוי בשתן ובצואה. מכיוון שגבאבאפנטין אינו עובר מטבוליזם, הוא אינו מעכב או גורם לאנזימים מיקרוזומליים בכבד. תכונות אלו גורמות לפוטנציאל נמוך לאינטראקציות בין תרופתיות, כפי שהודגם הן על ידי מחקרים פרמקוקינטיים והן על ידי ניסיון קליני. תרופות אנטי-אפילפטיות אחרות אינן משפיעות באופן משמעותי על רמות גאבאפנטין בדם, ולהיפך. למרות שמתן בו זמני של נוגדי חומצה מפחית את ספיגת גאבאפנטין בכ-20%, וצימטידין מגביר את רמות גאבאפנטין בסרום ב-10%, אינטראקציות אלו בדרך כלל אינן משמעותיות קלינית. גאבאפנטין אינו משנה את חילוף החומרים של אסטרוגנים ולכן אינו מחליש את השפעתם למניעת הריון.
זמן מחצית החיים של גאבאפנטין משתנה בין 5 ל-8 שעות, ולכן יש ליטול את התרופה 3-4 פעמים ביום. רמת הגאבאפנטין בדם אינה מתואמת בבירור עם יעילות קלינית, אם כי מאמינים כי הריכוז הטיפולי הוא בטווח של 2 עד 4 מק"ג/מ"ל. במקרים מסוימים, יש להעלות את ריכוז התרופה בדם ל-10 מק"ג/מ"ל או לסף הסבילות האישית.
לפחות חמישה מחקרים מבוקרים נערכו כדי להעריך את יעילות הגבפנטין במינונים הנעים בין 600 ל-1800 מ"ג ומספר מחקרי בטיחות ארוכי טווח. כ-20-30% מהחולים עם התקפים עמידים לתרופות שנקבעו בעבר מגיבים היטב לתוספת של הגבפנטין, כלומר, לירידה בתדירות ההתקפים של 50% או יותר בהשוואה לנקודת הבסיס. ניסיון קליני מראה כי אחוז החולים עם תגובה טובה לתרופה עולה עם השימוש בתרופה במינונים של 2400-4800 מ"ג/יום, תוך שמירה על יחס טיפולי חיובי, אך יש לאשר נתונים אלה על ידי ניסויים מבוקרים. ניסויים קליניים קטנים לא הצליחו להדגים את יעילות הגבפנטין בהתקפי היעדרות, התקפי מיוקלוניים והתקפי אטוניים. למרות שהתרופה אינה מאושרת רשמית לשימוש כמונותרפיה בארצות הברית, שני מחקרים על יעילות המונותרפיה של הגבפנטין הושלמו. במחקר אחד, חולים מאושפזים הוזנו במהירות ל-3600 מ"ג/יום באמצעות ניטור טרום ניתוחי. טיפול יחיד עם גאבאפנטין היה יעיל יותר מפלצבו בהתקפים חלקיים ומשניים כלליים. עם זאת, המחקר שנערך בחולים אמבולטוריים לא הצליח להדגים יעילות. ההערכה היא שהדבר נובע משגיאות בפרוטוקול המחקר, שכן חלק משמעותי מהחולים חוו עלייה בהתקפים כאשר הטיפול בקרבמזפין הופסק, דבר שהשפיע על יעילות הגאבאפנטין.
גאבאפנטין זמין בטבליות של 100, 300 ו-400 מ"ג. צורה נוזלית לשימוש פומי או פרנטרלי לא פותחה. היצרן ממליץ ליטול 300 מ"ג פעם ביום ביום הראשון לטיפול, את אותה המינון פעמיים ביום ביום השני; החל מהיום השלישי, התרופה נלקחת שלוש פעמים ביום. עם זאת, טיטרציה מהירה יותר של המינון, למשל, אם הטיפול מתחיל במינון של 300 מ"ג 3 פעמים ביום, נסבלת בדרך כלל היטב. אם המינון נסבל היטב, ניתן להגדיל את המינון היומי ב-300 מ"ג כל 3-7 ימים עד להשגת ההשפעה - בדרך כלל עד 1800 מ"ג ליום. עם זאת, ניסיון קליני מראה שמינונים גבוהים יותר יעילים אצל חלק מהמטופלים - 3600 מ"ג ליום ומעלה. למרות שניטור ריכוז התרופה בסרום אינו מסייע בבחירת מינון יעיל, לעיתים נקבע זאת כדי להעריך את היענות המטופל או עבור אינדיקציות אחרות. טווח הריכוזים הטיפוליים הוא בין 2 ל-10 מק"ג/מ"ל. הוספת גאבאפנטין בדרך כלל אינה דורשת התאמת מינון של תרופות אנטי-אפילפטיות אחרות, אם כי יש להתאים אותן באופן אישי. אינטראקציות פרמקודינמיות (למשל, סחרחורת מוגברת כאשר גאבאפנטין מוסיף לקרבמזפין או נמנום מוגבר כאשר גאבאפנטין משולב עם רוב התרופות האנטי-אפילפטיות האחרות) מתרחשות לעיתים כאשר גאבאפנטין מוסיף לתרופות אחרות, למרות שרמות התרופות בדם אינן משתנות. ניטור תכוף של ספירת דם מלאה אינו הכרחי בדרך כלל עם גאבאפנטין; עם זאת, חלק מהרופאים מוצאים לנכון לבצע ספירת דם מלאה ובדיקות אנזימי כבד מעת לעת.
מחקרים בטוקסיקולוגיה בבעלי חיים הראו כי גאבאפנטין נסבל היטב בחולדות כאשר הוא ניתנת באופן אקוטי במינונים של עד 8 גרם/ק"ג ובקופים במינונים של עד 1.25 גרם/ק"ג. עכברי ויסטאר זכרים שקיבלו גאבאפנטין מפתחים גידולים של תאי אצינר בלבלב הנחשבים להיפרפלזיה או שפירים. עם זאת, גידולים אלה אינם תורמים לתמותה ונראה כסיבוך ספציפי למין. אין ראיות לכך שגאבאפנטין מגביר את הסיכון לסרטן הלבלב בבני אדם.
תופעות לוואי הקשורות למינון כוללות נמנום, אטקסיה, סחרחורת ועייפות. הפרעות במערכת העיכול דווחו במקרים מסוימים. בניסויים כפולי סמיות מבוקרי פלצבו, חולים שטופלו בגאבאפנטין פרשו מהמחקר בשיעור שלא היה גבוה משמעותית (<5%) בהשוואה לחולים שטופלו בפלסבו, דבר המצביע על סבילות מצוינת לתרופה.
עד היום, גאבאפנטין נמצא בשימוש במשך כ-450,000 שנות מטופל. למרות שהיו דיווחים בודדים על תופעות לוואי ייחודיות, כולל פריחות בעור וירידה בספירת תאי דם, תגובות אלרגיות חמורות הן נדירות ביותר. בטיחותה של תרופה זו בהריון אינה ידועה. בסך הכל, גאבאפנטין עדיף משמעותית על תרופות אנטי-אפילפטיות אחרות מבחינת סבילות ובטיחות.
למוטריגין
למוטריג'ין - 3,5-דיאמינו-6-2,3-דיכלורופניל-1,2,4-טריאזין - היא תרופה אנטי-אפילפטית נוספת שהוצגה לאחרונה. היא פותחה בתחילה כמעכבת סינתזת חומצה פולית, מכיוון שהאמינו כי השפעה זו קשורה לפעולה האנטי-אפילפטית של פניטואין ופנוברביטל. עם זאת, כעת התברר כי ההשפעה על חילוף החומרים של חומצה פולית אינה מנגנון הפעולה העיקרי של למוטריג'ין.
למוטריג'ין חוסם התקפים הנגרמים על ידי הלם חשמלי מקסימלי, הפעלת קינדלינג והתקפים רגישים לאור אצל חיות מעבדה. יש לו גם השפעה, אם כי חלשה יחסית, על התקפים הנגרמים על ידי פנטילן-טטרזול.
למוטריג'ין חוסם פריקה עצבית בתדירות גבוהה באופן דומה לפניטואין וקרבמזפין. השפעה זו נובעת ככל הנראה מהשפעה על תעלות נתרן תלויות מתח בנוירונים והארכת תקופת הרפרקטור של התא. למוטריג'ין גם מעכב שחרור גלוטמט, דבר המצביע על השפעה נוירו-פרוטקטיבית אפשרית של למוטריג'ין. נראה כי הוא אינו משפיע על תעלות כלוריד או על המערכות הגאבא-ארגיות, הדופמינרגיות, הנוראדרנרגיות, המוסקריניות או האדנוזין במוח.
למוטריג'ין נספג היטב לאחר מתן דרך הפה (עם או בלי אוכל). הזמינות הביולוגית שלו קרובה ל-100%. ריכוזי הסרום מגיעים לשיא 2-3 שעות לאחר מתן התרופה. 55% מהריכוזים של למוטריג'ין קשורים לחלבונים בסרום. נפח ההפצה שלו הוא 0.9-1.3 ליטר/ק"ג. למוטריג'ין עובר מטבוליזם בכבד, בעיקר על ידי צימוד עם חומצה גלוקורונית. המטבוליט העיקרי שלו, מצומד חומצה 2-N-גלוקורונית, מופרש בשתן. סילוק הלמוטריגין הוא ליניארי ביחס למינון, בהתאם לקינטיקה מסדר ראשון.
למרות שלמוטריגין יש השפעה מינימלית בלבד על רמות הסרום של תרופות אנטי-אפילפטיות אחרות, חומרים המגבירים או מעכבים את פעילות אנזימי הכבד עשויים להשפיע באופן משמעותי על חילוף החומרים של התרופה. לכן, כאשר ניתן לבד, זמן מחצית החיים של למוטריג'ין הוא 24 שעות, אך כאשר נלקח בו זמנית עם תרופות המעוררות אנזימי כבד (למשל, פניטואין, קרבמזפין ופנוברביטל), זמן מחצית החיים מצטמצם ל-12 שעות. לעומת זאת, חומצה ולפרואית, מעכבת של מערכת האנזימים המיקרוסומליים בכבד, מאריכה את זמן מחצית החיים של למוטריג'ין ל-60 שעות. לכן, תדירות מתן למוטריג'ין במהלך היום תלויה בתרופות איתן הוא משולב. למרות שלמוטריגין משרה את חילוף החומרים שלו, עדיין לא ברור האם יש לכך משמעות קלינית.
בארצות הברית, למוטריג'ין הוכנס לשימוש קליני בשנת 1994, אך הוא היה בשימוש במדינות אחרות במשך זמן מה. ניסויים קליניים בארצות הברית אישרו את יעילותו של למוטריג'ין כתרופה מסייעת בהתקפים כלליים חלקיים ומשניים. שלושה מחקרים גדולים דיווחו על ירידה של יותר מ-50% בתדירות ההתקפים בהשוואה לנקודת הבסיס ב-20-30% מהחולים. בממוצע, תדירות ההתקפים ירדה ב-25-35% עם 300-500 מ"ג ליום. מספר ניסויים קליניים שנערכו לאחרונה הראו כי ניתן להשתמש בלמוטריגין גם כטיפול יחיד. ניסויים קליניים קטנים וניסיון קליני מצביעים על כך שהוא עשוי להיות יעיל לא רק בהתקפים כלליים חלקיים ומשניים, אלא גם בהתקפים בהיעדרות, התקפים מיוקלוניים, התקפים אטוניים ותקפים פולימורפיים. ניסוי קליני הראה גם כי למוטריג'ין יעיל בתסמונת לנוקס-גסטו. למרות שהתרופה משמשת בעיקר להתקפים כלליים חלקיים ומשניים, חלק מהרופאים רואים בה אלטרנטיבה שימושית להתקפים כלליים ראשוניים עמידים לטיפול. ישנם דיווחים בודדים על שימוש בתרופה בהפרעות שאינן אפילפטיות, כולל תסמונות כאב כרוני, הפרעה דו-קוטבית, הפרעות תנועה ומחלות ניווניות. עם זאת, יעילותה ובטיחותה של למוטריג'ין במצבים אלה לא הוכחו רשמית.
למוטריג'ין זמין בטבליות של 25, 100, 150 ו-200 מ"ג. במונותרפיה, המינון האפקטיבי הוא בדרך כלל 300-500 מ"ג/יום. בשילוב עם חומצה ולפרואית, שיכולה להכפיל את ריכוז התרופה בסרום, יש לבחור את המינון לפי הגבול התחתון של הטווח שצוין. עם זאת, הגבול העליון של טווח המינון טרם הוגדר בבירור. במקרים מסוימים, הוא נרשם במינון של 1 גרם/יום או אף גבוה יותר. למרות שרמת התרופה בסרום אינה מתואמת בצורה גרועה עם ההשפעה הטיפולית או הרעילה, הניסיון מראה שיש לשמור עליה בטווח של 2 עד 10 מק"ג/מ"ל (על פי נתונים אחרים - מ-2 עד 20 מק"ג/מ"ל).
יש להתחיל את הטיפול בלמוטריגין בהדרגה כדי למנוע פריחות עור. היצרן ממליץ לחולים מעל גיל 16 להתחיל את הטיפול במינון של 50 מ"ג ליום, ולהעלות את המינון ל-100 מ"ג ליום לאחר שבועיים. מינון זה נשמר גם הוא למשך שבועיים, ולאחר מכן הוא עולה ב-100 מ"ג כל 1-2 שבועות עד לרמה הנדרשת. פריחות עור עלולות להופיע אם טיטרציה מהירה מדי. עם טיטרציה איטית יותר, הטיפול מתחיל במינון של 25 מ"ג, הנלקח במשך שבוע אחד, ולאחר מכן המינון עולה ב-25 מ"ג בכל שבוע עד להגעה ל-100-200 מ"ג ליום. לאחר מכן עוברים לטבליות של 100 מ"ג ולאחר מכן מעלים את המינון ב-100 מ"ג ליום כל שבועיים עד להשגת ההשפעה הקלינית הרצויה. אם המטופל נוטל חומצה ולפרואית בו זמנית, הטיפול בלמוטריגין מתחיל במינון של 25 מ"ג כל יומיים, לאחר שבועיים עוברים למינון יומי של 25 מ"ג, ולאחר שבועיים נוספים מתחילים להעלות את המינון ב-25-50 מ"ג כל 1-2 שבועות עד להשגת ההשפעה הקלינית. במהלך תקופת טיטרציה של מינון הלמוטריגין, נטילת תרופות אנטי-אפילפטיות אחרות נמשכת בדרך כלל באותו מינון, ורק לאחר שמינון הלמוטריגין מגיע לגבול התחתון של טווח המינון האפקטיבי (200-300 מ"ג/יום), המינון מותאם או התרופה האחרת מופסקת. במונותרפיה ובשילוב עם חומצה ולפרואית, ניתן לרשום למוטריגין פעם ביום. בשילוב עם פניטואין, פנוברביטל, קרבמזפין, פלבמט ותרופות אחרות המשרות אנזימי מיקרוזומליים בכבד, למוטריגין נרשם פעמיים ביום.
התגובה השלילית העיקרית עם למוטריג'ין היא פריחה בעור, שיכולה ללבוש צורה של פריחה מורביליפורמית פשוטה או מקולופפולרית או נגעים נפוצים וחמורים יותר כגון אריתמה מולטיפורמה, תסמונת סטיבנס-ג'ונסון או נמק אפידרמלי רעיל. בניסויים קליניים מבוקרים, שכיחות סיבוכי העור במבוגרים הייתה 10% (5% בקבוצת הפלצבו). יש לציין כי שיעור זה עולה בקנה אחד עם זה שנצפה בכמה ניסויים קליניים של קרבמזפין ופניטואין. לאחרונה פורסמה אזהרה לגבי האפשרות לסיבוכי עור חמורים אצל ילדים, שעשויים להיות רגישים יותר להשפעות של למוטריג'ין. זה עשוי לכלול תסמונת סטיבנס-ג'ונסון או נמק אפידרמלי רעיל. במספר ניסויים קליניים קטנים, שכיחות סיבוכי העור החמורים הייתה גבוהה עד 1 ל-40 ילדים, ו-1 ל-200 בקבוצה כולה. לכן, לפני מתן התרופה לילדים מתחת לגיל 16, יש להזהיר את המטופלים ואת קרוביהם לגבי האפשרות לפריחות עור, לאחר שקיבלו את הסכמתם מדעת לשימוש בתרופה. הסיכון לפריחות עולה בעת נטילת למוטריג'ין בשילוב עם חומצה ולפרואית. אצל מבוגרים, הסבירות לפתח פריחות תלויה בקצב עליית המינון, לעיתים הן נעלמות עם ירידה במינון ולאחר מכן טיטרציה איטית יותר של המינון.
ההשפעות הרעילות העיקריות התלויות במינון של למוטריג'ין קשורות לתפקוד לקוי של מערכת העצבים המרכזית וכוללות אטקסיה, הפרעת אקמודציה, סחרחורת, בלבול ועייפות. בחילות והקאות מדווחות גם הן לעיתים. במחקרים שהעריכו את יעילות הוספת למוטריג'ין לתרופות אנטי-אפילפטיות שנלקחו בעבר, היה צורך להפסיק את הטיפול בתרופה ב-10% מהנבדקים (עם פלצבו, נתון זה היה 8%). במחקרים מונותרפיים באירופה, התרופה נסבלה היטב, כאשר תופעת הלוואי המשמעותית השכיחה יחסית היחידה הייתה פריחה בעור. סיבוכים המטולוגיים והפטוטוקסיים עם למוטריג'ין הם נדירים. תופעות לוואי אחרות, שבדרך כלל נדירות, כוללות דליריום, מחשבות שווא, כוריאוטוזיס, שינויים בליבידו ובתפקוד המיני, ועלייה פרדוקסלית בתדירות ההתקפים. במחקרי טוקסיקולוגיה, למוטריג'ין גרם להפרעות קצב לב בכלבים, ככל הנראה עקב הצמד N-2-מתיל, שאינו נוצר בבני אדם. למרות שיש דיווחים בודדים על הפרעות קצב לב בבני אדם, שכיחות סיבוך זה נמוכה.
למוטריג'ין זמין כטבליות של 25, 100, 150 ו-200 מ"ג וטבליות לעיסה של 5 ו-25 מ"ג. התרופה אינה זמינה בתמיסה. למרות שלמוטריגין אינו מאושר רשמית לשימוש באנשים מתחת לגיל 16 בארצות הברית (למעט במקרים של תסמונת לנוקס-גסטו), הוא משמש בקבוצת גיל זו במדינות אחרות. בילדים הנוטלים משרי אנזימי כבד ללא חומצה ולפרואית, יש להתחיל את הטיפול בלמוטריגין במינון של 2 מ"ג/ק"ג/יום. לאחר שבועיים, המינון עולה ל-5 מ"ג/ק"ג/יום, ולאחר שבועיים נוספים, המינון עולה ב-2-3 מ"ג/ק"ג/יום כל 1-2 שבועות עד להשגת ההשפעה הקלינית. מינון התחזוקה נע בדרך כלל בין 5 ל-15 מ"ג/ק"ג/יום. עבור מונותרפיה, מומלץ ליטול 0.5 מ"ג/ק"ג/יום במשך השבועיים הראשונים, לאחר מכן 1 מ"ג/ק"ג/יום במשך שבועיים נוספים, ולאחר מכן המינון עולה בהדרגה ל-2-10 מ"ג/ק"ג/יום. בשילוב עם חומצה ולפרואית, יש להתחיל את הטיפול בלמוטריגין בילדים במינון של 0.2 מ"ג/ק"ג/יום (שבועיים), לאחר מכן יש להעלות את המינון ל-0.5 מ"ג/ק"ג/יום, שגם הוא נקבע למשך שבועיים, ולאחר מכן יש להעלות את המינון ב-0.5-1 מ"ג/ק"ג/יום כל 1-2 שבועות עד להשגת ההשפעה הקלינית. מינון התחזוקה הוא בדרך כלל בין 1 ל-15 מ"ג/ק"ג/יום. המינון היומי מחולק בדרך כלל לשתי מנות.
טופירמט
טופירמט - 2,3:4,5-ביס-0-(1-מתילאתילבנזן)-בטא-0-פרוקטופיראזון סולפמט - בעל מבנה כימי שונה משמעותית מתרופות אנטי-אפילפטיות אחרות. הוא פותח על ידי מכון המחקר הפרמצבטי RW Johnson בשיתוף פעולה עם ענף האפילפסיה של המכונים הלאומיים לבריאות (ארה"ב). טופירמט משמש להתקפים חלקיים ומשניים כלליים, אך יש לו פוטנציאל לשימוש במגוון רחב יותר של התקפים. במקרים מסוימים, השימוש בו עשוי להיות מוגבל עקב האפשרות להשפעות שליליות על התפקוד הקוגניטיבי.
טופירמט פעיל כנגד התקפים הנגרמים על ידי התחשמלות מקסימלית בחולדות, ובמידה פחותה, כנגד התקפים הנגרמים על ידי פנטילטטרזול, ביקוקולין או פיקרוטוקסין. למרות שטופירמט מעכב אנהידראז פחמתי, נראה כי השפעה זו אינה המנגנון העיקרי של פעולתו האנטי-אפילפטית. חשובות יותר הן יכולתו להגביר את זרימת כלוריד בתיווך קולטני GABA ולחסום את תת-הסוג AMPA של קולטני גלוטמט במוח.
טופירמט נספג היטב לאחר מתן דרך הפה (עם או בלי אוכל). ריכוזי שיא בסרום מושגים 2-4 שעות לאחר מתן התרופה. כ-15% מהתרופה קשורה לחלבוני הסרום. רק כמות קטנה של טופירמט עוברת מטבוליזם בכבד, בעוד שכ-80% מהתרופה מופרשת ללא שינוי בשתן. מכיוון שזמן מחצית החיים הוא 18-24 שעות, יש ליטול את התרופה פעמיים ביום. טווח הריכוזים הטיפוליים בדם של התרופה טרם נקבע. פניטואין וקרבמזפין מגבירים את הסילוק של התרופה ולכן מפחיתים את ריכוזה בסרום. בתורו, טופירמט מגביר את ריכוז הפניטואין והקרבמזפין בכ-20%, אך מפחית את רמת האסטרוגן בדם.
טופירמט נחקר בעיקר כטיפול להתקפים חלקיים ומשניים כלליים. שלושה מחקרים רב-מרכזיים, כפולי סמיות ומבוקרים נערכו עם טופירמט כתוספת לתרופות אנטי-אפילפטיות קיימות ועם מינון גמיש מ-20 עד 1000 מ"ג/יום. מחקרים אחרים בדקו טופירמט במינונים של עד 1600 מ"ג/יום. התוצאות מראות כי יעילות התרופה אינה עולה משמעותית במינונים מעל 400 מ"ג/יום, בניגוד לגאבאפנטין ולמוטריגין, שנבדקו במינונים נמוכים משמעותית מאלה הנחשבים אופטימליים בפועל הקליני. במינונים מעל 400 מ"ג/יום, טופירמט עלול לגרום לתופעות לוואי חמורות כגון בלבול או עיכוב בדיבור, אך אינו משפר עוד יותר את היעילות. ישנם, כמובן, יוצאים מן הכלל לכלל זה.
ניסויים קליניים קטנים ותצפיות קליניות בודדות מראים כי לטופירמט יש ספקטרום רחב של פעילות אנטי-אפילפטית ועשוי להיות יעיל בהתקפי היעדרות, התקפים אטוניים, התקפים מיוקלוניים וטוניים. עם זאת, יעילות התרופה בסוגים אלה של אפילפסיה צריכה להיות מוכחת בניסויים קליניים מבוקרים. בשנים האחרונות, טופירמט הוכח כיעיל בילדים עם עוויתות אינפנטיליות ותסמונת לנוקס-גסטו, עמידים לתרופות אנטי-אפילפטיות אחרות.
היצרן ממליץ להתחיל טיפול בטופירמט במינון של 50 מ"ג פעמיים ביום. עם זאת, קלינאים רבים סבורים כי העלאת המינון מהר מדי עלולה להוביל לפגיעה קוגניטיבית. לכן, הטיפול מתחיל לעיתים קרובות במינון של 25 מ"ג ליום, ולאחר מכן המינון היומי עולה ב-25 מ"ג כל 1-2 שבועות. אצל חלק מהמבוגרים, לתרופה יש השפעה טיפולית במינון של 100 מ"ג ליום, אך היא יעילה לרוב במינונים של 200 עד 400 מ"ג ליום. יש לחלק את המינון היומי ל-2 מנות. בתנאים אלה, כ-40-50% מהחולים עם התקפים עמידים לטיפול מציינים ירידה של יותר מ-50% בתדירות ההתקפים בהשוואה למצב הבסיסי. ההנחה היא שטופירמט עשוי להיות יעיל גם כטיפול יחיד, אך טרם הושלמו ניסויים קליניים שבדקו אפשרות זו.
תופעות הלוואי של טופירמט קשורות בעיקר להפעלתו על מערכת העצבים המרכזית. הן כוללות בלבול, נמנום, אטקסיה, סחרחורת וכאב ראש. הסיכון לתופעות לוואי גבוה יותר בעת שימוש בתרופות מרובות וכאשר מעלה את המינון במהירות. שכיחות הפגיעה הקוגניטיבית עם טופירמט מגיעה ל-30%. אלה כוללות איטיות מחשבה ודיבור, אובדן זיכרון, פגיעה בהבנת הדיבור, חוסר התמצאות ותסמינים אחרים. תסמינים אלה עשויים לרדת עם הזמן או עם הפחתת המינון.
דווחו בודדים על הפרעות במערכת העיכול, פריחות עור, אורוליתיאזיס וסיבוכים פסיכיאטריים חמורים הקשורים לטופירמט. טופירמט אינו בטוח במהלך ההריון. הוכח כי הוא גורם למומים עובריים מסוימים בבעלי חיים במעבדה.
טופירמט זמין בטבליות של 25, 100 ו-200 מ"ג. התרופה אינה מיוצרת בתמיסה.
בנזודיאזפינים
הבנזודיאזפינים הנפוצים ביותר לטיפול בהתקפים אפילפטיים כוללים דיאזפאם, קלונאזפאם, לורזפאם וקלוראזפט. היתרון של תרופות אלו הוא פעולתן המהירה, שאינה דורשת מינונים של הלם (הלם). דיאזפאם ולוראזפאם למתן פרנטרלי (תוך ורידי) הן התרופות המועדפות לטיפול במצב אפילפטי. בנזודיאזפינים אינם משמשים בדרך כלל לטיפול אנטי-אפילפטי ארוך טווח, מכיוון שיעילותם פוחתת לאחר מספר שבועות של שימוש, מה שמחייב הגדלת המינון כדי לשמר את ההשפעה. עם זאת, שימוש ארוך טווח בבנזודיאזפינים נחוץ לעיתים להתקפים אטוניים, מיוקלוניים או התקפים עמידים לשיטות טיפול אחרות, כאשר אין חלופות. מתן דחף של בנזודיאזפינים למשך 1-2 ימים יכול להיות שימושי בתקופות של עלייה חדה בתדירות ההתקפים. גישה זו משמשת גם כאשר ידוע כי התקף אחד עשוי ללוות התקף שני במהירות או במהלך הווסת. התרופה האנטי-אפילפטית הנפוצה ביותר היא דיאזפאם, 2-5 מ"ג כל 4-6 שעות. קלונאזפאם ניתן בדרך כלל במינון של 0.5-2 מ"ג דרך הפה 3 פעמים ביום. ניתן לתת לורזפאם במינון של 0.5-1.0 מ"ג, וחזרה על הפעולה במידת הצורך, עד לשליטה בהתקפים. המינון היומי יכול להגיע עד 4 מ"ג ליום.
[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]
טיאגאבין
טיאגאבין קיבלה לאחרונה מעמד רשמי בארצות הברית כתרופה לטיפול בהתקפים חלקיים ומשניים כלליים, והיא דומה בפרופיל הפעולה שלה לפניטואין, קרבמזפין וגאבאפנטין. נראה שהיא אינה יעילה בהתקפי היעדרות ובהתקפי מיוקלוניים. כ-20-30% מהחולים העמידים לתרופות אחרות נגד התקפים מגיבים לטיאגבין. התרופה נסבלת היטב. ישנם דיווחים בודדים בלבד על נמנום, חשיבה לקויה וסחרחורת. ישנם גם דיווחים על עלייה בתדירות התקפים עקב שימוש בטיאגבין וכמה סיבוכים פסיכיאטריים חמורים, אך לא ברור האם תופעות אלו קשורות לשימוש בטיאגבין או מוסברות על ידי חומרת המחלה הבסיסית. זמן מחצית החיים הקצר מחייב מתן התרופה 3-4 פעמים ביום. הטיפול מתחיל במינון של 4 מ"ג ליום. לאחר מכן הוא מוגבר מדי שבוע ב-4-8 מ"ג עד להשגת ההשפעה, עד למקסימום של 56 מ"ג ליום.
ויגאבטרין
למרות שוויגאטרין, אנלוג מבני של GABA, נמצא בשימוש במדינות אירופה מאז 1989, רק בשנת 1997 הוא קיבל את אישור ה-FDA לשימוש בארצות הברית. נראה כי ויגאטרין יעיל ביותר בהתקפים חלקיים ומשניים כלליים, אך הוא משמש בדרך כלל גם במספר תסמונות אפילפטיות אחרות, כמו אצל ילדים עם עוויתות אינפנטיליות שאינן נשלטות על ידי תרופות אחרות. ויגאטרין משמש לרוב כתרופה נוספת בחולים עם התקפים חלקיים עמידים; הוא יעיל ב-40-50% מחולים כאלה. בסך הכל, הוא נסבל טוב יותר מתרופות אנטי-אפילפטיות רבות אחרות.
תופעות הלוואי של ויגבטרין כוללות סחרחורת, חוסר יציבות בהליכה, נמנום ופגיעה בחשיבה ובזיכרון, אם כי תופעות הלוואי בדרך כלל פחות חמורות מאלה של תרופות מסורתיות רבות יותר. חלק קטן מהחולים מפתחים דיכאון וסיבוכים פסיכיאטריים חמורים אחרים, אשר חולפים עם הפסקת הטיפול בתרופה. פגמים בשדה הראייה, שנגרמים אולי מנזק לעצבי הראייה או לרשתית, מתרחשים אצל חלק מהחולים הנוטלים ויגבטרין ועשויים להיות בלתי הפיכים. רישום התרופה בארצות הברית התעכב עקב נתוני טוקסיקולוגיה בבעלי חיים המראים כי התרופה גורמת לבצקת מיאלין במוח. למרות שזה נצפה במינונים גבוהים של התרופה בחולדות ובכלבים, ואולי גם בקופים, לא נצפה סיבוך דומה בבני אדם. ההשפעה הפיכה וניתנת לזיהוי באמצעות דימות תהודה מגנטית ומחקרי פוטנציאל מעורר. הניסיון הקליני של התרופה מוערך ביותר מ-200,000 שנות מטופל, אך לא היו מקרים של נזק למיאלין. הטיפול מתחיל במינון של 500 מ"ג פעמיים ביום, לאחר מכן הוא מוגבר במשך מספר שבועות עד להשגת ההשפעה. ברוב המקרים, המינון האפקטיבי הוא 2000-3000 מ"ג/יום (ב-2 מנות).
תרופות נוספות לטיפול באפילפסיה
מספר תרופות אנטי-אפילפטיות נוספות נמצאות כעת בניסויים קליניים, כולל זוניסמיד, רמאסמיד, UCB L059, לוסיגאמון, פרגבלין, רופינמיד, גנקסלון וסטיריפנטול. לא סביר שכל התרופות הללו יוכנסו לשימוש נרחב, מכיוון שכל תרופה חדשה חייבת להפגין יתרונות ברורים ביעילות, בטיחות, סבילות, קלות שימוש ועלות על פני תרופות הנמצאות בשימוש כיום.
למרות שאף אחת מהתרופות החדשות אינה מציעה יתרונות משמעותיים על פני תרופות מסורתיות יותר, לחולי אפילפסיה יש כיום מגוון רחב יותר של אפשרויות טיפול תרופתי מאשר לפני 5-10 שנים. ככל שהניסיון הקליני עם תרופות אלו יגדל, יפותחו משטרי טיפול בטוחים ויעילים יותר לאפילפסיה.
תשומת הלב!
כדי לפשט את תפיסת המידע, הוראה זו לשימוש בתרופה "תרופות אנטי-אפילפטיות" מתורגמת ומוצגת בצורה מיוחדת על בסיס ההנחיות הרשמיות לשימוש רפואי של התרופה. לפני השימוש קרא את ההערה כי הגיע ישירות לתרופה.
תיאור מסופק למטרות מידע אינו מדריך לריפוי עצמי. הצורך בתרופה זו, מטרת הטיפול, השיטות והמנה של התרופה נקבעת אך ורק על ידי הרופא המטפל. תרופה עצמית מסוכנת לבריאות שלך.