תרופות אנטיאפילפטיות

הידנטואנים

Hydantoins מאופיינים על ידי נוכחות של טבעת פנולית מחויב טבעת חמישה חברים, המורכב לסירוגין קבוצות keto ו- nitro בארבע פינות. החלפת שרשראות הצד הקשורים לאטום החנקן החמישי המרכיב את אטום החנקן (הנמצא בין שתי קבוצות הקטו) משפיע באופן משמעותי על הפעילות הפרמקולוגית של המתחם. בנוסף phenittoin, שלושת hydantoins אחרים משמשים נגד אפילפסיה. הראשון של אלה, 5-ethyl-5-phenylhydantoin, הופיע לפני phenytoin. פעולות נוגדות הפרכוסים והרגעה שלו שימשו לטיפול בהפרעות חוץ-סדירות. עם זאת, שכיחות גבוהה של אלרגיה לסמים מוגבל השימוש בו.

פניטואין

Phenytoin הוכנס לתוך תרגול קליני בשנת 1938 כסוכן antiepileptic הראשון שאינו משכך. אפקט נוגדת הפרכוסים שלו אושר בחיות ניסיוניות באמצעות המודל של התחשמלות מקסימלית. Phenytoin כיום התרופה הנפוצה ביותר בארה"ב לטיפול בהתקפים חלקיים ומשניים.

Phenytoin יש מספר נקודות יישום במערכת העצבים המרכזית. ההשפעה הסופית היא להגביל את התפשטות הפעילות האפילפטית מאתר היצור הראשוני בקליפת המוח, ולהקטין את הפעילות האפילפטית המקסימלית. היכולת של phenytoin לחסום התקפים אצל בעלי חיים ניסיוניים עם מקסימום electhockock מאפשר לחזות את האפקטיביות של התקפים חלקי ו השני בכלל. במקביל, phenytoin אינו מסוגל לחסום התקפים הנגרמים על ידי pentylenetetrazole, אשר בקורלציה עם חוסר היעילות שלה בהיעדרו.

Phenytoin חוסם את הפיתוח של postentiation שלאחר טטאני - גידול בפעילות של מערכות עצביים לאחר גירוי בתדירות גבוהה. פוסטנטציה פוסט-טטנית קשורה לתהליכי הפלסטיות של נוירונים, שהם מאפיין חשוב של תאים אלה; אבל באותו זמן הוא יכול להשתתף בהגדלה והפצה של הפרשות אפילפטיות. הוא האמין כי חסימת פניטואין פוטנציאציה שלאחר tetanic, מניעת כניסה של יוני סידן לתוך הנוירון, או שיפור תקופה עקשנית נוירון של תעלות נתרן. האפקט האחרון נראה כמפתח בפעולה של phenytoin, כפי שמוכיח כי הוא מחליש לאורך זמן הפרשות בתדירות גבוהה במספר מערכות נוירונים.

למרות phenytoin אינו משפיע על משרעת או תצורה של הפוטנציאל פעולה בודדים, זה מפחית את קצב שבו נוירונים לייצר פוטנציאל פעולה בתגובה לתקופות קצרות של גירוי depolarizing. השפעה זו קשורה המצור של תעלות הנתרן נוירונים, מתרחשת רק תאים depolarized ו חסום על ידי hyperpolarization. לפיכך, מנגנון הפעולה של phenytoin הוא כנראה לייצב את המצב הלא פעיל של תעלות הנתרן של נוירונים. השפעה זו תלויה בפעילות של התא ולא נצפתה נוירונים שאינם שייכים לקטגוריה של פריקה במהירות.

Phenytoin גם מדכאת שידור סינפטי, מעכבת את שחרורם של נוירוטרנסמיטורים מסוימים, כנראה בגלל המצור של L- סוג סידן ערוצי קצות העצבים presynaptic. בריכוז טיפולי, phenytoin יש גם השפעה על מערכות סידן הרגולציה בתאי המוח באמצעות relaxodulin.

פניטואין הוא טיפול פופולרי עבור התקפים חלקיים משני כלליים, למרות העובדה כי גורמת למספר תופעות לוואי, אשר ניתן לחלק מנה קשורה, ייחודי כרונית.

השפעות רעילות תלויי התרופה קשורות בעיקר להשפעות הפניטואן על מערכת העצבים המרכזית, והן כנראה בשל יכולתו לחסום נוירונים משוחררים במהירות. תאים רבים במוח משוחררים בדרך כלל עם הבזקים מהירים של דחפים, וכתוצאה מכך, הם רגישים לפעולה של phenytoin בריכוז הטיפולי שלה בדם. לפיכך, הגרעינים שיווי המשקל, המגיבים לשינויים מהירים במאזן ובתנוחה, הם דוגמה למערכת כזו. הפעולה של phenytoin על תאים אלה יכולים להסביר את התפתחות ataxia. מאז המרכזים האוקולומוטורי בגשר גם מורכבים נוירון ופריקה מהירה תומכת בכיוון מבט אקסצנטרי נגד ההתנגדות של הכוחות אלסטי של ארובת העין, ההיחלשות של ביטים מהר במערכת זו גורמת להופעת ניסטגמוס. נמנום, בלבול וסחרחורת הם אחרים תופעות לוואי הקשורות של phenytoin. תופעות לוואי אלה ניתן לראות עם הריכוז הטיפולי של התרופה בדם (10-20 מיקרוגרם / מ"ל) ואפילו בריכוז נמוך יותר (בחולים רגישים לתופעות לוואי אלה או בו זמנית לוקח כמה תרופות). Ataxia, dysarthria, נמנום, בלבול ניסטגמוס להתרחש לעתים קרובות יותר אם הריכוז של התרופה בדם עולה ל 20-40 מיקרוגרם / מ"ל. ריכוז גבוה מאוד בדם (בדרך כלל מעל 40 מיקרוגרם / מ"ל) גורם אנצפלופתיה חמורה עם התפתחות של ophthalmoplegia, לפעמים תודעה.

סיבוכים Extrapyramidal בשימוש של phenytoin לא מתרחשות לעתים קרובות, אם כי לפעמים הם חמורים מאוד. הם יכולים לקחת צורה של דיסטוניה, choreaathetosis, רעד או אסטרקסיס. השפעות דומות יכולות להיות גם אידיוסינקרטיות וגם תלויות במינון, שכן ירידה במינון גורמת לעיתים לסגת היפרקינזיס.

ההשפעה של phenytoin על פונקציות קוגניטיביות מושך תשומת לב מיוחדת. למרות שמקובל להכיר בכך שיש לה השפעה פחותה על התפקודים הקוגניטיביים מאשר על ברביטורטים, אין הסכמה כי היא משבשת תפקוד קוגניטיבי יותר מאשר carbamazepine. למרות הנתונים הראשונים הצביעו על היתרון של carbamazepine, ניתוח שלאחר מכן הראה כי, עם ריכוזים דומים בדם, שתי התרופות היו השפעות שוות על הביצועים הקוגניטיביים.

מאז אפקט פניטואין על הולכה הפרוזדורי-חדרי ו automaticity חדרית, תחת ממשל parenteral מהירה עלולה לפגוע בהתפתחות קצב הלב והעורקים תת לחץ דם, למרות שחלקם של תופעות אלה ללא ספק קשור לפעולה של פרופילן גליקול, אשר משמש ממס. למרות שתופעות תלוי מינון על מערכת העיכול הוא נדיר, כמה חולים שנטלו את התרופה בחילות ציין, הקאות, אי נוחות ברום הבטן, ירידה או עלייה במשקל הגוף.

רוב בעיקר בתגובות אידיוסינקרטית תוך לקיחת פניטואין - אלרגיה, אשר בדרך כלל מתבטאת פריחה בעור הדומה פריחת חצבת. נוסף רציניים סיבוכים עורית בעת נטילת התרופה - דרמטיטיס ekfoliativny, תסמונת סטיבנס-ג'ונסון necrolysis אפידרמיס רעיל - מתרחשים בתדירות של 1 ל 10-50 אלף חום, arthralgias, לימפאדנופתיה ו תסמינים דמויי שפעת עלולים להתרחש לבד או בשילוב עם פריחה בעור .. לימפדנופתיה יכולה להיות כה חמורה עד כדי כך שהיא גורמת לחשדות בנוגע לנוכחות לימפומה.

Phenytoin הוא metabolized בכבד, hepatotoxicity יכול להתרחש הן עם הממשל אקוטי ממושך. עלייה קלה ברמת aspartate aminotransferase (ACT) ו- alinine aminotransferase (ALT) נצפתה בכ -10% מהחולים. למרות סימנים של cholestasis עם עלייה קלה ברמת phosphatase אלקליין נצפה לעתים קרובות, עלייה ברמת הבילירובין בסרום הוא נדיר יחסית. אינדוקציה של האנזים gamma-glutamyl transpeptidase השייכים למערכת ציטוכרום P450 ניתן לראות עם תת תת קרקעי או ניהול כרוני של phenytoin, אך אינו מציין נזק לכבד. ההחלטה להפסיק את הטיפול בפניטואין יכולה להתבצע על בסיס התמונה הקלינית והנתונים על רמת האנזימים בכבד בדינמיקה, ולא על בסיס מחקר יחיד של פעילות אחד האנזימים.

תגובות המטולוגיות שליליות עם פניטואין נדירות יחסית, אך יכולות להיות קשות ואפילו קטלניות. סיבוכים אלה כוללים לוקופניה, thrombocytopenia, agranulocytosis, מופץ intravascular קרישה ו מבודד דם אדום aplasia תא. עם הממשל לטווח ארוך של phenytoin, macrocytosis ו anglia megloblastic לפעמים להתרחש, אשר נסיגה כאשר חומצה פולית נלקח. פניטואין יכול גם לגרום אימונולוגיים השינויים האופייניים לתסמונת זאבת עם רמות גבוהות של נוגדנים antinuclear, וכן דלקת הכליות ביניים, דלקת רב-עורקית קשרית וגילויים אחרים של תפקוד מערכת החיסון. מדי פעם, phenytoin מפחית את רמת immunoglobulins בסרום.

האפשרות של תופעות כרוניות כרוניות מגביל את השימוש של phenytoin, עם הדאגה הגדולה ביותר היא פגם קוסמטי. פניטואין גורמת התפשטות של הרקמה התת עורית, אשר מוביל התעבות של העור על האף, התחספסות תווי פנים, היפרפלזיה חניכיים (אשר לעתים דורש תיקון כירורגי של התערבות אורתודונטי), צמיחת שיער על הפנים ועל הגוף. היפרפלזיה של החניכיים מתרחשת ב-25-50% מהחולים, במיוחד עם היגיינת הפה המסכנה, למרות שהליקוי הקוסמטי בולט יותר בנשים ובילדים. התפשטות רקמת החיבור גורמת לפעמים לחוזה של דופויטרן, למחלת פיירוני ולפיברוזיס ריאתי.

Phenytoin יכול גם לגרום polyneuropathy, המתבטאת בדרך כלל על ידי אובדן של רפלקסים אכילס האטה קלה על עירור של סיבי עצב הפריפריה. נוירופתיה משמעותית מבחינה קלינית עם התפתחות של חולשה והפרעות רגישות בעת נטילת phenytoin מתרחשת לעתים רחוקות.

עם הממשל לטווח ארוך של phenytoin, התפתחות של מצב דמוי rachitis הקשורים שיבוש ההמרה של מבשרי ויטמין D לטופס פעיל מטבולי אפשרי. למרות שכמעט מחצית מהחולים הנוטלים phenytoin במשך מספר שנים לפתח שינויים משמעותיים בצפיפות העצם רמות בסרום של 25-hydroxycholecalciferol, שברים בעצמות או ousalgia הם נדירים ביותר. עם זאת, כמה רופאים ממליצים לקחת ויטמין D בו זמנית עם phenytoin.

עם הממשל לטווח ארוך של phenytoin, תפקידה של המערכת האנדוקרינית לעתים קרובות סובל, שכן התרופה נקשר באופן אינטנסיבי חלבוני מי גבינה, הגדלת פינוי הורמוני בלוטת התריס. למרות שלרוב החולים יש בלוטת יותרת דם ורמה נורמלית של הורמון מגרה בבלוטת התריס, חלקם מפתחים בלוטת התריס. Phenytoin יכול גם לשבש הפרשת אינסולין בחולים הנטייה לפתח סוכרת, ובמקרים קיצוניים יכולים לעורר את הפיתוח של היפרגליקמיה. פניטואין הוא גם מסוגל להגביר את הריכוז בדם של ACTH וקורטיזול, להפחית את שחרורו של הורמון נוגד השתנה, luteinizing עלייה בהפרשת הורמון ולשפר את חילוף החומרים של הטסטוסטרון האסטרדיול. השפעות אלה, כמו גם ההשפעה על הפרשות אפילפטיפורמיות, יכולות להשפיע על התהליכים הפיזיולוגיים שבבסיס הפעילות המינית.

עם טיפול ממושך עם phenytoin, ניוון cerebellar מתפתח לעתים קרובות עם ירידה במספר תאים Purkinje. נשאלת השאלה בשאלה אם ניוון זה נגרם על ידי התקפים או התרופה עצמה. ככל הנראה, שני הגורמים תורמים לכך, שכן הוא הראה כי עם הממשל המתמשך, התרופה גורמת ניוון cerebellar בכלבים בריאים. המשמעות הקלינית של תופעה זו אינה ברורה.

תסמונת hydantoin עוברית היא גילויים פולימורפיים: שפה שסועה, חיך שסוע, hypertelorism, פגמים פרוזדורים חדרית פיתוח אנומליות במחיצה של השלד ומערכת העצבים המרכזית, היפוספדיאס, מומים של המעי, עיכוב התפתחותי, hypoplasia של אצבעות דפוס העור או אותם, תת נפשית. תסמונת זו צריכה להיקרא תסמונת פרכוסים עוברת, כמו תינוקות רבים סובלים שהם חוו תופעות ברחם של מספר תרופות אנטי-אפילפטיות.

Phenytoin זמין כמו חומצה מלח או מלח חינם. הצורה הנפוצה ביותר - דילנטין - זמינה בצורה של כמוסות המכילות 30 ו -100 מ"ג של נתרן פניטואין. המינון האחרון הוא שווה ל 92 מ"ג של חומצה חופשית. צורות אחרות של פניטואין נתרן, כולל טבליות המכילות 50 מ"ג של התרופה (דילנטין Infatab), וצורות תרופה גנרית יש חצי חיסול קצר יותר דילנטין כרגיל. Phenytoin הוא שוחרר ואת צורת ההשעיה של מתן אוראלי, כי זה נספג בצורה זו של הממשל (תקופת חצי חיסול במקרה זה הוא כ 22 שעות). יותר מ 95% של הפניטן נספג הוא metabolized בכבד, בעיקר על ידי glucuronization. מטבוליזם של phenytoin מסופק בעיקר על ידי האינסואנזים CYP2C של משפחת P450 של אנזימים.

הריכוז הטיפולי של phenytoin בדם הוא בדרך כלל 10-20 מיקרוגרם / מ"ל. תכונה חשובה של חילוף החומרים של פניטואין היא קינטיקה לינארית: על ידי הגדלת המינון קבל בתוך גידול ליניארי בריכוז בסרום של התרופה מתרחשת בטווח צר יחסית, אז אפילו עלייה קטנה במינון מובילה לעלייה חדה ברמת הדם שלה. תופעה זו היא בשל העובדה כי הכבד הוא כבר לא מעכלים פניטואין בקצב פרופורציונלי ריכוזו בסרום (קינטיקה מסדר ראשון), ומתחיל לעכל אותו עם קצב קבוע (אפס קינטיקה הסדר). לאחר הרמה של תרופה בדם מגיעה לגבול התחתון של טווח טיפולי, עלייה נוספת של המינון צריכה להתבצע 1 זמן בשבוע במשך לא יותר מ 30 מ"ג - כדי למנוע גילויים רציניים של רעילות.

Phenytoin נקשר בחוזקה חלבונים בסרום, בעיקר אלבומין, עם כ -10% מהסכום הכולל הנותרים ללא תשלום. מאחר שרק פניטואן לא מאורגן חודר למחסום הדם במוח, שינויים בחוזקה לחלבון בסרום יכולים להשפיע על השפעת התרופה. זה הופך להיות חשוב במיוחד במצבים מסוימים, למשל, hypoproteinemia עקב תת תזונה או מחלות כרוניות, כמו גם שינויים ברמות חלבון בסרום במהלך ההריון. למרות הריכוז הכולל בסרום של phenytoin פוחתת במהלך ההריון, את רמת phenytoin חופשי עשוי להישאר זהה.

Phenytoin נמצא כמעט בכל הנוזלים בגוף, כולל נוזל מוחי, רוק (אשר יכול לשמש כמקור למדידת ריכוז של פניטואן חופשי), חלב אם, מרה. בשל מסיסותו הגבוהה בשומנים, פניטואין מרוכז במוח, וריכוזו במוח יכול להיות 100-300% מכלל הריכוז בסרום.

Phenytoin אינטראקציה עם מספר תרופות אחרות. לכן, זה יכול להשפיע על הקליטה, מחייב חלבונים בסרום, מטבוליזם, פרמקודינמיקה של תרופות אחרות או לחוות את ההשפעה המקביל של תרופות אחרות.

האינטראקציה בין תרופות אנטיאפילפטיות היא מורכבת ומשתנה. לדוגמה, phenobarbital גורם אנזימים בכבד כי metabolize phenytoin, אבל בו זמנית לעקור phenytoin מחייב חלבונים בסרום להתחרות עם זה עבור מטבוליזם אנזימים. כתוצאה מכך, עם הממשל בו זמנית של phenobarbital, הריכוז של phenytoin יכול גם להגדיל ולהקטין. אינטראקציה בין phenytoin ו carbamazepine או חומצה valproic הוא גם משתנה, אבל ברוב המקרים phenytoin משפר את חילוף החומרים של סוכנים אחרים, אשר דורש עלייה במינון שלהם. להיפך, carbamazepine מעכב את חילוף החומרים של phenytoin, להגדיל את הריכוז בסרום. האינטראקציה בין פניטואן לפרימידון מורכבת עוד יותר. Phenytoin מפחית את הריכוז של פרימידון ביותר בסרום, אך מגביר את הריכוז בדם של המטבוליטים שלה - phenobarbital. בעוד felbamate ו topiramate להגדיל את רמת phenytoin בסרום, vigabatrin תפחית את ריכוז הדם. שינויים אלה מתרחשים בדרך כלל בתוך 10-30%.

Phenytoin מצביע על התקפים חלקיים ומשניים, כולל מצב אפילפטי. רשימה זו כוללת מנוע מוקד, סנסורי מוקד, התקפים טוניים-קלוניים מורכבים וחלקיים. Phenytoin יעיל בטיפול בהתקפים טוניים-קלוניים ראשוניים, אך עם היעדרות, התקפים מיוקלוניים ואטוניים, הוא בדרך כלל לא יעיל. עם מצב אפילפטי, phenytoin יכול להינתן תוך ורידי במינון הטעינה של 18-20 מ"ג / ק"ג. עם זאת, במקרה זה רצוי מנוהל fosfentoin, ב מנת העמסה של -18-20 מ"ג / KN במצבים אחרים שבם ריכוז הדם הטיפולי להגיע ליום, התרופה ניתנת אל תוך מנת העמסה של 400 מ"ג שלוש פעמים ביום. הסיכון לתופעות לוואי של דרכי העיכול, במיוחד בקרב חולים שלא נטלו בעבר פניטואין, מגביל את המינון האוראלי למינון של 500 מ"ג. במקרים דחופים פחות, טיפול פניטואין מתחיל במינון של 300 מ"ג ליום (או 3-5 מ"ג לק"ג). מאז תקופת elutation חצי של התרופה הוא 22 שעות, מינון זה מבטיח מצב שיווי משקל בתוך 5-7 ימים. למרות כיסות דילנטין ניתן לקחת פעם ביום, צורות אחרות של phenytoin עשוי לדרוש הכנסה כפולה, בהתאם להבדלים הזמינות הביולוגית. מינון של phenytoin יכול להיות מוגברת על ידי 100 מ"ג בשבוע עד אפקט טיפולי או השפעה רעילה מושגת או טווח טיפולי מומלץ של 10-20 מיקרוגרם / מ"ל הוא הגיע. בעקבות טווח המינון הטיפולי להגביר עוד יותר ביצעו בו זמנית לא יותר מ 30 מ"ג, כדי להימנע מליפול לתוך החלק הלא-ליניארי של מטבולית עקומת ואת הסיכון הכרוך של התרחשות פתאומית של תופעות רעילות. כמוסות המכילות 50 מ"ג של חומר, עם הודאה אחת, בדרך כלל לא להבטיח שמירה על הריכוז הטיפולי של התרופה לאורך כל היום. השעיה של phenytoin לניהול אוראלי מכיל 125 מ"ג של חומר פעיל בכף מדידה 5 מ"מ ו 0.6% אלכוהול. ההשעיה המכילה 5 מ"ג של 30 מ"ג של התרופה מיוצר גם. מכיוון שמטבוליזם ילדים מהיר יותר מאשר אצל מבוגרים, בגיל זה מומלץ לקחת את התרופה פעמיים ביום.

כאשר מנוהל תוך ורידי, phenytoin לא יכול להיות מעורב עם גלוקוז, אשר מפחית את מסיסותו. שיעור הניהול לא יעלה על 50 מ"ג לדקה. במהלך ואחרי הממשל, את לחץ הדם ואת מצב הולכה של הלב צריך להיות פיקוח על מנת להגיב בזמן כדי הפרה של הולכה של הלב או ירידה בלחץ הדם. צריכה יומית של phenytoin אפשרי במשך עשרות שנים. עם הודאה ממושכת, היא נשארת תרופה יעילה נסבלת היטב. חלק מהחולים לוקחים phenytoin במשך יותר מ -50 שנה. למרות הכוללת את היעילות של התרופה נשמר, אנשים יש tachyphylaxis. הנסיגה של התרופה מתבצעת בהדרגה תוך 1-3 חודשים, אם תופעות הלוואי אינן דורשות הפסקה מהירה יותר של התרופה.

הטיפול בפניטואין מומלץ להתחיל במינון של 3-7 מ"ג לק"ג ליום, לרוב 5 מ"ג לק"ג ליום (במבוגר הממוצע - 300 מ"ג ליום). מינון זה בדרך כלל prescribed 1-2 מנות מחולק. לטיפול, קפסולות ארוכות טווח המכילות 100 מ"ג ו -30 מ"ג של חומר פעיל או השעיה המכילה 125 מ"ג או 30 מ"ג של חומר פעיל ב 5 מ"ל עשוי לשמש. כאשר לוקחים הגנרית או טפסים עם פעולה קצרה, המינון היומי צריך להיות prescribed 2-3 מנות. Phenytoin לניהול פרנטרלי זמין כפתרון המכיל 50 מ"ג / מ"ל phenytoin נתרן אמפולות או 2 בקבוקונים מ"ל. Phenytoin נתרן לניהול פרנטרלי לא יכול להיות מנוהל תוך שרירית עקב השפעות מגרה על הרקמה.

Phosphenitinoin

Fosphenytoin - אסתר פוספט פניטואין שהוא קלט מסיס יותר למתחם ההורה. Fosphenytoin ביקע ידי phosphatases בתוך הריאות וכלי הדם וליצור פניטואין, עם מחצית חיים של 10 דקות מאז fosphenytoin יותר מסיסים בתמיסות מימיות מ פניטואין, שהיא, בניגוד פניטואין, אינה דורשת נוכחות של פרופילן גליקול ו ethanolamine לייצוב פתרון. הוא האמין כי חלק מתופעות הלוואי של פניטואין תוך ורידי הקשורים ממסים אלה.

Phosphenytoin גורם פחות כאב וגירוי באתר ההזרקה מאשר phenittoin תוך ורידי. בנוסף, phosphenytoin, ככל הנראה במידה פחותה מאשר phenytoin, גורם לחץ דם של העורקים, הפרעות בקצב הלב, נמק של רקמות כאשר הוא פוגע בכלי. יתרונות אלה מוכחים על ידי ניסויים קליניים וניסיון קליני.

למרות fosphenytoin מולקולת מולקולות כבדות פניטואין 50%, הוא האמין כי מינונים של פניטואין ושווי fosphenytoin. לכן, הממשל של 1000 מ"ג phosphenytoin מספק ריכוז זהה של phenytoin בסרום כמו הממשל של 1000 מ"ג של phenytoin. Phosphenytoin יכול להיות מנוהל בבטחה בשיעור של 150 מ"ג לדקה, כלומר, שלוש פעמים מהר יותר מאשר phenytoin. עם ההקדמה הזו הופכת מהר ומספקת מאפייני מחייב נוחים יותר של החלבון, וכתוצאה מכך הכנסת fosphenytoin ברמה בדם עולה פניטואין חינם מהר ככל עם כניסתה של פניטואין. בנוסף, phosphenytoin יכול גם להיות מנוהל תוך שרירית.

תופעות הלוואי של phosphenytoin הם בעצם זהה phenytoin, אבל נראה פחות בולט. יוצא דופן הוא גירוד בפנים, תא המטען או איברי המין הקשורים וניהול מהיר של phosphenytoin, אשר כנראה בשל היווצרות של חומצה פורמית במהלך חילוף החומרים. בעיות חשובות אחרות הקשורות לשימוש phosphenytoin הם העלות הגבוהה יותר של התרופה (לעומת phenytoin) וזמינות מוגבלת שלה. בנוסף, קיים הסיכון לטעות: פניטואין עלול להתבלבל עם fosphenytoin, אשר עלול להוביל יתר ו פניטואין תוך ורידי מסוכנים.

זהו

זה כבר בשימוש מאז 1956. היא משמשת בדרך כלל במצבים שבהם phenytoin היה יעיל, אבל בגלל ההשפעה הרעילה, הממשל שלה נוסף הפך בלתי אפשרי. זה כמעט אף פעם לא גורם ליקויים קוסמטיים ובמידה פחותה גורם ataxia מאשר phenytoin. כדי החסרונות של etotoin היא תקופה קצרה של חיסול למחצה, אשר דורש לקחת את התרופה 3-4 פעמים ביום, וכנראה, יעילות נמוכה יותר מאשר phenytoin. זה זמין בטבליות של 250 ו 500 מ"ג. על ידי מנגנון הפעולה, זה כנראה דומה phenittoin. הטיפול מתחיל עם מינון של 250 מ"ג 4 פעמים ביום (1 גרם / יום) או היומי משתנה 100 מ"ג של פניטואין 250-500 מ"ג etotoin. המינון של etotoin ניתן להגדיל 250-500 מ"ג פעם בשבוע לפני תחילת ההשפעה או את המראה של תופעות לוואי בלתי נסבלות. המינון הכולל יכול להגיע 2-3 גרם ליום. ריכוז הסרום הטיפולי הוא בדרך כלל 15-45 מיקרוגרם / מ"ל. זה גורם לתופעות לוואי כמו phenytoin, אבל ההסתברות שלהם היא נמוכה יותר. תופעת לוואי ייחודית יחסית של etotoin הוא עיוות של תפיסה חזותית, לידי ביטוי בהירות מוגברת של האור נתפס. היפרפלזיה של החניכיים ושינויים קוסמטיים הנגרמת על ידי phenytoin, כאשר phenittoin מוחלף על ידי ethytoin, עשוי לסגת.

עוד hydantoin חשוב מבחינה קלינית הוא mefenitoin, 3-methyl-5-ethyl-5-phenylhydantoin. אפקט טיפולי יש מטבוליט פעיל של mphenitine - 5-phenylgilantoin, נוצר מ mephenytoin על ידי demethylation. המאפיינים של mphenytoin דומה hydantoins ו barbiturates והוא פעיל הן על המודל של התחשמלות מקסימלית על המודל של התקפים pentylengetrazole בחיות ניסיוני. הציג בשנת 1945, הוא משמש לטיפול התקפים חלקי ו השני הכלליים. Mephenytoin זמין בטבליות של 100 מ"ג. המינון היומי נע בין 200 ל 800 מ"ג. מאז המטבוליט הפעיל של mphenitoin יש חצי חיסול תקופה של כ 3-6 ימים, הוא רשם פעם אחת ביום. למרות היעילות של mphenytoin בהתקפים חלקיים ו הכלליים הוא מעבר לכל ספק, זה אינו חל על סמים של בחירה עקב רעילות. בהשוואת פניטואין, mephenytoin קרובות גורמת פריחה, לימפאדנופתיה, חום, חמור ואף קטלניים סיבוכים המטולוגיים.

Barbituratı

המוחדר קליני ב 1912, phenobarbital במשך כמה עשורים נותר תרופות אנטי-אפילפטיות הנפוצה ביותר. נכון לעכשיו, הוא עדיין תרופת הבחירה עבור סוגים מסוימים של התקפים במדינות בהן עלות וקלות השימוש של תרופות אנטי-אפילפטיות הן העדיפויות העיקריות. Phenobarbital יישום של ארה"ב ירד בשל אפקט מרגיע בולטת השפעה שלילית על התפקוד הקוגניטיבי. מבחינה כימית, phenobarbital הוא 5-ethyl-5-phenylbarbituric חומצה. בשל הבדלי תכונות פיסיקליות וכימיות של אפקטים שונים של ברביטורטים מאוד שונים. ברביטורטים עם משך הפעולה (כגון phenobarbital) הם תרופות אנטי-אפילפטיות, בעוד ברביטורטים מתנהג-קצר (כגון thiopental ו methohexital) לא יעיל יחסית התקפים אפילפטיים ואפילו יכול לחזק פעילות epileptiform. Phenobarbital ו primidone - שני ברביטורטים, נפוץ ביותר בטיפול באפילפסיה.

[1], [2], [3], [4]

Phenobarbital

Phenobarbital הוא פעיל בכמה דגמים ניסיוניים של אפילפסיה, כולל דגם חשמלי מרבי והתקפים pentilentetrazolovyh. למרות שמחקרים בבעלי חיים הראו כי phenobarbital ספקטרום רחב יותר של פעילות מזו של פניטואין ו קרבמזפין, את fenorbarbital המרפאה היא שימושית ביותר כאשר את אותם סוגי התקפות כי תרופות אלה, כלומר על התקפים כלליים חלקית ומשני.

Phenobarbital משפר-קולטן GABAA בתיווך הפוטנציאלים postsynaptic מעכבות, על ידי הגדלת משך הפתיחה של ערוץ כלוריד קולטן בתגובה GABA. בנוסף לשיפור phenobarbital פוטנציאלי postsynaptic מעכבות פוחתת בתגובה מעוררת כדי גלוטמט בתרבויות עצביות, בלוקים עצבי שחרורים מהר (כנראה באמצעות פעולה על תעלות נתרן), חסמה במצבים מסוימים, כניסת יוני סידן לתוך הנוירונים.

Phenobarbital הוא נספג היטב לאחר בליעה או הזרקה תוך שרירית. הרמה הטיפולית של phenobarbital בטווחי הדם בין 5 ל 40 מיקרוגרם / מ"ל, אבל לרוב טמון בטווח של 10 עד 30 מיקרוגרם / מ"ל. כ 45% של phenobarbital בדם קשורה חלבונים בסרום, אבל רק חלק חופשי (55%) הוא מסוגל לחדור למוח. Phenobarbital הוא metabolized על ידי מערכת הכבד cytchrome-P450 אנזים. למרות phenobarbital גורם אנזימים בכבד microsomal, זה לא גורם autoinduction משמעותי. שיעור משמעותי (25%) של phenobarbital ללא שינוי מסולק על ידי הכליות, והשאר הוא metabolized בכבד, בעיקר הופך ביתא הידרוקסין- phenobarbital. ביטול phenobarbital המטבוליטים שלה הוא ליניארי, שבו טווחי חצי תרופה או סילוקם 72 עד 120 שעות. חצי חיסול ילודים יכול להגיע 150 שעות, לקצר בהדרגה במהלך השנים הראשונות של החיים. בשל תקופה ארוכה של חצי חיסול, phenobarbital יכול להינתן פעם ביום, ואת שום דבר אחר מלבד כוח הרגל מוכתב על ידי ההמלצה לקחת את זה שלוש פעמים. נוסחה מבנית פעם ביום. אם הטיפול לא מתחיל עם מינון phenobarbital טוען, ואז להשיג ריכוז שיווי המשקל של התרופה בסרום דורש מספר שבועות של הממשל.

תוספת של עליות רמת חומצה ולפרואית phenobarbital במהירות בדם על ידי 20-50%, ואילו הקבלה סימולטני של פניטואין יש על הריכוז בדם של אפקט משתנה phenobarbital. Carbamazepine, topiramate ו benzodiazines בדרך כלל לא משפיעים על רמת phenobarbital בדם. מאז phenobarbital לגרום אנזימים בכבד microsomal, טרנספורמציה מטבוליות של תרופות אנטי-אפילפטיות אחרות phenobarbital הוספה מואצת. למרות פניטואין, phenobarbital משפר את חילוף החומרים, סרום hydantoin לא ניתן לשנות, שכן הן תרופות מתחרות על אותו מסלולים מטבוליים. Phenobarbital עלול לגרום לירידה קלה הריכוז בדם של קרבמזפין, שינויים משתנה קרבמזפין-10,11-epoxide רמת המטבוליט ו מינימלית מפחית רמות בדם של חומצה ולפרואית. מספר תרופות יכולות להשפיע על רמות phenobarbital בדם, כולל propoxyphene ו phenothiazines המגדילה את הריכוז של חומר ההרגעה בדם. לעומת זאת, phenobarbital עשוי להפחית את ריכוז התאופילין דם, טטרציקלינים, קומדין, phenothiazines, ויטמין D. כמו קרבמזפין פניטואין, phenobarbital עשוי להפחית את רמת האסטרוגן אנדוגניים - זה מוביל לכך כי גלולות למניעת הריון במינון נמוך עלולות לאבד את היעילות. בשילוב של תרופות הרגעה אחרות לשינה, כולל אלכוהול בנזודיאזפינים, phenobarbital יכול לגרום לדיכאון סכנת חיים של נשימה.

Phenobarbital משמש לטיפול אקוטי וכרוני של התקפים חלקיים וכלליים. למרות שזה גם שימושי עבור התקפים טוניק-קלונית כללית כללית, התקפים אטוניים, היעדרות התקפים מיוקלוניים, במקרים אלה האפקטיביות שלה משתנה יותר. כדי ליצור ריכוז תרופתי תרופתי בדם, המינון היומי של phenobarbital במבוגרים צריך להיות 1-1.5 מ"ג / ק"ג, בילדים 1.5-3.0 מ"ג / ק"ג. עם מצב אפילפטי, phenobarbital עשוי להינתן תוך ורידי במינון הטעינה של 18-20 מ"ג / ק"ג בשיעור שלא יעלה על 100 מ"ג / דקה. אם מינון הטעינה אינו מוחל, הריכוז של שיווי משקל התרופה בדם מגיע לאחר שבועות רבים.

Phenobarbital יעיל כמו פניטואין ו קרבמזפין לשלוט בהתקפים חלקיים וייתכן לשמש סם מועדף במקרה של התקפים אפילפטיים אצל תינוקות, כמו גם פרכוסי חום בילדים. עם זאת, במקרה האחרון, phenobarbital מוביל לעתים קרובות לפיתוח של hyperactivity וקשיי למידה.

אחת מתופעות הלוואי העיקריות התלויות בצד של phenobarbital היא נמנום. הסדציה בולטת ביותר בחודשים הראשונים של הטיפול. חולים הנוטלים phenobarbital במשך שנים לעתים קרובות לא שם לב הרגעה ועייפות עד התרופה מבוטל בהדרגה. תופעות לוואי אחרות הנגרמות על ידי התרופה ב- CNS - אטקסיה, דיסארתריה, סחרחורת, ניסטגמוס, פגיעה קוגניטיבית - שכיחות יחסית, במיוחד על רקע ריכוז גבוה של התרופה בדם.

אצל ילדים וקשישים, לוקח phenobarbital, לפעמים יש hyperactivity פרדוקסלי, לא הרגעה. בכל החולים עם השימוש phenobarbital עלולה להתרחש כמה ביטויים של דיכאון, מה שמגדיל את הסיכון של פעולות אובדניות.

תופעות לוואי אידיוסינקראטיות הקשורות עם לקיחת phenobarbital כוללים רגישות יתר, פריחה, ולא לעתים קרובות מתרחשות סיבוכים hematologic ו hepatic. אצל גברים הנוטלים phenobarbital, פונקציות מיניות ניתן להפר, ובנשים, התשוקה המינית עשויה לרדת. נמק של הכבד, cholestasis והפרעות במערכת העיכול הם נדירים.

Pentobarbital המושרה שיפור של פעילות אנזימי הכבד microsomal יכול להשפיע על חילוף החומרים של ויטמין D, אשר מוביל רככת, כמו גם מחסור בחומצה פולית סיבה אנמיה מגלובלסטית. יתר על כן, שימוש ממושך phenobarbital יכול לגרום לשגשוג של רקמת חיבור, למרות פגם קוסמטי בדרך כלל לא קורה כל כך מורגש בעת צילום פניטואין. הפצתו של רקמת חיבור המושרה על ידי הממשל של phenobarbital עשויה להוביל לפיתוח של כוויצת דופיטרן ב מברשות, מחלת Peyronie, תסמונת "קפוא" כתף, כאבי דיפוזי במפרקים בנוכחות או בהעדר לִיפֶמֶת כַּפִי (תסמונת Ledderhouza).

Phenobarbital יש השפעה שלילית על תפקוד קוגניטיבי, ואת האפקט הזה יכול להתמיד גם לאחר התרופה הוא הפסיק. החוקרים מצאו כי אצל ילדים הלוקים ב- phenobarbital, גורם המודיעין (IQ) נמוך ב -8.4 נקודות מאשר בקבוצת הביקורת, ו -6 חודשים לאחר נסיגת התרופה הוא נמוך ב -5.2 נקודות מאשר בשליטה.

בעוד phenobarbital מומלץ על ידי הקולג 'האמריקאי למיילדות וגניקולוגיה לטיפול באפילפסיה במהלך הריון, ראיות מעט מדי להציע כי במצב הזה הוא בטוח יותר מאשר רוב הסוכנים אנטי-אפילפטיות אחרות. הכניסה phenobarbital במהלך ההריון קשורה להופעת מומים בעובר, כולל פיסטולה traheoezofagalnyh, hypoplasia האצבעות הפרעות המעי וסרטן הריאות קטן, פגם במחיצה הבין-חדרית, היפוספדיאס, meningomyelocoele, פיגור שכלי ו ממיקרוצפלוס-. אין עדות ישירה כי מומים אלה הקשורות לנטילת phenobarbital - אלה ניתן לייחס תרופות אנטי-אפילפטיות במקביל אחרות, אפילפסיה עצמו או מחלות נלוות אחרות.

Phenobarbital ואמצעים אחרים של גרימת אנזימי כבד (לדוגמה, ikarbamazepin פניטואין), להאיץ את חילוף החומרים של גורמי קרישה, כולל פרותרומבין, מה שמוביל לסיבוכים המורגי של היילוד. סיבוכים אלה ניתן למנוע על ידי prescribing אמא בעתיד של ויטמין K במינון של 10 מ"ג בעל פה שבוע אחד לפני הלידה. מאז התאריך המדויק של הלידה לא ניתן לחזות, ויטמין K צריך להילקח לאחר החודש השמיני של ההריון.

Phenobarbital זמין בטבליות של 15, 30, 60 ו 100 מ"ג. כאשר לוקחים phenobarbital דורש טיפול מיוחד, כי טבליות עם מינונים שונים של חולים נתפשים לעתים קרובות כמו "גלולות לבנות קטנות", ועלול בטעות לקחת גלולה עם מינון שונה. ב מבוגר, הטיפול מתחיל בדרך כלל במינון של 90-120 מ"ג ליום (אם לא נלקחים למינון הטעינה). למרות טבליות 100 מ"ג הם יותר נוח, בתחילת הטיפול עדיף לקחת 3-4 טבליות של 30 מ"ג: זה מאפשר טיטרציה הדרגתית של המינון. טבליות של 15 מ"ג יכול להיות שימושי עבור מינון טיטרציה דקה או נסיגה הדרגתית של phenobarbital, אשר יכול להימשך מספר חודשים, אם כל תופעת לוואי רצינית אינה דורשת נסיגה מהירה יותר של התרופה. Phenobarbital לניהול תוך ורידי זמין במספר מנות. תוך ורידי, התרופה צריכה להינתן בשיעור שלא יעלה על 100 מ"ג לדקה, בעוד שיש לשקול את האפשרות של דיכאון נשימתי ופעילות לב. כמה ההכנות phenobarbital לניהול פרנטרלי מכילים פרופילן גליקול, מרכיב שמרגיז רקמות.

פרימידון

זהו 2-deoxy אנלוגי של phenobarbital. זה יעיל התקפים אפילפטיים, כנראה בשל שני מטבוליטים פעילים שלה - חומצה phenyethylmalonic (FEMC) ו phenobarbital. תחת תנאי הניסוי, פרימידון אינו נחות ביעילות כדי phenobarbital על המודל של התקפים שנגרמו על ידי אלקטרומקס מרבי, אבל פחות יעיל בהתקפים הנגרמת על ידי pentylenetetrazole. במקביל, יש לו יתרון על פנינוארביטל במודלים של אפילפסיה מיוקלונית.

Primidone ו FEMC הם יחסית מעט תרכובות חיים עם חצי חיסול תקופה של 5-15 שעות. כמחצית המינון של פרימידון מופרש ללא שינוי על ידי הכליות. השגת ריכוז שיווי המשקל של phenobarbital בסרום נראה להתאים את תחילת האפקט הטיפולי של פרימידון. פרימודון נספג היטב כאשר הוא נלקח דרך הפה. כ -25% נקשר לחלבונים בסרום. פרימודון גם אינטראקציה עם תרופות אחרות, כמו phenobarbital.

פרימידון משמש לטיפול בהתקפים חלקיים, התקפים כלליים ולפעמים התקפים מיוקלוניים. למרות שברוב המחקרים ההשוואתיים של האפקטיביות של תיקו בין primidone ו phenobarbital, חולים הנוטלים primidone, לעתים קרובות נשרו המחקר מאשר חולים שטופלו phenobarbital, ו קרבמזפין פניטואין. הסיבה לכך היא כי בעת נטילת תופעות לוואי primidone (נמנום, בחילה, הקאות, סחרחורות) מתרחש בתדירות הרבה יותר גבוה, במיוחד בשבוע הראשון של טיפול. חולים אשר המשיכו לקבל פרימידון יותר מחודש אחד, נשרו מן המחקר לא יותר מאשר בקבלת כספים אחרים. במהלך תקופה זו, לא היו הבדלים משמעותיים בין התרופות במונחים של תדירות תופעות לוואי ויעילות. כ 63% מהחולים שטופלו primidone, שאין התקפים אחרי 1 שנה של טיפול - לשם השוואה: התקפים נסוג לחלוטין 58% מהחולים שטופלו phenobarbital, 55% מהחולים שטופלו קרבמזפין, ו 48% מהחולים שקיבלו פניטואין.

תכונה חשובה של היישום פרימידון היא הצורך בטיטרציה איטית של המינון. אצל חלק מהחולים כבר לאחר קבלת המינון הראשון מתפתחת הנמנום החדה. נמנום חמור עלול להימשך מספר ימים. בהקשר זה, הטיפול מומלץ להתחיל עם מינון ניסוי של 50 מ"ג. אם החולה לוקח את המינון הזה, אז הוא יכול לקבל את המנה הבאה - 125 מ"ג, אשר צריך לקחת בלילה במשך 3-7 ימים. לאחר מכן, המינון גדל ב 125 מ"ג כל 3-7 ימים. מינון יעיל במבוגרים הוא בדרך כלל 250-500 מ"ג 3 פעמים ביום. בהתחשב בחצי חיים קצר של פרימידון ו FEMK המטבוליטים שלה, התרופה מומלץ לקחת באופן חלקי בתוך 24 שעות. בלילה התקפים, את כל מנה יומית יכול להיות prescribed עבור הלילה. עם תכנית זו של טיפול, רמת phenobarbital יהיה קבוע לאורך כל היום.

ברמה הטיפולית של פרימידון בדם משתנה בין 4 ל -15 מיקרוגרם / מ"ל, לרוב 12 מיקרוגרם / מ"ל. בשל תקופת החציון הקצרה, ריכוז הפרימידון במהלך היום יכול להשתנות. חלק מהרופאים מתעלמים מרמת הפרימידון בדם ומעריכים רק את שיווי משקל שיווי המשקל של phenobarbital, אשר, בשל תקופת החציון הארוכה שלה, אינה תלויה כמה זמן לקח מלקחת את התרופה עד דגימת הדם.

לאור הסיכון הגבוה של התקפי התנזרות, יש להפסיק את התרופה בזהירות רבה. בדרך כלל התרופה מתבטלת בהדרגה, למשך מספר חודשים (עם מעבר לטבליות המכילות 125 מ"ג ו -50 מ"ג), אם תופעות לוואי חמורות אינן דורשות ביטול מהיר יותר.

תופעות לוואי בעת נטילת פרימידון הן כמו בטיפול עם phenobarbital. אלה כוללים נמנום, אטקסיה, ליקוי קוגניטיבי, דיכאון, עצבנות, היפראקטיביות, הפרעות במערכת העיכול. תופעות לוואי אידיוסינקרטיות וכרוניות זהים לאלו שנצפו עם phenobarbital.

פרימידון זמין בטבליות של 50, 125 ו 250 מ"ג, כמו גם ההשעיה של מתן אוראלי (250 מ"ג 5 מ"ל). צורת הפרימידון לניהול פרנטרלי בארצות הברית אינה חלה. חולים שאינם מסוגלים לקחת פרימידון בפנים, כאמצעי זמני ניתן מוקצה parenterally phenobarbital. כאשר המעבר מתרופה אחת לאחרת, יש לזכור כי 250 מ"ג פרימידון שווה ל 30 מ"ג של phenobarbital.

ברביטורטים אחרים

Mphylarbital (methylphenobarbital) מיועד לטיפול בהתקפים חלקיים ומשניים, ואולי אף בהתקפים ראשוניים. יחד עם זאת, נראה כי הוא אינו יעיל בהיעדרו.

כאשר בליעה mefobarbital אינו מלא כמו phenobarbital, כך המינון שלה צריך להיות 50-300% גבוה יותר מאשר במינון של phenobarbital. כמו כן יש לקחת בחשבון כי ישנן שתי צורות גזעיות של המתחם כי נבדלים קליטה, יעילות וחילוף חומרים. כ 66% של mfobarbital נקשר חלבונים בסרום, ואילו תקופת חיסול למחצה enantiomers כבול הוא כ 48 שעות. Mephobarbital הוא metabolized בכבד, ואת המטבוליטים שלה מופרשים בשתן. רוב התרופה היא demethylated בכבד עם היווצרות של phenobarbital, אשר מאפשר למדוד את רמת הטיפולית של phenobarbital לאחר שהגיע למצב שיווי משקל עם mefobarbital. למרות חילוף החומרים של mefobarbital מייצרת תרכובות אחרות הנובעות הידרוקסילציה ארומטי, לא ידוע אם הם לתרום את ההשפעה הטיפולית של התרופה. הריכוז הטיפולי של mefobarbital בדם נע בין 0.5 ל 2.0 מיקרוגרם / מ"ל, אבל הריכוז בדם של phenobarbital נחשב מחוון אמין יותר, טוב יותר בקורלציה עם האפקט הקליני.

האינדיקציות ותופעות הלוואי של mfobarbital הן כמו phenobarbital. למרות כמה רופאים מאמינים כי mfobarbital במקרים מסוימים יש אפקט הרגעה פחות בולט מאשר phenobarbital, זה לא אושר בניסויים קליניים. כמו barbiturates אחרים, mefobarbital יכול לגרום לתלות בסמים.

אצל מבוגרים, מינון יעיל של mfobarbital הוא 400-600 מ"ג / יום. Mephobarbital זמין בטבליות של 32, 50 ו 100 מ"ג. ילדים מתחת לגיל 5 שנים mfobarital שנקבעו במינון של 50-100 מ"ג / יום, ילדים מעל 5 שנים - במינון של 100-300 מ"ג ליום. הטיפול מתחיל בדרך כלל במינון שהוא רבע מהמינון היעיל הרגיל. לאחר מכן, אם התרופה נסבלת היטב, המינון עולה מדי שבוע למינון טיפולי. מאז משך הפעולה mefobaritala משתנה בין 10 ל 16 שעות, זה בדרך כלל prescribed 3 פעמים ביום.

ברביטורטים אחרים (למשל, pentobarbital או secobarbital) משמשים לעתים במצבים חריפים. Barbiturates עם פעולה קצר יותר מאשר phenobarbital, אינם יעילים כמו תרופות antiepileptic והם לא משמשים למעשה לטיפול ארוך טווח.

Carbamazepine

התרופה המועדפת על התקפים טוניים-קלוניים חלקיים ומשניים. למרות שהיא מסוגלת לדכא גם התקפים טוניק-קלוניים ראשוניים, carbamazepine אינו יעיל בהיעדרות, התקפים מיוקלוניים ואטוניים. למרות carbamazepine פותחה בשנת 1950 כמו אנלוגי כימי של תרופות נוגדות דיכאון טריציקלי, מנקודת מבט של המבנה הכימי שלה, הוא iminostilbene. Carbamazepine נבדק במקור כתרופה נוגדת דיכאון, ולאחר מכן עם תסמונות כאב הקשורות לדיכאון, ולבסוף, עם neuralgia של עצב trigeminal. יעילותה של התרופה בשלבים הטריגמינליים שימשה כבסיס לבדיקת יעילותה באפילפסיה, אשר התאפיינה גם בהפרשות מהירות בלתי מבוקרות של נוירונים.

Carbamazepine מראה פעילות על המודל של אלקטרומקס מקסימלי, אבל זה לא יעיל pentylenetetrazole התקפים. יחד עם זאת, היא יעילה יותר מאשר phenytoin, חסימת התקפים נגרמת על ידי הפעלת מתפתל של האמיגדלה בחיות ניסיוני. מאז carbamazepine חוסם התפרצויות של פריקה מהירה של נוירונים בפרוסות בהיפוקמפוס, זה כנראה חוסם תעלות נתרן נוירונים, כמו גם phenytoin. מוצע כי carbamazepine נקשר ערוצי נתרן מומת, האטה המעבר שלהם למצב פעיל. Carbamazepine משפיע גם על התגובה של נוירונים לחומצות אמינו מעוררות, מונואמינים, אצטילכולין אדנוזין. המצור על סיבים presynaptic, הנגרמת על ידי חשיפה לערוצי נתרן, יכול להפחית את שחרורו של המתווך מהם לשבש את העברת הסידן לנוירונים.

Carbamazepine הוא לאט ולא נספג לחלוטין לאחר בליעה. הריכוז בפלסמה מגיע למקסימום בתוך 4-8 שעות לאחר הטיפול, אבל לפעמים תקופה זו נמשכת עד 24 שעות, וזה חשוב במיוחד במקרה של מנת יתר של carbamazepine. כ 80% של carbamazepine נקשר חלבונים פלזמה, בעוד הריכוז של החומר במוח הוא יחסי לתוכן של החלק החופשי בדם. Carbamazepine הוא metabolized כדי ליצור מספר תרכובות, החשוב שבהם הוא 10,11-epoxide, אשר ככל הנראה תורם את הפיתוח של ההשפעות הטיפוליות והרעילות של התרופה. ניהול סימולטני של סוכנים אחרים מגדיל את חלקם של carbamazepine-carbamazepine המרה לאפוקסייד, אשר יכול להסביר את התפתחות ההשפעה הרעילה גם על רקע רמה נמוכה יחסית של carbamazepine בדם. במידת הצורך, ניתן למדוד את רמת הדם של 10,11-אפוקסיד.

הרמה הטיפולית של carbamazepine בדם משתנה מ 4 עד 12 מיקרוגרם / מ"ל, אם כי חלק מהחולים דורשים רמה oxcarbazepine גבוהה יותר - מ 8 עד 12 מיקרוגרם / מ"ל. בדרך כלל, את סך התוכן של שברים סמים מאוגד ובלתי מוגבל בדם נמדדת, אבל הריכוז של התרופה לא מאוגד ניתן לבדוק בנפרד. התוכן של מטבוליט אפוקסי הוא 10-25% של רמת carbamazepine, אבל יחס זה יכול להיות גבוה יותר עם הקבלה בו זמנית של סוכנים אחרים.

Carbamazepine גורם אנזימים microsomal של הכבד. במהלך השבועות הראשונים של הטיפול, autoinduction של המטבוליזם של עצמו יכול להתרחש. מערכת האנזים CYP3A4 היא המסלול העיקרי של חילוף החומרים הן carbamazepine ו 10,11-epoxide.

האינטראקציה של תרופות עם carbamazepine היא מורכבת. כמה סוכנים מסוגלים לשנות את הריכוז של 10,11-epoxide, מבלי להשפיע על רמת הדם של carbamazepine עצמו. Carbamazepine הוא מסוגל משתנה בהפחתת הריכוז של phenytoin. לאחר תוספת של carbamazepine, חלק גדול יותר של פרימידון מומרת פנוברביטל. Carbamazepine גם מגביר את הסילוק המטבולי של חומצה valproic, הפחתת ריכוז שיווי המשקל שלה. יתר על כן, קרבמזפין מפחית רמות בדם של בנזודיאזפינים ותרופות אחרות, כולל phenothiazines, פנטניל, טטרציקלין, A ציקלוספורין, תרופות טריציקליות, גלולות למניעת הריון לבין קומדין. ההאצה של חילוף החומרים של גלולות למניעת הריון יכולה להוביל להריון לא צפוי באישה הנוטלת תרופה למניעת הריון המכילה פחות מ -50 מיקרוגרם במונחים של אתנילסטרדיול.

ברמות הפלזמה של קרבמזפין מושפעים על ידי מספר תרופות אחרות, הכי משמעותי מהם אריתרומיצין, propoxyphene, סימטידין, איזוניאזיד, תרופות נוגדות דיכאון - מעכבי ספיגה חוזרת של סרוטונין. קרבמזפין תרופה ניסויית אנטיאפילפטית סטיריפנטול מעכב אישור משמעותי 10,11-epoxide, גורמת לעלייה בריכוז בדם של קרבמזפין. השפעה דומה נצפתה עם ניהול בו זמנית של חומצה valproic carbamazepine ו acetazolamide. סמים המשרים אנזימים בכבד microsomal (לדוגמה, פניטואין, phenobarbital, primidone ו felbamate), לשפר את חילוף החומרים של קרבמזפין, צמצום ריכוזו בפלסמה ב 10-30%.

Carbamazepine הוא יעיל עבור התקפים חלקיים ו כללית הוא אחד התרופות של בחירה בתנאים אלה. במחקר קליני גדול שהשווה את היעילות של תרופות אנטי אפילפטיות שונות, קרבמזפין סיפק חיסול מוחלט של התקפים בחלק גדול בהרבה של חולים בהשוואה לתרופות אחרות. למרות carbamazepine משפיעה בעיקר התקפים טוניק- clonic כללית, עם היעדרות התקפים מיוקלוני, זה רק לעתים רחוקות יש השפעה. זה יחסית לא יעיל התקפי חום. בארה"ב, carbamazepine מאושרת רשמית לשימוש בילדים מעל גיל 6 שנים, אך משמשת לטיפול בהתקפים חלקיים ובילדים קטנים יותר.

המינון הטיפולי של carbamazepine צריך להיות מושגת לאט בגלל הסיכון של תופעות לוואי של דרכי העיכול ואת מערכת העצבים המרכזית. המינון הראשוני הוא בדרך כלל 100 מ"ג 3 פעמים ביום, ואז הוא גדל ב 100-200 מ"ג כל 3-7 ימים עד מינון של 400 מ"ג 3 פעמים ביום (1200 מ"ג ליום) הוא הגיע. למרות שמומלץ לפעמים להגדיל את המינון ל 1600 מ"ג ליום ואפילו גבוה יותר, מינונים גבוהים אלה משמשים בדרך כלל רק על ידי רופאים מנוסים במקרים עמידים. עלייה עקבית במינון של carbamazepine עשוי להידרש במהלך השבועות הראשונים עקב autoinduction hepatic. התרופה יכולה לשמש כטיפול יחיד או בשילוב עם תרופות אנטיאפילפטיות אחרות.

Carbamazepine הוא בשילוב לעתים קרובות עם phenytoin (אם כי זה מוביל לעתים קרובות אטקסיה חמורה), חומצה valtroic, gabapentin, lamotrigine ולפעמים עם phenobarbital.

למרות carbamazepine עצמו הוא נדיר יחסית בגרימת תופעות לוואי, זה יכול להיות גם תופעות לוואי זהות, מינית תלויה כרוני כמו תרופות אחרות antiepileptic. האפקט המשמעותי ביותר של carbamazepine הוא תגובה רגישות יתר עם התרחשות של פריחות בעור, לעתים קרובות יותר כמו פריחה maculopapular. נפוץ פחות הם אריתמה multiforme, תסמונת סטיבנס ג 'ונסון, אפידרמיס necrolysis. לימפדנופתיה, תסמונת דמוית כלי הדם, כולל תמונה קלינית של זאבת, נפריטיס מתרחשת מדי פעם עם carbamazepine. תופעות לוואי המטולוגיות הן חמורות למדי, והן מתרחשות בקרב 5-10% מהחולים. הם מכילים ירידה במספר granulocytes ו leukocytes (לפעמים עד 2000-4000 ב 1 מ"מ ³ ). יתר על כן, מספר הטסיות עשוי לרדת. שינויים כאלה בדם הם בדרך כלל חולפים ונסוגים בשבועות הראשונים של הטיפול. הם מגיבים לירידה במינון של carbamazepine ותלויים בשיעור של טיטרציה במינון. אנמיה Aplastic מתרחשת בתדירות של 1:50 000-200 000 ומייצג תופעת לוואי נדירה מאוד, אשר צריך להיות נבדלים מן לוקופניה חולף יותר נפוץ.

תופעות לוואי חריפות עם carbamazepine קשורות בעיקר עם השפעותיו השליליות על דרכי העיכול ואת מערכת העצבים המרכזית. אלה כוללים בחילות, שלשולים, אטקסיה, סחרחורת, ראייה כפולה, נמנום, וקוגניטיבית. כולם יכולים להיות ממוזער עם עלייה איטית במינון. הכפלה היא תופעת לוואי מאוד אופיינית, אם כי לא ייחודית, של carbamazepine. בנוסף, carbamazepine יש אפקט אנטיכולינרגי בולט, גרימת יובש בפה, ירידה בדמעה, טכיקרדיה, שימור שתן, עצירות. חולים קשישים רגישים במיוחד לתופעות לוואי אלו.

למרות carbamazepine מזוהה לעתים קרובות כמו עלייה ברמות הדם של אנזימים בכבד, תופעות hepatotoxic נדיר. אפקט רעיל כזה יכול ללבוש צורה של הפטיטיס גרנולומטי עם כולסטרזיס או הפטיטיס רעילה ישירה עם נמק בכבד ללא כולסטזיס. סיבוך זה מתרחש בדרך כלל בחודש הראשון של הטיפול. Carbamazepine גם מגביר את הפרשת ההורמון antidiuretic, אשר מוביל לירידה ריכוז של נתרן בדם.

חולים עם carbamazepine, מומלץ לבצע בדיקת דם רגילה. בשל דיווחים מוקדמים על האפשרות של לוקופניה, ההמלצות הראשוניות הציעו בקרת דם תכופה יותר, כיום מומלץ להתנהל פחות בתדירות - בהתאם למצב הספציפי. התוכנית המוצעת כוללת מחקר לפני מינויו של התרופה ב 1 ו - 3 חודשים, ואז - במידת הצורך. בדיקת הדם כוללת בדיקת דם קלינית כדי לקבוע את מספר הטסיות, את קביעת ריכוז הנתרן, את רמת אנזימי הכבד ואת התוכן הכולל של carbamazepine בדם.

Carbamazepine יכול לגרום sublylinical או, לעתים רחוקות יותר, פולינופורופתיה מבוטא קלינית. חלק מהחולים מפתחים תפקוד לקוי של בלוטת התריס עם ירידה ברמת ההורמונים המקבילים, ובמקרים נדירים יותר, סימנים קליניים של בלוטת התריס. עם הודאה ממושכת, carbamazepine מגביר את רמת קורטיזול חינם מפחית את רמת ההורמון luteinizing והורמוני מין חינם, אשר יכול להסביר את התפתחות תפקוד מיני עם התרופה. קרבמזפין עושה גלולות למניעת הריון עם תכולה נמוכה של הורמונים וחילוף חומרים יעילים שינויי ויטמין D (אם כי יש רק כמה דיווחים של רככת סימפטומטית הנגרמת על ידי קרבמזפין). Carbamazepine יכול לשבש את המוליכות של הלב, הן בניהול חריף וכרוני. הפרת קצב הלב יכולה להיות מיוצגת על ידי סינוס tachyacardia (ביטוי של פעילות cholinolytic), bradyarrhythmia או המצור על מערכת הולכה של הלב. הפרעות לב מתרחשות לעיתים קרובות בחולים קשישים או אלה הסובלים ממחלות לב.

מידת הפרעה לתפקודים קוגניטיביים תחת פעולת carbamazepine עדיין לא מוגדר בבירור. זה מוכר בדרך כלל כי carbamazepine יש השפעה שלילית פחות בולטת על תפקוד קוגניטיבי מאשר barbiturates ו בנזודיאזפינים. למרות מחקרים קודמים עולה כי carbamazepine פחות מפר פונקציות קוגניטיביות מאשר phenytoin, ניתוח שלאחר מכן של תוצאות אלה הראו כי ההשפעה של שתי התרופות על תפקוד קוגניטיבי דומה. במקרה של טיפול חריף כרונית של carbamazepine, אנצפלופתיה, דליריום פרנואידית עשויה להתרחש גם.

Carbamazepine הוא תרופה טרטוגנית, ולפעמים גורם מה שנקרא אנומליות התפתחותיות קטנות, המורכב פגמים התפתחותיים של הפנים והאצבעות. הם נוטים לסגת בשנים הראשונות לחיים. דיספסיה השדרה מתרחשת לא יותר מ 1% מהילדים שנולדו לאמהות שלקחו carbamazepine. למרות שהמינון של חומצה פולית (0.4-1.0 מ"ג) יכול למנוע את האפקט הטרטוגני של carbamazepine על היווצרות עמוד השדרה של העובר, השפעה זו אינה מאושרת בניסויים קליניים מבוקרים.

Carbamazepine זמין בארה"ב בצורה של טבליות לעיסה של 100 מ"ג, 200 מ"ג טבליות ההשעיה המכיל 100 מ"ג ב 5 מ"ל. לאחרונה, carbamazepine מתמשכת כמוסות משומשות שימשו, אשר ניתן לקחת פעמיים ביום. הם מכילים 100, 200 ו 400 מ"ג. צורות אחרות של מינון של carbamazepine עבור מתן אוראלי צריך להיות prescribed 3-4 פעמים ביום. הטיפול מומלץ להתחיל עם מינון של 100 מ"ג 3 פעמים, ואז המינון היומי הוא גדל ב 100-200 מ"ג כל 3-7 ימים עם סבילות טובה ל 1200 מ"ג בשלוש מנות מחולק. ניתן להגדיל את המינון עד 1600 מ"ג ליום ומעלה, אך רק במקרים מיוחדים ומומחים בעלי ניסיון בשימוש במתחם זה. למרות צורה קלינית של carbamazepine עבור הממשל parenteral פותחה, זה לא משמש כיום בפועל קליני.

[5], [6], [7], [8],

Oxcarbazepine

מבנית קרוב carbamazepine. קבוצת keto הכלול במולקולה של חומר זה מונע carbamazepine מלהיות metabolized כדי ליצור 10,11-epoxide, אשר מקטין את הסיכון של תופעות לוואי. ניסויים קליניים הראו כי oxcarbazepine הוא תרופה יעילה ובטוחה יחסית, אשר יכול להיות prescribed לחולים שאינם סובלים carbamazepine. אמנם באופן כללי, תופעות הלוואי של oxcarbazepine דומים carbamazepine, הם מתרחשים בתדירות נמוכה יותר. היוצא מן הכלל הוא hyponatremia, שהוא נפוץ יותר עם oxcarbazepine מאשר עם carbamazepine.

מחקר שפורסם לאחרונה בחולים המאושפזים הראה כי oxcarbazepine מאריך את הזמן עד תחילת ההתאמה הרביעית בהשוואה לפלצבו. התרופה מאושרת לשימוש באירופה ובארצות הברית.

חומצה Valproic (valproate) הוא 2-propylvaleric חומצה, אנלוגי חומצה שומן עם קבוצה carboxyl מסוף. המאפיינים האנטי-אפילפטיים של חומצה ואלפרואית התגלו בטעות. בתחילה, החומר שימש כממס עבור תרכובות עם אפקט antiepileptic צפוי. כאשר כל התרופות שנבדקו הוכיחו יעילות, דבר שלא היה אפשרי, החוקרים הניחו באופן סביר כי המרכיב הפעיל הוא למעשה ממס. הניסויים הקליניים הראשונים של חומצה Valproic נערכו בצרפת בשנת 1964. בצרפת, התרופה נכנסה לשוק הפרמקולוגי ב -1967, בארצות הברית זה התחיל לשמש מאז 1978. טופס מינון מיוחד בקליפה, מסיס במעי, הוא divalproex נתרן - נעשה שימוש בפועל מאז 1983, מאז 1990 ההכנה מיוצר לילדים בצורה של כמוסות עם microgranules. טופס להזרקה תוך וריידית הופיע לאחרונה יחסית.

למרות במודלים של בעלי חיים וחיות, הודגם כי חומצה ולפרואית - אנטי אפילפטית סמים קשת רחבה, זה אומר פוטנציאל נמוך, המינון היעיל שנמצא כמה מאות מיליגרם. ולפרואית חומצה מעכבת מודל התקפי pentilentetrazolovyh התקפים חשמליים מרביים ובחיות מעבדה, והמדד הטיפולי של התרופה במקרה זה הוא 8.4, שהוא שווה ערך ל פניטואין, phenobarbital ו קרבמזפין. חומצה ולפרואית הוא קצת יותר יעיל התקפים pentilentetrazolovyh מ דגם חשמלי מרבי המאפשר לחזות את יעילותו אפילפסיה היעדרות. זה גם מעכב התקפים המושרה כימית, כמו גם התקפים הנובעים אפקט קינדלינג.

במינונים גבוהים, חומצה valproic מעכבת succinemeli-aldehyde dehydrogenase, אנזים מעורב בחילוף החומרים של GABA. עם זאת, השפעה זו דורשת ריכוז גבוה יותר של valproate מאשר בדרך כלל נוצר במוח. אפקט משתנה נצפתה גם ביחס ליכולת לזרז קולטן GABA בתיווך הפוטנציאל postsynaptic מעכב. ההשפעה של valproate היא במובנים רבים הדומים להשפעה של phenytoin ו carbamazepine. כל התרופות הללו מעכבות פריקות חוזרות ונשנות של נוירונים דפולאריים, אולי בגלל אינטראקציה עם תעלות הנתרן של נוירונים. אינטראקציה עם הסידן נמוך הסידן הנוכחי אחראי על הפרשות חוזרות ונשנות של קוצבי לב תלמל יכול לבסס את היעילות של התרופה בהיעדרות. כיום, השפעות סמים אפשריות אחרות נחקרות, כולל השפעתה על ערוצי הסידן ועל היכולת לחסום את התיווך על ידי חומצות אמינו מעוררות.

Valproate נתרן ו divalproex בקלות נספג לאחר בליעה, בעוד הריכוז בפלסמה מגיע לשיא 1-2 שעות לאחר בליעה. למרות הקליטה הוא טוב כאשר נלקח עם מזון - במקרה זה, הריכוז מגיע לשיא עם עיכוב של 4-5 שעות. הקליטה של הקליטה מאפשרת לנהל את הטעינה של חומצה valproic דרך צינור nasogastric במצבים קריטיים. במקרה זה, המינון הוא בערך 20 מ"ג / ק"ג. כאשר הממשל רקטלי של חומצה valproic הוא גם נספג בקלות ומנוהל באותה מנה. לאחר הספיגה, valproate נתרן הוא 85-95% קשורה חלבונים פלזמה, אבל רק את הטופס מאוגד חודר את המוח. תקופת החציון מהפלזמה משתנה בין 5 ל -16 שעות, ובמקרה זה, הרמה הטיפולית בסרום נמצאת בדרך כלל בטווח שבין 50 ל -100 מיקרוגרם / מ"ל. עם זאת, התקפים חמורים עשויים לדרוש ריכוז גבוה יותר בדם - עד 150 מיקרוגרם / מ"ל.

חומצה Valproic הוא metabolized על ידי הצמידה עם חומצה glucuronic בכבד הפרשת הבאים בשתן. גם מתחם החל מצומד עם קרניטין, גליצין וא-אנזים ולפרואית חלקית חומצה גם עובר חמצון במיטוכונדריה להקים שני מטבוליטים חמצוני - 2-propyl-2-pentenoivoy חומצה ו 2-propyl-4-pentenoivoy חומצות אשר בעלי פעילות אנטי-אפילפטיות. הוא האמין כי לשעבר, הידוע גם בשם 2-N-valproic חומצה, הוא אחראי בחלקו על ההשפעות הטיפוליות והרעילות של valproate. למרות האפקטיביות נשמרת בדרך כלל 1-2 שבועות לאחר תחילת מתחם נעלם מהדם, זה לא ידוע אם זה מוסבר על ידי הצטברות של חומצה 2-N-ולפרואית מחייב מטבוליטים חומצה valytroevoy או רקמות עם כמה שינויים פיזיולוגיים ארוכי טווח.

חומצה Valproic שונה מן התרופות antiepileptic המסורתית ביותר על ידי חסימה, ולא גרימת, אנזימים micosomal hepatic, אשר מגביר את הסבירות של אינטראקציות מסוימות של תרופות. לכן, עם מינויו של חומצה valproic, ריכוז בסרום של phenobarbital, phenytoin מאוגד, lamotrigine, ולעתים ethosuximide הוא גדל. בהתחשב בכך, כאשר הוספת חומצה valproic כדי phenobarbital, את המינון של barbiturate צריך להיות מופחת על ידי כשליש. במקביל, במצב שיווי משקל, valproate מקטין את הריכוז בסרום של carbamazepine, phenittoin הכולל, ומגדיל את השבר של carbamazepine metabolized כדי ליצור 10,11 אפוקסייד. רוב התרופות האנטי-אפילפטיות האחרות מגבירות את הסילוק הכבד של valproate, ומפחיתים את רמת הדם בדם. לכן, תוספת של phenytoin, phenobarbital, פרימידון, carbamazepine או felbamate עשוי להיות מלווה ירידה בריכוז של חומצה valproic.

חומצה Valproic היא תרופה אנטי אפילפטית עם מגוון רחב של פעילות, המוצג בהיעדרו, התקפים חלקיים ו כללית, כמו גם כמה התקפים מיוקלוניים ו atonic. זוהי התרופה המועדפת בטיפול בהתקפים כלליים בחולים עם אפילפסיה מיוקלונית לנוער. חומצה Valytric ניתן להשתמש הן יוןרפיה בשילוב עם תרופות antiepileptic אחרים, לרוב phenytoin או carbamazepine.

הטיפול בחומצה valproic צריך להתחיל בהדרגה, בעיקר בגלל האפשרות של תופעות לוואי של דרכי העיכול, אשר הם חמורים אם התרופה מיועדת מיד במינון גבוה. למרות הטיפול המומלץ מתחיל במינון של 15 מ"ג / ק"ג / יום בשלוש מנות מחולקות, בהתחשב במינון הקיים של התרופה, זה יותר נוח הראשון לרשום 125 מ"ג 2 או 3 פעמים ביום. לאחר מכן, המינון גדל ב 125-250 מ"ג כל 3-7 ימים, בהתאם לחומרת התקפים ותופעות לוואי. מינון יעיל במבוגרים הוא 250-500 מ"ג בעל פה 3 פעמים ביום, או על 30 מ"ג / ק"ג / יום. המינון המרבי המומלץ הוא 60 מ"ג לק"ג ליום. הריכוז הטיפולי בסרום הוא 50-100 מיקרוגרם / מ"ל, אם כי במקרים חמורים זה לפעמים צריך להיות גדל ל -150 מיקרוגרם / מ"ל.

Valproate גורם פריחות בעור ב 1-5% מהחולים. פרשנים מלווים לעיתים בחום ובלימפדנופתיה. אפקט hepatoxoxic היא השפעה אידיוסינקרטית יותר רצינית, בדרך כלל מתפתחת תוך 3 חודשים לאחר תחילת הטיפול. למרות אנזימים בכבד גבוהות מזוהים לעיתים קרובות, hepatotoxicity נדיר. ניתוח של מקרי מוות שנגרמו על ידי נזק לכבד הראה כי הם מתרחשים בתדירות של 1:50 000 בשנה. למרות שמדובר במדד נמוך יחסית, בחולים מתחת לגיל 3 שלוקחים מספר תרופות, ההסתברות לתוצאה קטלנית כתוצאה מנזק כבד לכבד היא 1: 600. הנסיבות 9 צריך להילקח בחשבון בעת מתן חומצה valproic בקבוצת גיל זו. לעומת זאת, אצל מבוגרים עם מונו-תרפיה עם חומצה ואלפרואית, אין אפקט hepatotoxic עם תוצאה קטלנית.

על רקע טיפול בחומצה ואלפרואית, צוינו גם מקרים ספורדיים של דלקת הלבלב הממוראגי וסיסטיק פיברוזיס. השפעות המטולוגיות אידיוטיות חריפות מורכבות, בעיקר בטרומבוציטופניה ועכבות של צבירת טסיות דם. נויטרופניה ודיכוי מח העצם הם תופעות לוואי נדירות של חומצה valproic.

בתחילת תופעות לוואי לטיפול קשור בעיקר עם התפקוד הלקוי של מערכת העיכול כולל בחילות, הקאות, אי נוחות ברום בטן, שלשול. בעת שימוש בטבליות בתוך פגז המסת בתוך המעי, ולקחת את התרופה עם מזון, תופעות לוואי אלה נפוצים פחות. תופעות לוואי של מערכת העצבים המרכזית הן פחות מובהקות מאשר בעת לקיחת phenobarbital, פניטואין או קרבמזפין, למרות שחלק מן המטופלים עם סדציה ניכרה, אטקסיה, ראייה כפולה, סחרחורת, או, לעתים רחוקות יותר, אנצפלופתיה או הזיות. הרעד postural עם חומצה valproic הוא בולט יותר מאשר עם תרופות אחרות antiepileptic.

עם הודאה ארוכת טווח, תופעת הלוואי העיקרית המגבילה את השימוש הנוסף בתרופה היא נטייה לעלייה במשקל הגוף, פחות פעמים היא יורדת. המנגנון של הגדלת משקל הגוף נשאר לא ברור. כמה מומחים מאמינים כי התפקיד העיקרי הוא שיחק על ידי עיכוב של בטא חמצון של חומצות שומן ועלייה בתיאבון. עם שימוש ממושך של valproate, בצקת היקפיים ו alopecia אפשריים, חלק מהחולים יש גם amenorrhea והפרה של תפקוד מיני.

חומצה Valproic לעתים קרובות גורם hyperammonemia, אשר אינו משקף בהכרח תפקוד לקוי ו עשוי להיות קשור המצור של מטבוליזם חנקן. קרניטין, המעורב בהובלה של חומצות שומן באמצעות ממברנות המיטוכונדריה, יכול לשחזר איזון חנקן, אם כי אין ראיות כי מטרת תרכובת זו יעילה בהעדר מחסור שלה.

לחומצה Valproic יש אפקט טרטוגני. דיווחים על ליקויי התפתחות בצינור העצבי אצל ילדים שאמהותיהם קיבלו חומצה valproic במהלך ההריון הופיעו לראשונה ב -1981. באופן כללי, תסמונת לא מתפקדת מתרחשת ב 1-2% מהילדים שאמהות נטלו את התרופה במהלך השליש הראשון של ההריון. הוא האמין כי נטילת חומצה פולית מפחיתה את הסיכון של סיבוך זה. לאחוז קטן מהצאצאים יש גם אנומליות קטנות אחרות בהתפתחות הפנים והאצבעות.

בארצות הברית, חומצה valproic זמין בצורה של 250 מ"ג טבליות סירופ המכיל 250 מ"ג של מלח נתרן של valproate ב 5 מ"ל של הפתרון. חומצה Valproic נגזרת divalproex נתרן זמין בצורה של כמוסות עם 125 מ"ג microgranules ו 125, 250, 500 מ"ג מתמשכת שחרור טבליות. לאחרונה, טופס לניהול פרנטרלי (100 מ"ג / מ"ל בבקבוקון 5 מ"ל) יש גם פותח. באופן פרנטרי, התרופה ניתנת על ידי אינפוזיה בשיעור של 20 מ"ג לדקה במינון שווה לזה שניתן בעל פה.

Suktsinimidy

Ethosuximide, קרוב מבחינה כימית phenytoin, היא התרופה של בחירה עבור היעדרות (petit mal).

Ethosuximide חוסם התקפים pentylenetetrazole, אבל לא התקפים שנגרמו על ידי אלקטרומקס מקסימלי או הפעלה מתפתל של האמיגדלה. זה גם לא יעיל יחסית בהתקפים הנגרמים על ידי bicuculline, N-methyl-D-aspartate, סטריכנין או allylglycine.

ספקטרום הפעולה של אתוססימימיד הוא צר יותר מזה של רוב התרופות האנטי אפילפטיות האחרות. זה יעיל, בעיקר עם ethosuximide היעדרות, ובמידה פחותה, עם התקפים מיוקלוניים ו atonic, אבל אין השפעה על סוגים אחרים של התקפים. סלקטיביות זו של הפעולה מצביעה על כך שהתרופה משפיעה בעיקר על המערכת הרגולטורית התלמו-קורטית שמייצרת פעילות גלי קצבי בקצב. נוירונים מערכת תאלאמי יש סוג מיוחד של ערוץ יון - ערוצי סידן נמוך הסף של סוג T, אשר גורמת לפריקת נוירונים כאשר הפוטנציאל קרום שינויים - בזמן היפרפולריזציה מוחלף על ידי דולריזציה יחסית. Ethosuximide חוסם חלקית אלה ערוצי סידן נמוכה סף, ובגלל זה, יכול לעכב את הפעילות גל הגלים שנוצר על ידי מערכת thalamocortical.

למרות השערות שונות הוצעו להסביר את ההשפעות החיוביות של ethosuximide בהיעדרו, אף אחד מהם לא ניתן לאשר. לפיכך, הנחנו כי ההשפעה של ethosuximide קשורה ביכולתו לעכב את הסינתזה של GABA במוח, כמו גם את הפעילות של ערוצים תלוי ATP נתרן-אשלגן בקרום, אבל פעולה זו נצפית רק בריכוזים גבוהים מאוד, אשר בדרך כלל אינו מושג במוח תוך לקיחת הכנה. ההשפעה על GABA -ergic, glutamatergic ו dopaminergic השידור אינו מספיק כדי להסביר את הפעולה של ethosuximide.

Ethosuximide הוא חומר מסיס במים, כי הוא נספג בקלות לאחר בליעה. הריכוז המרבי בדם מגיע 1-4 שעות לאחר הממשל. כאשר נעשה שימוש בסירופ, התרופה נספגת מהר יותר מאשר בעת נטילת הקפסולות. Ethosuximide מופץ בחלל שווה לנפח הכולל של המים בגוף, בעוד פחות מ -10% של התרופה נקשר חלבונים בסרום. זה בקלות חוצה את המחסום דם מוח, ולכן הריכוז ב CSF הוא שווה בערך לריכוז בסרום. חצי ethosuximide 30-40 שעות אצל מבוגרים חיסול ילדים - 40-60 שעות כ 20% ethosuximide מופרש ללא שינוי בשתן והיתרה עובר מטבוליזם בעיקר באמצעות חמצון .. זיהו 4 מטבוליטים נוצרו עם מעורבות של מערכת הכבד CYP3A-אנזים. כולם אינם פעילים מבחינה פרמקולוגית. Ethosuximide במידה פחותה בהרבה מאשר תרופות אנטי-אפילפטיות אחרות, אינטראקציה עם תרופות אחרות, כמו במידה מועטה בלבד נקשר לחלבונים בסרום. השתנות צפה באינטראקציה בין ethosuximide, מחד גיסא, לבין פניטואין, phenobarbital, קרבמזפין, חומצה ולפרואית, ומצד שני, לעומת זאת, האינטראקציה הזו היא נצפתה אינו קבוע ובדרך כלל יש משמעות קלינית. ב להכניס את ההכנה, את האפשרות להגדיל את הריכוז בסרום של phenytoin עם תוספת של ethosuximide צוין.

Ethosuximide מסומן בהעדרויות. למרות שאין מגבלות גיל פורמליות בקשר עם אינדיקציה זו, התקפים כאלה מתרחשים בדרך כלל אצל ילדים שנקראים לרוב אתוסוססימייד. מוקדם יותר, ethosuximide שימש גם בשילוב של היעדרות התקפים טוניים-clonic, בדרך כלל יחד עם phenytoin. נכון לעכשיו, במקרה זה, ככלל, לנקוט טיפול במנוע עם חומצה valproic. לאור האפשרות של אפקט hepatotoxic בילדים עם חומצה valproic, העלות הגבוהה יחסית שלה, ethosuximide נשאר סם הבחירה של אפילפסיה, המתבטאת רק בהעדר. חומצה Valproic היא התרופה של בחירה כאשר שילובים של היעדרות עם סוגים אחרים של התקפים או היעדר טיפוסיות.

בחולים 3-6 שנים, המינון הראשוני של ethosuximide הוא 250 מ"ג פעם ביום (בצורה של כמוסות או סירופ). כל 3-7 ימים המינון גדל ב 250-500 מ"ג, בדרך כלל עד 20 מ"ג / ק"ג / יום. הריכוז הטיפולי בדם הוא בדרך כלל 40-100 מיקרוגרם / מ"ל, אבל במקרים עמידים זה חייב להיות מוגברת ל -150 מיקרוגרם / מ"ל. יחס זה קרוב לריכוז הטיפולי של חומצה valproic. בשל תקופה ארוכה של חיסול ארוך, ethosuximide ניתן לקחת פעם ביום. עם זאת, כאשר תופעות לוואי (בחילה, הקאה) להתרחש, מומלץ לעבור 2 עד 4 פעמים. ניהול חלקי הוא שימושי בתחילת הטיפול, ומאפשר למזער את תופעות הלוואי. ההשפעה הנפוצה ביותר של מינון של אתוסוציאסימידה היא אי נוחות בבטן. בנוסף, התרופה עלולה לגרום אנורקסיה, ירידה במשקל, נמנום, סחרחורת, עצבנות, אטקסיה, עייפות, שיהוק. חלק קטן מהילדים חווים תופעות לוואי פסיכיאטריות בצורה של שינויים התנהגותיים, תוקפנות, פחות הזיות, אשליות או דיכאון חמור. ההשפעה של ethosuximide על פונקציות קוגניטיביות הוערכה רק כמה מחקרים. זה, כנראה, פחות משמעותי מזה של barbiturates.

תופעות לוואי אידיוסינקראטיות הקשורות לשימוש ethosuximide כוללים פריחות בעור, אריתמה multiforme, תסמונת סטיבנס ג 'ונסון. מדי פעם, אתוסוסימייד, כמו תרופות אחרות נגד סמים, גורם לתסמונת דמויית זאבת. בין תופעות הלוואי החמורות ביותר, אך נדירות, של ethosuximide, יש צורך להפוך את הדיכוי של hematopoiesis, כולל anemia aplastic ו thrombocytopenia. לאור אפשרות זו, מומלץ לבצע ניתוח תקופתי של דם קליני בטיפול בתרופות. הירידה במספר granulocytes היא תגובה תלויה זמנית מינון, ולא הביטויים הראשונים של אנמיה אפלסטית, עם זאת, תופעת לוואי זו דורשת ניטור קבוע.

תופעות לוואי עם שימוש ממושך של ethosuximide נצפים בתדירות נמוכה יותר מאשר בשימוש בתרופות אנטיאפילפטיות אחרות. ישנם תיאורים נפרדים של מקרים של בלוטת התריס, פגיעה בכליות החיסונית, ירידה ברמת הסרום של קורטיקוסטרואידים, הפרעות extramyidal. ישנם מקרים שבהם ethosuximide תרם לעלייה בהתקפים. השפעה זו יכולה להתרחש אצל חולים עם היעדר טיפוסיות ולהוביל להופעתם של התקפים טוניים-קלוניים כלליים, אך לעתים קרובות המצב הורע בחולים עם התקפים מיוקלוניים וחלקיים.

Ethosuximide מסוגל לגרום לתוצאה טרטוגנית, בהנחה של חוסר מחייב חלבונים בסרום hydrophilicity, להקל על החדירה של התרופה דרך השליה לתוך חלב אם. למרות שאין ראיות ברורות ליכולת של אתוסוסיסימייד (בנפרד מתרופות אנטיאפילפטיות אחרות) להפיח טרטוגנזה, הרי בהריון יש להשתמש בתרופה זו רק אם ההשפעה הטיפולית שלה עולה על הסיכון לסיבוכים אפשריים.

יש לבטל אתוסוססימייד באופן הדרגתי כדי להימנע מהיעדרויות גוברות או מהופעת מעמד היעדרות.

בארצות הברית, ethosuximide זמין כמוסות של 250 מ"ג סירופ המכיל 250 מ"ג ב 5 מ"ל. המינון הראשוני אצל ילדים בין 3 ל -6 שנים הוא 250 מ"ג ליום, אצל אנשים מעל 6 שנים, 500 מ"ג. המינון היומי גדל ב 250 מ"ג כל 3-7 ימים עד להשגת אפקט טיפולי או רעיל, עד למקסימום של 1.5 גרם ליום. למרות הטיפול מתחיל בדרך כלל עם הממשל 2-3 פי של התרופה, בעתיד, עם סובלנות טובה של המטופל יכול להיות מועבר מנה אחת של התרופה. המינון האופטימלי הוא בדרך כלל 20 מ"ג / ק"ג / יום.

סוקסימידים אחרים

בנוסף ethosuximide, שני succinimides אחרים, metsuksimide ו fensuximide, משמשים בפועל קליני. Ethosuximide הוא קצת יותר פעיל מאשר succinimides אחרים במודל של pentylenetetrazole התקפים בחיות ניסיוני, ולכן, הוא יעיל יותר עבור היעדרויות בבני אדם. לעומת זאת, metsuksimid - היעיל ביותר של succinimides בהתקפים, עורר על ידי התחשמלות מקסימלית. זה מאפשר לנו להמליץ על זה כתרופה הקו השני לטיפול התקפים חלקי.

Metsuximide נספג היטב לאחר בליעה, עם ריכוז הדם הופך מקסימלי 1-4 שעות לאחר הממשל. התרופה היא metabolized במהירות בכבד מופרש בשתן. למטבוליטים הפעילים, N-desmethylmetussuximide, יש תקופת חיסול של 40 עד 80 שעות, ולמטבוליטים אחרים יש גם השפעה קלינית. מנגנון הפעולה של metsuximide הוא כנראה דומה ethosuximide.

Metsuximide הוא ציין על היעדרות והוא משמש כתרופה השנייה או השלישית קו במצב זה. Metsuximide משמש גם לטיפול התקפים חלקיים מורכבים העמידים לטיפול. הטיפול מתחיל בדרך כלל עם מינון של 300 מ"ג ליום, ולאחר מכן הוא גדל ב 150-300 מ"ג / יום כל 1-2 שבועות עד השפעות טיפוליות או רעילות הם הגיעו, עד 1200 מ"ג / יום. הריכוז בסרום של metsuximide הוא בדרך כלל כל כך קטן, כי זה לא ניתן למדוד; הריכוז הטיפולי של N-desmethylmethoxysuimide נע בין 10 ל 50 מיקרוגרם / מ"ל. Metsuximide מגדיל את הריכוז בסרום של phenytoin ו phenobarbital, וגם משפר את ההמרה של carbamazepine כדי 10,11-epoxide.

תופעות לוואי הקשורות לקיחת metsuximide שכיחות יחסית וכוללות נמנום, סחרחורת, אטקסיה, הפרעות במערכת העיכול, ירידה במספר תאי הדם, פריחות בעור (כולל תסמונת סטיבנס-ג'ונסון). תופעות לוואי אחרות אפשריות מאלו הנגרמות על ידי ethosuximide.

Fensuksimid הראה בהיעדרו, אבל לפעמים יכול לשמש כתרופה השנייה או השלישית שורה של סוגים אחרים של התקפים. התרופה זמינה בכמוסות של 500 מ"ג. המינון הראשוני הוא בדרך כלל 500 מ"ג ליום, לאחר מכן הוא גדל כל 3-7 ימים עד להשגת האפקט, מקסימום במבוגרים עד 1 גרם 3 פעמים ביום. תופעות לוואי הן כמו בעת נטילת ethosuximide ו metsuximide.

פלבמט

Felbamate - 2-phenyl-1,3-propanediol-dicarbamate - היה התרופה האנטי-אפילפטית הראשונה שהוכנסה לתרגול רחב לאחר חומצה ואלפרואית. כרגע, לפני prescribing התרופה, יש צורך להזהיר את החולה של תופעות לוואי אפשריות ולקבל הסכמה מדעת ממנו. בשנים האחרונות, הפופולריות של התרופה גדל מעט.

Felbamate פותחה כמו אנלוגי של meprobamate, הרגעה בשימוש נרחב לפני הופעת benzodiazepines. Felbamate פעיל נגד פרכוסים המושרה על ידי שוק חשמלי מרבי עכברים וחולדות, כמו גם פרכוסים pentilentetrazolovyh, אם כי במקרה האחרון זה פחות יעיל. Felbamate גם התקפות בלוקים הנגרמות convulsant האחר, בולם אקטיבציה של ההצתה האמיגדלה, מפחיתות את התקפי מנוע מוקד בעכברים הנגרמים מחשיפת schdroksida אלומיניום בקליפת המוח. במחקרים טוקסיקולוגיים על בעלי חיים, הבטיחות felbamate צוין, מה שהוביל ביטחון שקר בסבילות טובה של התרופה.

Flbamate אינטראקציה עם ערוצי נתרן של נוירונים וקולטנים של חומצות אמינו מעוררות. ההשפעה של felbamate על תעלות הנתרן דומה לזה של carbamazepine ו phenytoin. Flbamate מעכב הפרשות ממושכות של נוירונים, כנראה בשל העובדה כי היא מאריכה את התקופה שבה הערוץ נמצא במצב לא פעיל. Felbamate גם חוסם את האתר מחייב גליצין, אשר מסדיר את הפעילות של קולטני גלוטמט NMDA סוג במוח. בנוסף, felbamate חוסמת ישירות קולטני גלוטמט מקבילים. בשל השפעות אלה, felbamate יכול להיות השפעות נוירופרוטקטי antiepileptic.

Felbamate ספוג היטב לאחר בליעה, למרות מסיסות מוגבלת במים. בשל lipophilicity שלה, זה בקלות חוצה את המחסום דם מוח, ואת הרמה של הנוזל השדרתי מתאים בערך לריכוז בסרום. כ -25% מהמינון קשורים בחלבונים בסרום; תקופת החציון נע בין 1 ל 22 שעות. למרות התרופה לא נראה לגרום אנזימים האחראים על חילוף החומרים שלו, על רקע של ניהול של אמצעים אחרים גרימת אנזימים microsomal, חצי תקופת חיסול של felbamate יכול לרדת מ 20 עד 14 שעות. נפח משוער של הפצה felbamate הוא 0.8 l / kg. למרות שלא נמצא קשר ברור בין ריכוז התרופה לבין ההשפעה הטיפולית, הניסויים הקליניים מראים כי הריכוז הטיפולי עשוי לנוע בין 40 ל -100 מיקרוגרם / מ"ל.

Felbamate עובר מטבוליזם מסדר ראשון עם מערכת אנזים microsomal hepatic. זה גורם אנזימים micosomal בכבד והוא יכול לשפר את חילוף החומרים של תרופות אחרות המשמשים מצעים עבור אותם אנזימים. בין המטבוליטים של felbamate הם monocarbamate ו felbamate מצומדות, כמו גם כמה תרכובות אחרות נוצרו כמות קטנה יותר. כ 50% מן המינון נספגים מופרש ללא שינוי בשתן.

אינטראקציה של felbamate עם מוצרים רפואיים אחרים עשוי להיות בעל חשיבות קלינית רבה. באופן כללי, זה מגביר את הריכוז בסרום של תרופות אנטיאפילפטיות אחרות, במיוחד phenytoin, חומצה valproic ו barbiturates, על ידי 20-50%. כאשר משולבים עם carbamazepine, הריכוז של carbamazepine עצמו פוחת, אבל את רמת 10,11-epoxide בדרך כלל מגביר. חלק מהאינטראקציות הללו מתרחשות ברמת האנזים של הידרולזה, המעורבת בחילוף החומרים של carbamazepine, 10,11-epoxide ו- phenytoin. מצד שני, phenytoin ו carbamazepine להגדיל את חילוף החומרים של felbamate, מה שמוביל לירידה ברמת הסרום שלה על ידי 15-30%. Felbamate משפיע גם על הריכוז בסרום של תרופות אחרות, במיוחד אם הם מתחרים על אותם אנזימים microsomal. הערה מיוחדת היא העובדה כי felbamate מאט את חילוף החומרים של קומדין והוא יכול לשפר את השפעתה.

האפקטיביות של felbamate הוערכה, בעיקר, עם התקפים חלקיים עם או בלי הכללה משנית. זה היה התרופה האנטי-אפילפטית הראשונה ששימשה לביצוע הבדיקה לפני הניתוח - הוא נרשם לחולה בסוף הניטור לפני הניתוח. התרופה גרמה השפעה חיובית ב 40-45% מהחולים עם התקפים חלקיים. היעילות של felbamate התקפים חלקיים בהשוואה חומצה valproic הודגם במחקר שנערך בחולים החוץ. במחקר אחר, היא הוכחה כיעילה בחולים עם תסמונת Lennox-Gastaut בחולים עם התקפים פולימורפיים (טוניק, אטוניים ואחרים) העמידים בפני תרופות אנטי-אפילפטיות בעבר. בניסויים קליניים קטנים, זה הוכח גם כי felbamate יכול גם להיות שימושי בהיעדר ואפילפסיה מיוקלנית לנוער, אשר מאפשר לה להיחשב כתרופה אנטי ספילטי רחבה.

Felbamate זמין בטבליות של 400 ו 600 מ"ג. לאור הסכנה של השפעה רעילה חמורה, התרופה צריכה להינתן רק לאחר שאפשרויות טיפוליות אחרות הוכיחו יעילות. בהתאם לדחיפות של המצב, הטיפול מתחיל עם מנה של 300 או 600 מ"ג 2 פעמים ביום. לאחר מכן, המינון גדל ב 300-600 מ"ג כל 1-2 שבועות, לרוב עד 1200 מ"ג 3 פעמים ביום. חלק מהחולים דורשים מינון נמוך יותר כדי להשיג את האפקט, בעוד שאחרים דורשים עלייה במינון ל -4,800 מ"ג ליום או סף סובלנות אישי. אצל ילדים, המינון ההתחלתי הוא 15 מ"ג לק"ג ליום, אז זה גדל מדי שבוע ב -30-45 מ"ג לק"ג ליום, מקסימום ל -3,000 מ"ג ליום. נטילת התרופה יחד עם מזון יכול להפחית את הסבירות של תופעות לוואי של דרכי העיכול. בחולים הנוטלים felbamate, יש צורך בניתוח קליני קבוע של דגימות דם וכבד.

במחקרים טוקסיקולוגיים בחולדות, המינון הקטלני של הפלבמט לא נקבע, שכן אפילו מנה גדולה של התרופה לא גרמה לסיבוכים מסוכנים. עם זאת, לאחר ההכרות הלכה למעשה, התברר כי התרופה מסוגלת לגרום לתופעות לוואי חמורות מאוד בחולים. תופעות לוואי הקשורות לתפקוד כוללות תפקוד מערכת העיכול, ירידה במשקל, כאבי ראש, נדודי שינה, שינויים התנהגותיים אצל ילדים. לפלבמט יש השפעה שלילית פחותה על התפקוד הקוגניטיבי ועל הפעילות הכללית בהשוואה לתרופות אנטי-אפילפטיות אחרות. למעשה, הוא יכול אפילו לשפר את הלמידה והזיכרון. בעוד עבור חלק מהחולים, ירידה במשקל עשויה להיות השפעה רצויה, עבור אחרים השפעה זו היא שלילית. כאשר נדודי שינה מופיעים, המינון האחרון של התרופה לעיתים קרובות יש להעביר את היום. בשל האפשרות של בחילה, התרופה צריכה להילקח עם מזון או סוכרלפט. עם כאב ראש, השתמש משככי כאבים קונבנציונאלי. ההסתברות של תופעות לוואי בעת נטילת felbamate היא הרבה יותר גבוהה כאשר הוא בשילוב עם תרופות אחרות, אשר נקבע על ידי האפשרות של אינטראקציה סמים.

כ -1,500 חולים היו מעורבים בניסויים קליניים של felbamate לפני שחרורם לשוק, כולל 366 אנשים הנוטלים את התרופה בשני מחקרים המעריכים את יעילות הטיפול החד-ערכי. בממוצע, במחקרים אלו, החולים לקחו את התרופה במשך כשנה. 12% מהחולים נסוגו מניסויים קליניים בגלל תופעות לוואי. יתר על כן, לא היו הפרעות משמעותיות בבדיקות דם קליניות או בדיקות תפקודי כבד, למעט במקרים ספורים של לוקופניה חולפת, טרומבוציטופניה או אנמיה. בניסויים קליניים, לא צוין מקרה של אנמיה אפלסטית. עם זאת, עד כה דווח על 31 מקרים של אנמיה אפלסטית הקשורה ל- felbamate. כולם תאריך חזרה 1994. בשנים 1995-1997 לא הודיע היצרן על מקרה נוסף. בממוצע, אנמיה אפלסטית אובחנה 6 חודשים לאחר התחלת felbamate (התפשטות היה 2.5 עד 12 חודשים). רוב החולים אשר פיתחו סיבוך זה היו הפרעות חיסוניות קודמות, אחרים היו מחלות קשות או פרקים קודמים של סיבוכים hematologic עם שימוש בסמים antiepileptic אחרים. עם זאת, לא נמצא גורם פרוגנוסטי ספציפי שקבע מראש את התפתחותה של אנמיה אפלסטית. מתוך 31 חולים עם אנמיה אפלסטית, 8 מתו כתוצאה מהסיבוך הזה.

ב -14 מטופלים עם טיפול ב- Felbamate, התפתח אפקט כבד של הפטוטוקסי ב -0.5-10 חודשים. למרות שרוב המטופלים הללו נטלו בו זמנית מספר תרופות, כמה מהם לקחו רק felbamate.

הסיכון לאנמיה אפלסטית ולנזק לכבד הגביל באופן משמעותי את השימוש בפלבמט וכמעט הוביל לנסיגה של התרופה מהשוק. עם זאת, חולים רבים וקבוצות התמיכה שלהם האמינו כי במקרים מסוימים זה היה רק תרופה יעילה ו נסבל, ועמד על כך felbamate להישאר זמין. עם זאת, בהתחשב בסיכון, חולים נדרשים לחתום על הסכמה מדעת לפני מינויו של felbamate. היצרן ממליץ על בדיקת דם קלינית ובדיקות כבד בכל 1-2 שבועות על רקע נטילת felbamate, למרות שזה לא נוח עבור רוב החולים. ההנחה היא כי הסיכון של סיבוכים יורד לאחר שנה של טיפול, וכתוצאה מכך, את הצורך במעקב ניטור לאחר מכן מופחת. יתר על כן, אין ראיות כי ניטור מעבדה תפחית את הסבירות לפתח אנמיה אפלסטית או אפקט hepatotoxic. עם זאת, על המטפל ועל המטופל לפתח לוח בקרה למעבדה שיתאים לשניהם. כמו כן, יש להזהיר את החולים ואת קרובי המשפחה שלהם לגבי הצורך לדווח מיידית כאשר מתרחשים זיהומים חריגים, דימום, חבורות, חיוורון או צהבת.

Felbamate הוא שוחרר בצורה של טבליות של 400 ו 600 מ"ג ההשעיה של מתן אוראלי המכיל 600 מ"ג ב 5 מ"ל.

[9], [10], [11], [12], [13], [14],

Gabapentin

Gabapentin - 1-aminomethylcyclohexane acetate - הוצג בארה"ב בשנת 1993. התרופה היא אנלוגי של GABA, ואת מבנה טבעת cyclohexane שלה נועד להקל על חדירה למוח. Gabapentin משמש ככלי עזר להתקפים חלקיים ושניים, כמו גם למגוון של מצבים בעלי אופי לא אפילפטי, כולל תסמונות כאב, הפרעה דו קוטבית, תסמונת רגליים חסרות מנוח.

למרות gabapentin פותחה כמו אנלוגי של GABA, יש זיקה נמוכה עבור קולטנים GABA ואנזימים האחראים על סינתזה והשפלה של נוירוטרנסמיטר זה. כמו כן, יש השפעה מינימלית על הפוטנציאל postsynaptic הבלם בתיווך GABA. מוצע כי הפעולה של gabapentin קשורה לעלייה ריכוז תאיים של GABA, בשל ההשפעה על מערכת חומצת האמינו. מערכת זו, אשר נושאת חומצות אמינו נייטרליות גדולות, כגון L-phenylalanine ו leucine, נמצא בקרום של נוירונים ותאי גלייה. מנגנון האינטראקציה של gabapentin עם נשא במעי הדק והמוח ממשיך להיחקר. אתרי קשירה של gabapentin רדיואקטיבי במוח שונים מאלה שבהם נוירוטרנסמיטורים ידועים neuromodulators אינטראקציה. הכריכה הגבוהה ביותר של gabapentin נצפתה בשכבות פני השטח של הניאוקורטקס, האזורים הדנדריטים של ההיפוקאמפ והשכבה המולקולרית של המוח הקטן. על מודלים ניסיוניים, הוא ציין כי ההשפעה המרבי נוגדת פרכוסים מפתחת כמה שעות לאחר מתן תוך ורידי. הפעם ייתכן שיהיה צורך להמיר gabapentin לחומר אחר או כדי להשיג ריכוז תרופה יעילה במגזר קריטי של התא. למרות gabapentin יש השפעה כלשהי על תעלות הנתרן של נוירונים, שחרור של מונואמינים וערוצי יון סידן במוח, אין זה סביר כי ההשפעה הטיפולית שלו היה קשור עם מנגנונים אלה. זה הציע gabapentin הוא מסוגל לתקשר עם חומצות אמינו של מחזור קרבס, המשפיעים על כמות הגלוטמט ששוחרר על ידי נוירונים. הוא גם האמין כי gabapentin במצבים מסוימים עשויים להיות השפעות נוירו-יעילות.

על מודלים ניסיוניים, gabapentin גם פעיל חוסם התקפים שנגרמו על ידי אלקטרומקס מקסימלית, כמו phenytoin. באותו זמן, יש לו רק השפעה קלה עם התקפים pentylenetetrazole והוא אינו יעיל במודלים היעדרות חולדות התקפים מיוקלוניים בבונים רגישים. Gabapentin מגדיל את סף אפילפטי ומקטין את התמותה כאשר ניתנו מכרסמים N-methyl, D-aspartate. בנוסף, הוא מחליש התקפים אפילפטיים הנגרמים על ידי הפעלת הפעלה של מבנים לימביים במכרסמים. נתונים אלה מצביעים על כך ש- gabapentin צריך להיות היעיל ביותר בהתקפים חלקיים ומשניים.

למרות ספיגה של gabapentin עולה עם מינונים הולכים וגדלים, שיעור התרופות absorbable מצטמצם. ההנחה היא כי סדירות זו לא ליניארית נובע הרוויה של המוביל של חומצות אמינו L- ארומטי בדרכי העיכול, אשר מבטיח את ספיגת התרופה. לפיכך, עלייה במינון של יותר מ 4,800 מ"ג / יום מוביל רק עלייה קלה בריכוז של התרופה בסרום. Gabapentin כמעט לא לכבול חלבונים מי גבינה הוא מופרש ללא שינוי בשתן צואה. מאז gabapentin אינו מטבוליזם, זה לא לעכב או לגרום אנזימים micosomal hepatic. תכונות אלה קבעו מראש פוטנציאל נמוך לאינטראקציה בין תרופות, שאושרה הן במחקרים פרמקוקינטיים והן בניסויים קליניים. לתרופות אנטיאפילפטיות אחרות אין השפעה משמעותית על רמת הגאבאפנטין בדם, ולהיפך. בעוד שיתוף הממשל של סודה לשתייה מפחית את ספיגת gabapentin בכ 20%, וכאשר הקצאת רמה בסרום Cimetidine gabapenina עלתה ב 10%, אינטראקציות אלה בדרך כלל אין משמעות קלינית. גאבפנטין אינו משנה את חילוף החומרים של האסטרוגן ואינו מחליש, ולכן, את השפעת המניעה.

מחצית תקופת elution של gabapentin משתנה 5-8 שעות, כך התרופה צריכה להילקח 3-4 פעמים ביום. רמת gabapentin בדם אינה מתואמת עם יעילות קלינית, למרות שהוא האמין כי הריכוז הטיפולי טמון בטווח של 2 עד 4 מיקרוגרם / מ"ל. במקרים מסוימים, הריכוז של התרופה בדם צריך להיות מוגברת עד 10 מיקרוגרם / מ"ל או את הסף של סובלנות בודדת.

לפחות חמישה מחקרים מבוקרים על היעילות של gabapentin במינונים הנעים בין 600 ל -1800 מ"ג וכמה מחקרים ארוכי טווח בנושא בטיחות בסמים בוצעו. כ -20% -30% מהחולים עם התקפים העמידים לתרופות שנקבעו בעבר, תוספת של gabapentin נותנת אפקט טוב, כלומר, מפחיתה את שכיחות ההתקפים ב -50% או יותר, בהשוואה לרמת הבסיס. כפי שמוצג על ידי ניסיון קליני, כאשר מתן התרופה במינון של 2400-4800 מ"ג / יום, אחוז האנשים עם תגובה טובה לתרופה גדל תוך שמירה על יחס טיפולי חיובי, אך נתונים אלה אמורים לאשר את המחקרים המבוקרים. בניסויים קליניים קטנים, לא ניתן היה להוכיח את היעילות של gabapentin בהעדרויות, התקפים מיוקלוניים ו atonic. למרות התרופה אינה מאושרת רשמית בארה"ב לשימוש כמו monotherapy, שני מחקרים על היעילות של monotherapy עם gabapentin הושלמו. באחד מהם, טיטרציה מהירה של המינון עד 3600 מ"ג ליום, תוך שימוש בטכניקת הניטור הטרום-ניתוחי, בוצעה בחולים מאושפזים. מונותרפיה עם gabapentin הוכחה כיעילה יותר, בהשוואה לפלצבו, עם התקפים חלקיים ושניים. עם זאת, במחקר של חולי חוץ, את האפקטיביות של התרופה לא ניתן להוכיח. זה הציע כי ניתן להסביר זאת על ידי misiscalculations בפרוטוקול המחקר, שכן חלק משמעותי של חולים ציין עלייה בהתקפים במהלך הנסיגה של carbamazepine, אשר השפיעו על הביצועים של gabapentin.

Gabapentin זמין בטבליות של 100,300 ו 400 מ"ג. לא פותחה צורה נוזלית לניהול בעל פה או פרנטרלי. היצרן ממליץ 300 מ"ג פעם ביום ביום הראשון של הטיפול, ביום השני - אותה מנה, אבל פעמיים ביום; החל מהיום השלישי התרופה נלקחת שלוש פעמים ביום. עם זאת, טיטרציה מהירה יותר של המינון, למשל, אם הטיפול מתחיל עם מנה של 300 מ"ג 3 פעמים ביום, הוא בדרך כלל נסבל היטב. עם סבילות טובה, המינון היומי ניתן להגדיל ב 300 מ"ג כל 3-7 ימים עד להשגת ההשפעה, בדרך כלל עד 1800 מ"ג / יום. עם זאת, הניסיון הקליני מראה שבחלק מהמטופלים מינונים גבוהים יותר יעילים - 3600 מ"ג ליום או יותר. למרות ניטור הריכוז בסרום של התרופה אינה מסייעת בבחירת מינון יעיל, זה לפעמים נקבע כדי להעריך את הציות של המטופל או אינדיקציות אחרות. טווח הריכוזים הטיפוליים הוא מ 2 עד 10 מיקרוגרם / מ"ל. תוספת של gabapentin, ככלל, אינה דורשת תיקון של מינון של תרופות antiepileptic אחרים, אם כי הם חייבים להיות אישית. כשמוסיפים gabapentin לסמים אחרים הם לעתים צפה באינטראקציה הפרמקודינמית (לדוגמה, הגברה ורטיגו כאשר מתווסף gabapentin ישנוניות קרבמזפין או gabapentin עלייה בשילוב עם מרבית הסוכנים אנטי אפילפטיות אחרות), גם אם ריכוז של סמים בדם אינו משתנה. בעת קבלת gabapentin בדרך כלל אין צורך בניטור תכוף של ספירת דם מלאה, אולם, חלק מהרופאים לנכון מעת לעת לבצע בדיקות דם קליניים ולבחון את רמת אנזימי הכבד.

מחקרים טוקסיקולוגיים בבעלי חיים הראו כי gabapentin נסבל היטב על ידי חולדות עם מינון חריף במינון של עד 8 גרם / ק"ג, וכן קופים - במינון של עד 1.25 גרם / ק"ג. אצל הגבר Wistar gabapentin, הגידול של גידולים מתאי הלבלב הלבלב, אשר נחשבים hyperplasia או שפירים ניאופלסמה, נצפתה. עם זאת, גידולים אלה אינם משפיעים על התמותה, וככל הנראה הם סיבוך ספציפי למין. אין ראיות לכך שאנשים הנוטלים gabapentin מגדילים את הסיכון לפתח סרטן הלבלב.

תופעות לוואי תלויות מינון כוללות נמנום, אטקסיה, סחרחורת, עייפות. במקרים מסוימים, הפרעות במערכת העיכול נרשמות. בניסוי כפול סמיות, מבוקר פלצבו, חולים שלא נטלו gabapentin לא יצאו הרבה יותר (5%) מאלו שקיבלו פלצבו, מה שמראה סובלנות מצוינת של התרופה.

עד כה, הניסיון עם gabapentin יש כ 450,000 שנות מטופל. למרות שיש כמה דיווחים על תופעות לוואי אידיוסינקרטיות, כולל פריחות בעור וירידה במספר תאי הדם, תגובות אלרגיות רציניות הן נדירות ביותר. מידת הבטיחות של התרופה בהריון אינה ידועה. באופן כללי, עבור ניידות בטיחות gabapentin עולה באופן משמעותי תרופות אחרות antiepileptic.

למוטריגין

Lamotrigine - 3,5-diamino-6-2,3-dichlorophenyl-1,2,4-triazine - לאחרונה הופיע לאחרונה תרופה אנטיאפילפטית. בתחילה, הוא פותח כמעכב של סינתזת חומצה פולית, שכן הוא האמין כי השפעה זו קשורה אפקט antiepileptic של phenytoin ו phenobarbital. אבל עכשיו זה הפך ברור כי ההשפעה על החלפת חומצה פולית היא לא המנגנון העיקרי של lamotrigine פעולה.

Lamutrigine חוסם התקפים המושרה על ידי מקסימום חשמל, טיפול הפעלה, התקפים רגישים בחיות מעבדה. בנוסף, יש לה השפעה, אם כי חלשה יחסית, על התקפי pentylenetetrazole.

Lamotrigine חוסמת את פריקה בתדירות גבוהה של נוירונים באותו אופן כמו phenytoin ו carbamazepine. הוא האמין כי אפקט זה מוסבר על ידי פעולה על תעלות נתרן פוטנציאליים התלויים של נוירונים התארכות של תקופה עקשן של התא. Lamotrigine גם מעכב את שחרורו של גלוטמט, דבר המעיד על אפקט עצבי אפשרי של lamotrigine. ככל הנראה, זה לא משפיע על תעלות כלור, כמו גם GABAergic, dopaminergic, noradrenergic, muscarinic ו אדנוזין מערכות במוח.

Lamotrigine הוא נספג היטב כאשר נלקח דרך הפה (גם עם ובלי אוכל). הזמינות הביולוגית שלו קרובה ל -100%. ריכוז בסרום מגיע לשיא 2-3 שעות לאחר נטילת התרופה. Lamotrigine הוא 55% מחויב חלבונים בסרום. נפח התפוצה שלה הוא 0.9-1.3 l / kg. Lamotrigine הוא metabolized בכבד, בעיקר על ידי הצמידה עם חומצה glucuronic. המטבוליט העיקרי שלו, 2-N-glucuronic חומצה מצומד, מופרש בשתן. חיסול lamotrigine הוא ליניארי ביחס למינון, אשר מתאים הקינטיקה של הסדר הראשון.

למרות lamotrigine יש השפעה מינימלית בלבד על רמת תרופות אנטי-אפילפטיות אחרות בסרום, פירושו שיפור או עיכוב הפעילות של אנזימי כבד, יכול להשפיע באופן משמעותי על המטבוליזם של התרופה. לפיכך, lamotrigine חצי חיסול יחידני הוא 24 שעות, אבל לאחר התייעצות משותפת עם סוכני גרימת אנזימי כבד (לדוגמא, פניטואין, phenobarbital ו קרבמזפין), חצי תקופת חיסול מופחת 12 שעות. לעומת זאת, חומצה ולפרואית, - מעכב של מערכת אנזים בכבד microsomal - מרחיב חצי חיסול lamotrigine כדי 60 שעות. לפיכך, תדירות lamotrigine במהלך היום תלוי בסמים שבה הוא משולב. למרות lamotrigine מעורר metabolism משלו, זה עדיין לא ברור אם זה רלוונטי מבחינה קלינית.

בארצות הברית lamotrigine הוכנס לתוך תרגול קליני בשנת 1994, אבל במדינות אחרות הוא כבר בשימוש לפני. ניסויים קליניים בארצות הברית אישרו את היעילות של lamotrigine כמו adjuvant עבור התקפים חלקיים באופן כללי. בשלושה מחקרים גדולים, חלה ירידה של יותר מ -50% בהיארעות התקפים בהשוואה ל-20-30% מהחולים. בממוצע, כאשר לוקחים את התרופה במינון של 300-500 מ"ג ליום, תדירות ההתקפים ירדה ב-25-35%. מספר ניסויים קליניים שנערכו לאחרונה הראו כי lamotrigine יכול לשמש גם כטיפול יחיד. מחקרים קליניים קטנים וניסיון קליני מרמזים על כך שהיא יכולה להיות יעילה לא רק עם התקפים חלקיים או כלליים, אלא עם היעדרות, התקפים מיוקלוניים, אטוניים ופולימורפיים. מחקר קליני הראה גם כי lamotrigine יעיל בתסמונת Lennox-Gastaut. למרות שהתרופה משמשת בעיקר להתקפים חלקיים ומשניים, חלק מהרופאים רואים בכך חלופה שימושית בהתקפים הכלליים העיקריים, העמידים לטיפול קונבנציונאלי. ישנם דיווחים נפרדים על השימוש בתרופה בהפרעות לא אפילפטיות, כולל תסמונות כאב כרוניות, הפרעה דו קוטבית, הפרעות תנועה, מחלות נוירודגנרטיביות. עם זאת, באופן פורמלי, היעילות והבטיחות של lamotrigine בתנאים אלה לא הוכח.

Lamotrigine זמין בטבליות של 25, 100, 150 ו 200 מ"ג. עם מונותרפיה, מינון יעיל הוא בדרך כלל 300-500 מ"ג / יום. בשילוב עם חומצה ואלפרואית, אשר יכול להכפיל את ריכוז התרופה בסרום, כאשר בחירת מנה צריך לדבוק הגבול התחתון של הטווח שצוין.עם זאת, הגבול העליון של טווח המינון עדיין לא נקבע בבירור. במקרים מסוימים, זה prescribed במינון של 1 גרם / יום ואף גבוה יותר. למרות רמת התרופה בסרום הוא בקורלציה גרועה עם אפקט טיפולי או רעיל, הניסיון מלמד כי זה צריך להישמר בטווח של 2 עד 10 מיקרוגרם / מ"ל (על פי נתונים אחרים, מ 2 עד 20 מיקרוגרם / מ"ל).

טיפול עם lamotrigine צריך להתחיל בהדרגה, כדי למנוע פריחות בעור. היצרנית ממליצה למטופלים מעל גיל 16 להתחיל בטיפול במינון של 50 מ"ג ביום, לאחר שבועיים לאחר מתן המינון ל -100 מ"ג ליום. מינון זה נשמר גם במשך שבועיים, ולאחר מכן הוא גדל ב 100 מ"ג כל 1-2 שבועות לרמה הנדרשת. אם הטיטרציה מהירה מדי, עלולה להתרחש פריחה בעור. כאשר טיפול טיטרציה איטי מתחיל עם מינון של 25 מ"ג, אשר צולם עבור 1 שבוע ולאחר מכן המינון גדל ב 25 שבועי מ"ג עד שמגיע 100-200 מ"ג / יום. לאחר מכן, עבור טבליות 100 מ"ג ולאחר מכן להגדיל את המינון של 100 מ"ג ליום כל שבועיים עד ההשפעה הקלינית הרצויה מושגת. אם המטופל מקבל חומצה ולפרואית זמנית, lamotrigine להתחיל את הטיפול עם מינון של 25 מ"ג ליום, לאחר 2 שבועות של מעבר על צריכה יומית של 25 מ"ג, ושוב לאחר 2 שבועות להמשיך להגביר עוד יותר את המינון של 25-50 מ"ג כל 1-2 שבועות עד אפקט קליני. בתקופת טיטרציה למינון של טיפול lamotrigine עם סוכנים אנטי אפילפטית אחרים המשיך בדרך כלל באותו המינון, ורק לאחר מנת lamotrigine מגיעה במגוון הגבול התחתון של מינונים יעילים (200-300 מ"ג / יום), מתחילה במינון התאמה או ביטול אמצעי אחר. עם monotherapy בשילוב עם חומצה valproic, lamotrigine ניתן לתת פעם ביום. בשילוב עם פניטואין, phenobarbital, קרבמזפין, felbamate, ותרופות אחרות אשר לגרום microsomal בכבד אנזימים lamotrigine מנוהל פעמיים ביום.

תופעת הלוואי העיקרית תוך לקיחת lamotrigine - פריחה בעור, אשר יכול להתבטא בצורה של morbilliform פשוטה או פריחת maculopapular או פציעה נפוצה יותר חמורה לפי סוג multiforme אריתמה, תסמונת סטיבנס-ג'ונסון או necrolysis אפידרמיס רעיל. בניסויים קליניים מבוקרים, שכיחות סיבוכי העור בקרב מבוגרים הייתה 10% (בקבוצת הפלסבו, 5%). יש לציין כי נתון זה תואם את הערך שהתקבל בניסויים קליניים מסוימים של carbamazepine ו phenytoin. לאחרונה, התראה על האפשרות של סיבוכים חמורים בעור אצל ילדים, כפי שהם עשויים להיות רגישים יותר lamotrigine. זה יכול לבוא לידי ביטוי בפיתוח של תסמונת סטיבנס ג 'ונסון או necrolysis אפידרמיס רעילים. בכמה ניסויים קליניים קטנים, תדירויות סיבוכים בעור רציניים הגיעו 1 ב 40 ילדים, ובסופו של כל הקבוצה - 1 ל 200. לכן, לפני שהם רושמים ברחובות התרופה תחת 16 שנים של חולים ובני משפחותיהם יש להזהיר לגבי האפשרות של פריחות בעור, העברת מידע הסכמה להשתמש בתרופה. הסיכון של פריחה עולה עם lamotrigine בשילוב עם חומצה valproic. אצל מבוגרים, הסיכוי לפתח פריחה תלוי בשיעור של העלאת מינון, לפעמים הם נעלמים במינונים נמוכים ואז טיטרציה איטית של מינון.

ההשפעות הרעילות העיקריות של המינון של lamotrigine קשורות לתפקוד לקוי של מערכת העצבים המרכזית וכוללות אטקסיה, אי נוחות, סחרחורת, בלבול ועייפות. לפעמים יש בחילות והקאות. במחקרים המעריכים את היעילות של הוספת lamotrigine לתרופות אנטיאפילפטיות שנלקחו בעבר, 10% מהחולים נאלצו לבטל את התרופה (בתוספת פלצבו, הנתון היה 8%). במחקר של מונו-תרפיה באירופה, נצפתה סבולת טובה של התרופה, תופעת הלוואי המשמעותית היחסית היחידה הייתה פריחות בעור. סיבוכים המטולוגיים ו hepatotoxic עם lamotrigine הם נצפו רק לעתים רחוקות. תופעות לוואי אחרות, בדרך כלל נדירות, כוללות הזיות, הזיות, choreoathetosis, שינויים הליבידו ותפקודים מיניים, עלייה פרדוקסלית בתדירות של התקפים. במחקרים טוקסיקולוגיים, lamotrigine גרם הפרעות קצב הלב אצל הכלבים, כנראה בגלל הפעולה של N-2-methyl- מצומד, אשר אינו נוצר בבני אדם. אמנם יש כמה דיווחים על מקרים של הפרעות בקצב הלב אצל בני אדם, שכיחות הסיבוך הזה אינה גבוהה.

Lamotrigine זמין בטבליות של 25, 100, 150 ו 200 מ"ג טבליות לעיסה של 5 ו - 25 מ"ג. התרופה אינה משוחררת בפתרון. למרות שלאמוטריגין בארצות הברית אין אישור רשמי לשימוש אצל אנשים מתחת לגיל 16 (למעט תסמונת לנוקס-גסטאוט), במדינות אחרות הוא משמש גם בקבוצת גיל זו. בילדים לוקחים inducers של אנזימים בכבד ללא חומצה valproic, lamotrigine צריך להתחיל במינון של 2 מ"ג / ק"ג / יום. לאחר שבועיים, הוא גדל ל 5 מ"ג / ק"ג / יום, ולאחר שבועיים הם מתחילים להגדיל את המינון ב 2-3 מ"ג / ק"ג / יום כל 1-2 שבועות עד אפקט קליני הוא הגיע. מינון התחזוקה בדרך כלל נע בין 5 ל -15 mg / kg / day. עם מונותרפיה, מומלץ לקחת 0.5 מ"ג / ק"ג ליום במשך השבועיים הראשונים ולאחר מכן 1 מ"ג לק"ג ליום למשך שבועיים נוספים, ולאחר מכן המינון עולה בהדרגה ל -2-10 מ"ג לק"ג ליום. בשילוב עם חומצה ולפרואית, טיפול lamotrigine אצל ילדים צריך להתחיל עם מינון של 0.2 מ"ג / ק"ג / יום (שבועיים), ולאחר מכן להגדיל את המינון ל 0.5 מ"ג / ק"ג / יום, אשר מנוהל גם במשך שבועיים ואז המינון גדל ב 0.5-1 מ"ג / ק"ג / יום כל 1-2 שבועות עד ההשפעה הקלינית מושגת. מינון התחזוקה הוא בדרך כלל 1 עד 15 מ"ג / ק"ג / יום. המינון היומי, ככלל, מחולק לשני מינונים.

טופירמט

Topiramate 2,3: 4,5-bis-O- (1-methylethylvden) -beta-0-fructopyrazone sulfamate - שונה באופן משמעותי במבנה הכימי של סוכנים אחרים antiepileptic. הוא פותח על ידי המכון למחקר תרופתי של RW Johnson בשיתוף עם המחלקה לאפילפסיה של המכון הלאומי לבריאות (ארה"ב). טופיראטה משמש להתקפים חלקיים ומשניים, אך הוא מועיל למגוון רחב יותר של התקפים. במקרים מסוימים, השימוש בו עשוי להיות מוגבל בשל האפשרות של תופעות לוואי על תפקוד קוגניטיבי.

טופיראמאט פעיל כנגד התקפים הנגרמים על ידי חישמל מרבי בחולדות, ובמידה פחותה עם התקפים הנגרמים על ידי pentylenetetrazole, bicuculline או pyctoxin. למרות טופירמאט מעכב anhydrase פחמן, כנראה זה לא אפקט העיקרי במנגנון של פעילות antiepileptic שלה. חשוב יותר הוא היכולת שלה להגדיל GABA בתיווך גירוי של כלור יונים לתוך התא ולחסום את תת סוג AMPA של קולטני גלוטמט במוח.

טופיראטה נספג היטב לאחר מתן אוראלי (עם או בלי מזון). הריכוז המרבי בסרום הוא הגיע לאחר 2-4 שעות לאחר הממשל. כ 15% של התרופה נקשר חלבונים בסרום. רק כמות קטנה של topiramate הוא metabolized בכבד, בעוד כ 80% של התרופה מופרש ללא שינוי בשתן. מאז תקופת חצי חיסול הוא 18-24 שעות, התרופה צריכה לקחת פעמיים ביום. טווח הריכוזים הטיפוליים של התרופה בדם טרם נקבע. Phenytoin ו carbamazepine להגדיל את סליקה של התרופה, וכתוצאה מכך, להפחית את ריכוז בסרום. בתורו, topiramate מגביר את הריכוז של phenytoin ו carbamazepine על ידי 20%, אך מקטין את רמת האסטרוגן בדם.

טופיראמאט נחקרה, בעיקר, כתרופה לטיפול בהתקפים חלקיים ומשניים. שלושה מחקרים מרוכזים, פעמיים סמיות, מבוקר בוצעו עם תוספת של טופירמט לתרופות אנטיאפילפטיות שנקבעו בעבר ומינון גמיש מ -20 עד 1000 מ"ג ליום. במחקרים אחרים, טופירמאט נבדק במינונים של עד 1600 מ"ג ליום. התוצאות הראו כי היעילות של התרופה לא להגדיל באופן משמעותי עם מינונים גבוהים יותר מ 400 מ"ג ליום, בניגוד gabapentin ו lamotrigine, אשר נבדקו במינונים נמוכים משמעותית מאלו שנחשבו אופטימליים בפועל קליני. במינונים מעל 400 מ"ג ליום, טופירמט יכול לגרום לתופעות לוואי חמורות, כגון בלבול או איטיות בדיבור, אך האפקטיביות אינה עולה. מן הכלל הזה, כמובן, יש יוצאים מן הכלל.

ניסויים קליניים קטנים ותצפיות קליניות אינדיבידואליות מראים שלטופירמט יש מגוון רחב של פעילות אנטי-אפילפטית ויכולים להיות יעילים בהיעדרות, התקפים אטוניים, מיוקלוניים וטוניקים. עם זאת, היעילות של התרופה בגרסאות אפילפסיה אלה צריכה להיות מוכחת בניסויים קליניים מבוקרים. בשנים האחרונות הוכח כי טופירמט יכול להיות יעיל בילדים עם עוויתות אינפנטיליות ותסמונת Lennox-Gastaut, עמידות לתרופות אנטיאפילפטיות אחרות.

היצרן ממליץ להתחיל בטיפול ב- Topiramate ממינון של 50 מ"ג 2 פעמים ביום. עם זאת, רופאים רבים מאמינים כי עלייה מהירה מדי במינון כרוכה בהתפתחות של ליקוי קוגניטיבי. בהקשר זה, הטיפול מתחיל בדרך כלל עם מינון של 25 מ"ג ליום, ולאחר מכן את המינון היומי הוא גדל כל 1-2 שבועות על ידי 25 מ"ג. אצל מבוגרים מסוימים, לתרופה יש אפקט טיפולי במינון של 100 מ"ג ליום, אך הקערה יעילה במנות של 200 עד 400 מ"ג ליום. המינון היומי צריך להיות מחולק 2 מנות מחולק. בתנאים אלה, כ-40-50% מהחולים עם התקפים עמידים לטיפול מדווחים על ירידה של יותר מ -50% בתדר ההתקפים בהשוואה לקו הבסיס. ההנחה היא שטופירמט יכול להיות יעיל כטיפול יחיד, אך ניסויים קליניים המחקרים אפשרות זו טרם הושלמו.

תופעות הלוואי של טופירמאטה קשורות בעיקר להשפעתה על מערכת העצבים המרכזית. אלה כוללים בלבול, נמנום, אטקסיה, סחרחורת וכאבי ראש. הסיכון לתופעות לוואי הוא גבוה יותר עם שימוש במספר תרופות וטיטרציה מהירה של המינון. השכיחות של ליקוי קוגניטיבי בעת נטילת topiramate מגיע 30%. הם מורכבים באיטיות של חשיבה ודיבור, אובדן זיכרון, הפרת הבנת הדיבור, דיסאוריינטציה ותסמינים אחרים. תסמינים אלו עשויים לרדת עם הזמן או עם מינון נמוך יותר.

ישנם מספר דיווחים על תפקוד לקוי של מערכת העיכול, פריחות בעור, אורוליטיאזיס וסיבוכים פסיכיאטריים חמורים הקשורים בטיפול ב- topiramate. Topiramate לא יכול להיחשב בטוח סמים בהריון. זה הוכיח כי זה יכול לגרום כמה מומים עוברית חיות מעבדה.

Topiramate זמין בטבליות של 25, 100 ו 200 מ"ג. התרופה אינה מיוצרת בפתרון.

Byenzodiazyeniny

בנזודיאזפינים הנפוצים ביותר בטיפול התקפים אפילפטיים כוללים diazepam, clonazepam, lorazepam, clorazepate. היתרון של תרופות אלה הוא פעולה מהירה שאינה דורשת את ההקדמה של טעינה (הלם) מנות. ההכנות של דיאזפם ו lorazepam עבור ורידית (ורידית) הממשל הם האמצעים של בחירה עבור מצב אפילפטי. בנזודיאזפינים אינם משמשים בדרך כלל לטיפול ממושך באנטיאפילפטי, משום שהאפקטיביות שלהם יורדת לאחר מספר שבועות של שימוש, דבר הדורש עלייה במינון כדי לשמור על האפקט. עם זאת, השימוש לטווח ארוך של בנזודיאזפינים לפעמים צריך לנקוט אטוני, מיוקלוני או עמיד לשיטות אחרות של טיפול בהתקפים, כאשר אין חלופות שמאל. Booster ניהול של benzodiazepines במשך 1-2 ימים שימושי בתקופה של עלייה חדה בהתקפים. גישה זו משמשת גם במקרים שבהם ידוע כי לאחר התקף התקף שני עלול להתרחש במהירות או במהלך המחזור החודשי. בדרך כלל, כתרופה אנטי-אפילפטית, דיאזפאם ניתן במינון של 2-5 מ"ג כל 4-6 שעות. Clonazepam נלקח בדרך כלל עבור 0.5-2 מ"ג בעל פה 3 פעמים ביום. לוראזפאם ניתן לתת ב 0.5-1.0 מ"ג, אם יש צורך, שוב ושוב, עד ההתקפים להפסיק. במקרה זה, המינון היומי יכול להגיע 4 מ"ג ליום.

[15], [16], [17], [18], [19],

Tiagabin

לאחרונה, קיבלתי את המעמד הרשמי של התרופה בארצות הברית לטיפול בהתקפים חלקיים ומשניים, והיא קרובה לפניטואן, לקרבמזפין ולגאפפנטין על ידי פרופיל הפעולה. עם היעדרות התקפים מיוקלוניים, נראה כי תרופה זו אינה יעילה. כ 20-30% מהחולים העמידים בפני תרופות אנטי דלקתיות אחרות מגיבים לטיאגאביין. התרופה נסבלת היטב. ישנם רק דוחות מבודדים על התפתחות של נמנום, הפרעה של חשיבה וסחרחורת. יש גם דיווחים על התקפים מוגברים בשל טיאגאביין וכמה סיבוכים פסיכיאטריים חמורים, אך לא ברור אם תופעות אלה קשורות עם נטילת tiagabine או בשל חומרת המחלה הבסיסית. תקופה קצרה של חיסול למחצה דורש את ניהול התרופה 3-4 פעמים ביום. הטיפול מתחיל במינון של 4 מ"ג ליום. לאחר מכן הוא גדל מדי שבוע על ידי 4-8 מ"ג עד ההשפעה הוא הגיע, עד מקסימום של 56 מ"ג / יום.

ויגאבטרין

למרות ש- vigabatrin, שהוא אנליזה מבנית של GABA, נמצא בשימוש במדינות אירופאיות מאז 1989, רק ב -1997 הוא קיבל אישור FDA לשימוש בארצות הברית. Vigabatrin, כנראה, הוא יעיל ביותר התקפים חלקיים משני כלליים, אך משמש לעתים קרובות, ובחלק תסמונות אפילפטיות אחרות: למשל, אצל ילדים עם עוויתות אינפנטילית, אשר לא ניתן לשלוט עם תרופות אחרות. לרוב, vigabatrin נרשם כתרופה נוספת בחולים עם התקפים חלקיים עמידים; בעוד שהוא יעיל ב 40-50% מהחולים האלה. באופן כללי, הוא נסבל טוב יותר מאשר תרופות רבות אחרות antiepileptic.

תופעות לוואי של vigabatrin כוללים סחרחורת, חוסר יציבות בהליכה, נמנום, הפרעה של חשיבה וזיכרון, למרות שתופעות הלוואי הכוללות פחות בולטות מאשר תרופות רבות אחרות, מסורתיות יותר. חלק קטן מהחולים מפתחים דיכאון וסיבוכים פסיכיאטריים חמורים אחרים, אשר נסוגות כאשר התרופה נסוגה. חלק מהחולים הנוטלים vigabatrin יש פגמים בשדה הראייה, אולי נגרם על ידי נזק העצבים הראשיים או הרשתית, אשר עשוי להיות בלתי הפיך. רישום התרופה בארצות הברית התעכב בקשר עם מחקרים toxicological אלה על בעלי חיים מראה כי התרופה גורמת בצקת מיאלין במוח. למרות שהתופעה הזאת צוינה עם מתן התרופה במינון גבוה לחולדות ולכלבים, ואולי גם לקופים, לא היתה התפתחות של סיבוך דומה בבני אדם. השפעה זו הפיכה מזוהה עם הדמיה תהודה מגנטית ואת המחקר של פוטנציאלים מעוררים. הניסיון הקליני של התרופה מוערך ביותר מ 200 000 שנות מטופל, אבל לא נרשמו מקרים של נזק המיאלין. הטיפול מתחיל עם מינון של 500 מ"ג 2 פעמים ביום, ואז הוא גדל במשך כמה שבועות עד להשגת ההשפעה. ברוב המקרים, מינון יעיל הוא 2000-3000 מ"ג / יום (ב 2 מנות מחולק).

תרופות אחרות לטיפול באפילפסיה

בימים אלה היא מנהלת ניסויים קליניים של מספר סוכנים אנטי אפילפטיות אחרות, כולל zonisamide, remacemide, UCV L059, losigamona, pregabalin, rufinamida, ganaksalona, stiripentola. אין זה סביר כי כל המוצרים הללו יהיו להוציא לפועל בכלל, כי כל תרופה חדשה חייבים להפגין יתרונות ברורים יעיל, בטיחות, סבילות, קל שימוש, עלות לסוכנים כיום בשימוש.

למרות שאף אחת מהתרופות שהתפתחו לאחרונה לא קיבלה יתרונות משמעותיים על פני תרופות מסורתיות יותר, לחולים עם אפילפסיה יש כיום אופציות רחבות יותר לבחירת טיפול תרופתי מאשר לפני 5-10 שנים. כמו הניסיון הקליני של שימוש קליני של תרופות אלה מועשר, טיפולים בטוחים ויעילים יותר לאפילפסיה יפותח.