תרופות דרך הפה להורדת סוכר

תרופות היפוגליקמיות דרך הפה מחולקות לשתי קבוצות על סמך ההרכב הכימי שלהן ומנגנון הפעולה שלהן על הגוף: סולפונמידים וביגואנידים.

תרופות סולפנילאמיד היפוגליקמיות דרך הפה (SP) הן נגזרות סולפונילאוריאה הנבדלות זו מזו בסוג התרכובות הנוספות המוכנסות למבנה הראשי. מאפייני נגזרות הסולפונילאוריאה המשמשות בפרקטיקה הרפואית ניתנים בטבלה.

מנגנון הפעולה ההיפוגליקמית של סולפונמידים קשור לגירוי הפרשת אינסולין אנדוגני, דיכוי ייצור גלוקגון והפחתת כניסת גלוקוז מהכבד לזרם הדם, כמו גם לעלייה ברגישות של רקמות תלויות אינסולין לאינסולין אנדוגני עקב גירוי קישור קולטנים אליו או עלייה במנגנון הפעולה הפוסט-קולטני שלו. ישנן עדויות לכך שעם שימוש בו זמני במספר סולפונמידים, ההשפעה על אחד מהגורמים הפתוגניים המפורטים יעילה יותר. זה מסביר את השימוש בשילוב של סולפונמידים שונים בפועל הקליני. רוב הסולפונמידים עוברים מטבוליזם בכבד (למעט כלורפרופמיד) ומופרשים על ידי הכליות. הארכת ההשפעה ההיפוגליקמית הטמונה בחלק מהסולפונמידים נובעת מההשפעה ההיפוגליקמית הנוספת של המטבוליטים שלהם (אצטוהקסמיד) או מקשירה לחלבוני פלזמה (כלורפרופמיד). תכשירים הפועלים במשך 6-8 שעות עוברים מטבוליזם מהיר בגוף. תכשירים חדשים ביסודו של סולפנילאמיד הם גליקלזיד וגלורנורם. לגליקלזיד, בנוסף להשפעתו על הורדת הסוכר, יש גם אפקט אנגיו-פרוטקטיבי, הנקבע על ידי ירידה בהצטברות פיברין באבי העורקים, ירידה בצבירת טסיות דם וכדוריות דם אדומות, כמו גם השפעת לחץ של קטכולאמינים על כלי דם היקפיים, מה שתורם לשיפור המיקרו-סירקולציה. התכשיר עובר מטבוליזם בכבד ומופרש על ידי הכליות. גלורנורם שונה מכל תכשירי הסולפנילמיד בכך ש-95% ממנו מופרשים על ידי המעיים ורק 5% על ידי הכליות.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

מאפייני תרופות סולפנילאמיד

שֵׁם		תכולת התרופה בטבליה אחת, גרם	מינון יומי מקסימלי, גרם	משך הפעולה, שעות	ארץ המוצא
בינלאומי	מִסְחָרִי
תרופות מהדור הראשון
טולבוטמיד	בוטמיד, אורבט	0.5	3.0	6-12	לטביה, גרמניה
קרבוטמיד	בוקרבן, אורניל	0.5	3.0	6-12	הונגריה, גרמניה
כלורפרופמיד	כלורפרופמיד, אפוכלורפרופמיד	0.1-0.25; 0.25	0.5	24	פולין, קנדה
תרופות דור שני ושלישי
גליבנקלמיד	Antibet, dianti, apogliburide, genglyb, gilemal, glybamide, glibenclamide Teva Glibenclamide	0.0025-0.005; 0.025-0.005; 0.005 0,005	0.02	8-12	הודו, קנדה, הונגריה, ישראל, רוסיה, אסטוניה, אוסטריה, גרמניה, קרואטיה
גליפיזיד	גלוקובן דאוניל, מניניל אוגלוקון תרופות נגד סוכרת גליבנז גליפיזיד מיני-סוכרת	0,005 0.00175 -0.0035; 0.005; 0.00175 -0.0035; 0,005 0,005 0.005-0.01 0.005-0.01 0,005	0.02	6-8	סלובניה, בלגיה, איטליה, צ'כיה, ארה"ב, צרפת
גליקלזיד	גלוקוטרול XL דיאבטון מדוקלזיד פרדיאן, גליורל גליקלזיד, דיאברזיד	0.005-0.01 0.08	0.32	8-12	צרפת, קפריסין, יוגוסלביה, בלגיה, ארה"ב
גליקווידון	גלורנורם	0.03	0.12	8-12	גֶרמָנִיָה
גלימיפיריד	אמריל	מ-0.001 עד 0.006	0.008	16-24	גֶרמָנִיָה
רפגליניד	נובונורם	0.0005; 0.001; 0.002	0,016	1-1.5	דנמרק

התרופה החדשה רפגליניד (נובונורם) מאופיינת בספיגה מהירה ובפרק זמן קצר של פעולה היפוגליקמית (1-1.5 שעות), המאפשרת להשתמש בה לפני כל ארוחה כדי למנוע היפרגליקמיה לאחר תזונה. יש לציין כי מינונים קטנים של התרופה משפיעים בצורה טיפולית בולטת בצורות הקלות הראשוניות של סוכרת. חולים עם סוכרת ארוכת שנים בדרגת חומרה בינונית זקוקים לעלייה משמעותית במינון היומי או לשילוב עם תרופות אחרות של סולפנילאמיד.

תכשירי סולפנילמיד, כפי שצוין קודם לכן, משמשים לטיפול בחולים עם סוכרת מסוג II, אך רק במקרים בהם טיפול דיאטתי אינו יעיל מספיק. מתן תכשירי סולפנילמיד לחולים עם מצב זה גורם בדרך כלל לירידה בגליקמיה ולעלייה בסבילות לפחמימות. יש להתחיל את הטיפול במינונים מינימליים, ולהגדיל אותם תחת שליטה של הפרופיל הגליקמי. אם תכשיר הסולפנילמיד שנבחר אינו יעיל מספיק, ניתן להחליפו באחר או לרשום קומפלקס של תכשירי סולפנילמיד, הכולל 2 או 3 חומרים רפואיים. בהתחשב בהשפעה האנגיו-פרוטקטיבית של גליקלזיד (דיאמיקרון, פרדיאן, דיאבטון), מומלץ לכלול אותו כאחד המרכיבים בקבוצת תכשירי הסולפנילמיד. יש לרשום סולפנילמיד ארוך טווח, במיוחד כלורפרופמיד, בזהירות בנפרופתיה בשלב I ובחולים קשישים וסניליים עקב חוסר האפשרות להצטברותו והופעת מצבים היפוגליקמיים כתוצאה מכך. בנוכחות נפרופתיה סוכרתית, גלורנורם משמש כטיפול יחיד או בשילוב עם אינסולין, ללא קשר לשלב המחלה.

טיפול ארוך טווח בתרופות סולפנילמיד (מעל 5 שנים) גורם לירידה ברגישות אליהן (עמידות) ב-25-40% מהחולים, הנגרמת על ידי ירידה בקישור של תרופת הסולפנילמיד לקולטנים של רקמות רגישות לאינסולין, שיבוש מנגנון הפוסט-קולטן או ירידה בפעילות של תאי B בלבלב. התהליך ההרסני בתאי B, המלווה בירידה בהפרשת אינסולין אנדוגני, לרוב מקורו אוטואימוני והוא מזוהה ב-10-20% מהחולים. מחקרים על תכולת C-פפטיד בדם של 30 חולים בוגרים שהועברו לאינסולין לאחר מספר שנות טיפול בתרופת סולפנילמיד גילו ירידה משמעותית ברמת הראשון ב-10% מהחולים. במקרים אחרים, תכולתו תאמה את הנורמה או חרגה ממנה, מה שאפשר לרשום שוב תרופות היפוגליקמיות דרך הפה לחולים. במקרים רבים, העמידות לתרופת הסולפנילמיד מתבטלת לאחר 1-2 חודשים של טיפול באינסולין, והרגישות לתרופת הסולפנילמיד משוחזרת לחלוטין. עם זאת, במקרים מסוימים, במיוחד לאחר דלקת כבד, על רקע היפרליפידמיה חמורה, למרות הרמה הגבוהה של C-פפטיד, לא ניתן לפצות על מהלך הסוכרת ללא שימוש בתרופות אינסולין. מינון התרופה סולפנילמיד לא יעלה על 3-4 טבליות ביום ב-2 מנות (עבור כלורפרופמיד - לא יותר מ-2 טבליות), שכן הגדלת המינון שלהן, מבלי לשפר את ההשפעה ההיפוגליקמית, רק מגבירה את הסיכון לתופעות לוואי של התרופות. ראשית, ההשפעה הלא רצויה של התרופה סולפנילמיד מתבטאת בהופעת מצבים היפוגליקמיים עם מנת יתר של התרופה או על רקע צריכת מזון בטרם עת בשילוב עם פעילות גופנית או צריכת אלכוהול; עם שימוש משולב של התרופה סולפנילמיד עם תרופות מסוימות המגבירות את השפעתן ההיפוגליקמית (חומצה סליצילית, פנילבוטאזול, PAS, אתיונמיד, סולפפנול). השימוש בתרופות סולפנילאמיד עלול גם לגרום לתגובות אלרגיות או רעילות (גירוד בעור, אורטיקריה, בצקת קווינקה, לוקופניה, גרנולוציטופניה, טרומבוציטופניה, אנמיה היפוכרומית), בתדירות נמוכה יותר - תופעות דיספפטיות (בחילה, כאב באזור האפיגסטרי, הקאות). לעיתים ישנה הפרעה בתפקוד הכבד בצורת צהבת הנגרמת על ידי כולסטזיס. על רקע השימוש בכלורפרופמיד, סביר להניח שאגירת נוזלים כתוצאה מהגברת ההשפעה של הורמון אנטי-דיורטי. התוויות נגד מוחלטות לשימוש בתרופות סולפונמיד הן קטואצידוזיס, הריון, לידה, הנקה, נפרופתיה סוכרתית (למעט גלורנורם), מחלות דם מלוות בלוקופניה וטרומבוציטופניה, ניתוח בטן, מחלת כבד חריפה.

מינונים גדולים של תרופות סולפונמיד ושימוש חוזר בהן במהלך היום תורמים לעמידות משנית להן.

סילוק היפרגליקמיה פוסט-אלמנטרית. למרות זמינותה של קבוצה גדולה של תרופות סולפנילאמיד המשמשות לטיפול בסוכרת, רוב החולים חווים היפרגליקמיה פוסט-אלמנטרית, המתרחשת 1-2 שעות לאחר האכילה, דבר המונע פיצוי טוב של סוכרת.

כדי למנוע היפרגליקמיה לאחר תקופת התזונה, נעשה שימוש במספר שיטות:

1. נטילת התרופה נובונורם;
2. נטילת תרופות סולפונמיד אחרות שעה לפני הארוחות כדי ליצור ריכוז גבוה מספיק של התרופה שתואם את העלייה ברמת הסוכר בדם;
3. נטילת אקרבוז (גלוקוביי) או גוארם לפני הארוחות, החוסמים את ספיגת הגלוקוז במעי;
4. שימוש במזונות עשירים בסיבים (כולל סובין).

ביגואנידים הם נגזרות של גואנידין:

1. דימתילביגואנידים (גלוקופאג', מטפורמין, גליפורמין, דיפורמין);
2. בוטילביגואנידים (אדביט, סילובין, בופורמין).

משך הפעולה של חומרים אלה הוא 6-8 שעות, וצורות מפגרות - 10-12 שעות. המאפיינים של תכשירים שונים של ביגואניד מוצגים בטבלה.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

מאפייני ביגואנידים

שֵׁם		תכולת התרופה בטבליה אחת, מ"ג	מינון יומי מקסימלי, מ"ג	משך הפעולה, שעות	ארץ המוצא
בינלאומי	מִסְחָרִי
מטפורמין בופורמין	גליפורמין גליקון, מטפורמין גלוקופאג', מטפורמין BMS, סיופור-500, סיופור-850 אדביט סילובין רטרד	250 500 500-850 50 100	3000 300	6-8 10-12 6-8 10-12	רוּסִיָה צרפת, גרמניה, קנדה, פולין, ארה"ב הונגריה גֶרמָנִיָה

השפעתם ההיפוגליקמית נובעת מניצול מוגבר של גלוקוז על ידי רקמת השריר על ידי הגברת הגליקוליזה האנאירובית בנוכחות אינסולין אנדוגני או אקסוגני. שלא כמו סולפונמידים, ביגואנידים אינם מגרים הפרשת אינסולין, אך יש להם את היכולת לעכב את השפעתו ברמות הקולטן והפוסט-קולטן. בנוסף, מנגנון הפעולה שלהם קשור לעיכוב גלוקונאוגנזה ושחרור גלוקוז מהכבד, ובחלקו, לירידה בספיגת גלוקוז במעי. גליקוליזה אנאירובית מוגברת גורמת להצטברות מוגזמת של חומצה לקטית, שהיא התוצר הסופי של הגליקוליזה, בדם וברקמות. ירידה בפעילות פירובט דהידרוגנאז מפחיתה את קצב ההמרה של חומצה לקטית לחומצה פירובית ואת חילוף החומרים של האחרונה במעגל קרבס. זה מוביל להצטברות של חומצה לקטית ולשינוי ב-pH לצד החומצי, מה שבתורו גורם או מחמיר היפוקסיה ברקמות. לקבוצת התרופות בוטיל ביגואניד יש יכולת נמוכה יותר לגרום לחמצת לקטית. מטפורמין והאנלוגים שלה כמעט ולא גורמים להצטברות חומצה לקטית. לביגונידים, בנוסף להשפעה ההיפוגליקמית, יש השפעה אנורקטית (המקדמת ירידה במשקל עד 4 ק"ג בשנה), היפוליפידמית ופיברינוליטית. הטיפול מתחיל במינונים קטנים, ומגדילים אותם במידת הצורך בהתאם למדדי גליקמיה וגלוקוזוריה. ביגואנידים משולבים לעיתים קרובות עם תרופות סולפונמיד שונות אם האחרונות אינן מספיקות. אינדיקציה לשימוש בביגונידים היא סוכרת מסוג II בשילוב עם השמנת יתר. בהתחשב באפשרות לחמצת לקטית, יש להשתמש בהם בזהירות בחולים עם שינויים נלווים בכבד, שריר הלב, בריאות ואיברים אחרים, מכיוון שמחלות אלו קשורות לעלייה בריכוז חומצת החלב בדם גם ללא שימוש בביגונידים. בכל המקרים, מומלץ להשתמש ביחס לקטט/פירובט לפני מתן ביגונידים לחולים עם סוכרת בנוכחות פתולוגיה של איברים פנימיים ולהתחיל בטיפול רק אם לא חורגים מהנורמות של מדד זה (12:1). ניסויים קליניים של מטפורמין והאנלוג המקומי שלו, גליפורמין, שנערכו במחלקה לאנדוקרינולוגיה של האקדמיה הרפואית הרוסית לחינוך מתקדם (RMAPO), הראו כי הצטברות חומצת חלב בדם ועלייה ביחס לקטט/פירובט אצל חולי סוכרת אינם מתרחשים. בעת שימוש בתרופות מקבוצת אדביט, כמו גם בטיפול בסולפונמידים בלבד (בחולים עם מחלות נלוות של איברים פנימיים), חלקם הראו נטייה לעלייה ביחס לקטט/פירובט, אשר בוטל על ידי הוספת דיפרומוניום, תרופה מטבולית המקדמת את הפעלת פירובט דהידרוגנאז, במינונים של 0.08-0.12 גרם ליום. התוויות נגד מוחלטות לשימוש בביגואנידים כוללות קטואצידוזיס, הריון, הנקה, מחלות דלקתיות חריפות, התערבויות כירורגיות, נפרופתיה בשלב II-III.מחלות כרוניות המלוות בהיפוקסיה של רקמות. תופעת הלוואי של ביגואנידים מתבטאת בחמצת לקטית, תגובות אלרגיות בעור, תופעות של דיספפסיה (בחילה, אי נוחות בבטן ושלשולים עזים), החמרה של פולינוירופתיה סוכרתית (עקב ספיגה מופחתת של ויטמין B12 במעי הדק). תגובות היפוגליקמיות מתרחשות לעיתים נדירות.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]