אזארגה

אזארגה היא תרופה אופתלמולוגית. היא שייכת לקטגוריית חוסמי בטא. היא משמשת כתרופה נגד מיוטיקה ונוגדת גלאוקומה.

[ 1 ]

אינדיקציות אזארגה

הוא מיועד להורדת רמת הלחץ התוך עיני בחולים עם גלאוקומה בזווית פתוחה או יתר לחץ דם עיני, שעבורם השימוש במונותרפיה לא איפשר הורדת הלחץ התוך עיני לרמה הנדרשת.

[ 2 ]

טופס שחרור

הוא מיוצר בצורת טיפות עיניים בבקבוקי טפטפת (הנקראים "מיכלי טיפות") בנפח של 5 מ"ל.

פרמקודינמיקה

טיפות עיניים של אזארגה מכילות 2 רכיבים פעילים - ברינזולאמיד וטימולול מאלאט. הן מסייעות בהפחתת לחץ תוך עיני גבוה. השפעה זו מתפתחת על ידי הפחתת הפרשת הנוזל התוך עיני - תהליך זה מתבצע באמצעות מספר מנגנוני פעולה שונים. כאשר משלבים את תכונותיהם של חומרים אלה, מתרחשת הפחתה יעילה יותר בלחץ תוך עיני (בהשוואה להשפעה המושגת בעת שימוש בנפרד ברכיבים אלה).

ברינזולאמיד הוא מעכב חזק של CA-II, הנחשב לאנזים העיני הדומיננטי. על ידי עיכוב אנהידראז פחמתי בתוך מקטעי הריסים של העין, הפרשת הנוזלים מופחתת. זה קורה בעיקר על ידי עיכוב היווצרות יוני ביקרבונט והאטה נוספת של תנועת הנתרן עם הנוזל.

טימולול הוא חוסם β-אדרנורצפטורים לא סלקטיבי. אין לו פעילות סימפטומימטית פנימית או פעילות מייצבת קרום, ובנוסף, אין לו השפעה מדכאת ישירה על שריר הלב. בדיקות פלואורופוטומטריות וטונוגרפיה אישרו כי השפעת יסוד זה קשורה בעיקר להאטת ייצור הנוזל התוך-עיני, ובנוסף להאצה קלה של תהליכי הזרימה החוצה שלו.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

פרמקוקינטיקה

לאחר שימוש מקומי, הרכיבים הפעילים נספגים לזרם הדם הסיסטמי דרך הקרנית.

במהלך מחקר הפרמקוקינטיקה של התרופה, מתנדבים בריאים נטלו ברינזולמיד דרך הפה במינון של 1 מ"ג פעמיים ביום למשך שבועיים - הדבר היה הכרחי כדי לקצר את תקופת ההגעה לערכי ריכוז יציבים לפני תחילת השימוש בתרופה. לאחר שימוש בטיפות עיניים פעמיים ביום במשך 13 שבועות, ערך הברינזולמיד הממוצע בתוך כדוריות הדם האדומות היה 18.8 ± 3.29 מיקרומולר, ובנוסף 18.1 ± 2.68 מיקרומולר, וכן 18.4 ± 3.01 מיקרומולר לאחר 4, 10 ו-15 שבועות, בהתאמה. ממצא זה מצביע על כך שרמת רכיב זה בתוך כדוריות הדם האדומות נשארת יציבה.

בריכוז יציב של חומרים פעילים לאחר שימוש בטיפות, הממוצע Cmax של טימולול בפלזמת הדם, כמו גם מדדי AUC בזמן (0-12 שעות) נמוכים יותר (ב-27% ו-28%), והם, בהתאמה: Cmax 0.824 ± 0.453 ng/ml; AUC 0-12 שעות 4.71 ± 4.29 ng/h/ml בהשוואה לשימוש בטימולול בנפח של 5 מ"ג/מ"ל (Cmax הוא 1.13 ± 0.494 ng/ml, ומדד AUC 0-12 שעות: 6.58 ± 3.18 ng/h/ml).

להשפעה המערכתית החלשה של טימולול לאחר השימוש בתרופה אין חשיבות קלינית. ערך ה-Cmax הממוצע בפלזמת הדם לאחר הזרקת טיפות של טימולול מושג לאחר כ-0.79±0.45 שעות.

ברינזולמיד מסונתז עם חלבון פלזמה בכמויות מתונות (כ-60%). זיקה גבוהה עם היסוד CA-II, וגם פחות חזקה עם היסוד CA-I, מסייעת לברינזולמיד לעבור לתוך ה-CCT. התוצר הפעיל של פירוק חומר זה הוא N-דסאתילברינזולמיד, אשר מצטבר גם הוא בתוך ה-CCT, ונקשר שם בעיקר עם CA-I. בשל הזיקה של ברינזולמיד והמטבוליטים שלו לרקמות ה-CCT וה-CA, נוצר ריכוז נמוך בפלזמה.

מידע על התפלגות התרופה ברקמות העין של ארנבות מראה כי ניתן לקבוע כמותית את ריכוז הטימולול בנוזל התוך-עיני במשך 48 שעות לאחר השימוש בטיפות. לאחר הגעה לריכוז יציב, הרכיב נקבע בפלזמת דם אנושית במשך 12 שעות לאחר השימוש בתרופה.

מסלולי המטבוליזם של ברינזולמיד כוללים N- ו-O-דה-אלקילציה, כמו גם חמצון של שרשרת הצד N-פרופיל שלו. בדיקות חוץ גופיות הראו כי מטבוליזם של ברינזולמיד מתווך בעיקר על ידי CYP3A4, ולפחות 4 איזואנזימים אחרים (CYP2A6 ו-CYP2B6, כמו גם CYP2C8 ו-CYP2C9).

חילוף החומרים של החומר טימולול מתרחש בשני שלבים. במהלך הראשון, נוצרת שרשרת צדדית של אתנולמין בטבעת התיודיאזול, ובמהלך השני, נוצרת שרשרת צדדית של אתנול בתוך חנקן המורפולין, כמו גם שרשרת דומה נוספת המחוברת לקבוצת הקרבוניל, הסמוכה לחנקן. התהליכים המטבוליים של רכיב פעיל זה קשורים בעיקר ליסוד CYP2D6.

ברינזולמיד מופרש בעיקר דרך הכליות (כ-60%). כ-20% מהמינון ניתן לגילוי בשתן (כתוצר פירוק). ברינזולמיד עם N-דסאתילברינזולמיד הם היסודות העיקריים הנמצאים בשתן. ישנם גם עקבות של תוצרי הפירוק N-דסמתוקסיפרופיל, ובנוסף O-דסמתיל (פחות מ-1%).

טימולול, יחד עם תוצרי הפירוק שלו, מופרש בעיקר דרך הכליות. כ-20% ממינון הטימולול מופרש ללא שינוי בשתן. יתרת הרכיב מופרשת גם היא בשתן כתוצרי פירוק.

מחצית החיים של טימולול בפלזמת הדם מתרחשת 4.8 שעות לאחר השימוש בתרופה.

[ 6 ]

מינון וניהול

מינון לחולים בוגרים (כולל קשישים): טיפה אחת לשק הלחמית של העין פעמיים ביום.

ניתן להפחית את הספיגה הסיסטמית על ידי לחיצה על פתח הנזולקרימלי או על ידי סגירת העפעפיים למשך 2 דקות. שיטה זו מסייעת להפחית את הסיכון לפתח תופעות לוואי סיסטמיות וגם משפרת את הפעילות המקומית של התרופה.

אם מנה נשכחה, יש להמשיך את הטיפול בהתאם ללוח הזמנים של השימוש. המינון היומי לא יעלה על 2 טיפות בשקית עין אחת.

אם אזארגה משמשת כתחליף לתרופה עינית אחרת נגד גלאוקומה, יש להפסיק את השימוש בתרופה האחרונה. יש להתחיל להשתמש באזרגה מהיום שלמחרת.

[ 10 ], [ 11 ]

השתמש אזארגה במהלך ההריון

אין מידע רלוונטי על השימוש ברכיבים טימולול וברינזולמיד במהלך ההריון. בניסויים של ברינזולמיד על בעלי חיים נמצאו השפעות רעילות על מערכת הרבייה. לכן, לא מומלץ לנשים בהריון להשתמש בתרופה אזארגה.

התוויות נגד

בין התוויות נגד:

• נוכחות של אסתמה (גם בהיסטוריה);
• פתולוגיות ריאות חסימתיות קשות בצורה כרונית;
• הלם קרדיוגני;
• ברדיקרדיה של הסינוסים;
• תגובת יתר של הסימפונות;
• חסימת AV של 2-3 מעלות;
• צורה חמורה של אי ספיקת לב;
• נזלת אלרגית בצורה חמורה;
• אי ספיקת כליות חמורה (קצב פינוי קריאטינין נמוך מ-30 מ"ל/דקה);
• גלאוקומה בזווית סגורה;
• שילוב עם מעכבי אנהידראז פחמני הניתנים דרך הפה;
• תקופת הנקה;
• גיל מתחת ל-18 שנים;
• חוסר סבילות לאלמנטים מקטגוריית חוסמי β, ובנוסף, חמצת היפרכלורמית;
• רגישות יתר לתרופות סולפנילאמיד, וגם לחומרים הפעילים של התרופה.

[ 7 ], [ 8 ]

תופעות לוואי אזארגה

השימוש בתרופה זו עלול לגרום להתפתחות תופעות הלוואי הבאות:

• מקומי: ב-1-10% מכלל המקרים, מתרחשת ראייה מטושטשת, גירוי או כאב באזור העיניים, ובנוסף, תחושה של חפץ זר בתוכו. בכ-0.1-1% מכלל המצבים מתפתחות ההפרעות הבאות: שחיקת קרנית, דלקת קרנית יבשה של הלחמית, ובנוסף, גירוד או הפרשה מגלגלי העיניים; בנוסף, עלולה להתפתח דלקת בלפריטיס (כולל אלרגית) או צורה אלרגית של דלקת הלחמית, אדמומיות ברירית העין, תפליט לחדר הקדמי של העין; קרום עלול להיווצר גם בשולי העפעפיים, אי נוחות באזור העיניים עשויה להיות מורגשת, אדמומיות של העפעפיים או עייפות ראייה;
• סיסטמי: דיסגיאוזיה מתפתחת בכ-1-10% מכלל המקרים. כ-0.1-1% מכלל המקרים - התפתחות של נדודי שינה, פתולוגיות ריאתיות חסימתיות כרוניות, ירידה בלחץ הדם, כאבים בלוע הפה ושיעול, כמו גם שיבוש בתהליך צמיחת השיער, נזלת ולכן פלנוס.

תגובות מקומיות לברינזולמיד כוללות: התפתחות קרטופתיה או קרטיטיס, דיפלופיה, פוטופוביה, מייבומיטיס, פוטופזיה, דלקת קרטו-לחמית סיקה, כמו גם מיידריאזיס, פטריגיום ודלקת הלחמית. לחץ תוך עיני עשוי גם הוא לעלות, חפירת דיסק הראייה עשויה לעלות, היפוסטזיה עינית עלולה להתרחש, כמו גם ציסטה תת-לחמית ופיגמנטציה סקלרלית. תופעות אפשריות כוללות ליקוי ראייה, אלרגיה עינית או בצקת (בעין או בעפעף), דמעות מוגברות וליקוי ראייה. תגובות קרניות כוללות פגמים בקרנית ובאפיתל שלה, בצקת ומשקעים על הקרנית.

תגובות מערכתיות: דיכאון או אדישות, תחושת נמנום או עצבנות, סיוטים והפרעות בתפקוד המוטורי. הזיכרון עלול גם הוא להידרדר, אמנזיה או הפרעה במערכת העצבים המרכזית עלולות להתפתח, והליבידו עלול גם הוא לרדת.

כטיפול: יש לשטוף את העיניים מיד במים. לאחר מכן נדרש טיפול תומך וטיפול שמטרתו לחסל את התסמינים. יש צורך לנטר את רמת החומציות (pH) של הדם, כמו גם את האלקטרוליטים. הליך המודיאליזה אינו נותן את התוצאה הרצויה.

[ 9 ]

מנת יתר

בליעה בשוגג של תוכן הבקבוקון דרך הפה עלולה לגרום לביטויים של מנת יתר של חוסמי β, כולל אי ספיקת לב, לחץ דם נמוך, ברונכוספזם וברדיקרדיה.

כדי לחסל תסמינים אלה, נקבע טיפול תומך וסימפטומטי. מכיוון שהתרופה מכילה ברינזולמיד, חוסר איזון אלקטרוליטים, התפתחות חמצת והשפעה שלילית על מערכת העצבים המרכזית אפשריים. יש צורך לעקוב בקפידה אחר רמת האלקטרוליטים בסרום הדם (במיוחד אשלגן), כמו גם אחר רמת החומציות בדם. על פי מחקרים, קשה למדי להסיר טימולול מהגוף באמצעות דיאליזה.

[ 12 ]

אינטראקציות עם תרופות אחרות

לא נערכו מחקרים על האינטראקציה של התרופה עם תרופות אחרות. אסור לשלב אותה עם מעכבים פנימיים של היסוד אנהידראז פחמתי, מכיוון שקיים סיכון להגברת הביטויים של תופעות לוואי מערכתיות.

תהליכי חילוף החומרים של ברינזולמיד מתבצעים בעזרת איזואנזימים של המופרוטאין P450: אלה הם CYP3A4 (לרוב), וגם CYP2A6 ו-CYP2B6, ויחד איתם CYP2C8 עם CYP2C9. יש צורך לרשום בזהירות בשילוב עם אזרגה תרופות המאטות את האיזואנזים CYP3A4 (אלה איטרקונזול, קטוקונזול, ריטונביר, וגם קלוטרימזול עם טולנדומיצין), מכיוון שהן יכולות לעכב את תהליך חילוף החומרים של ברינזולמיד. יש לנקוט משנה זהירות גם בשילוב התרופה עם מעכבי האיזואנזים CYP3A4. ההסתברות להצטברות של ברינזולמיד בגוף נמוכה למדי, מכיוון שהוא מופרש דרך הכליות. רכיב זה אינו מעכב של איזואנזימים של המופרוטאין P450.

קיים סיכון להגברת ההשפעה ההיפוטנסיבית, ובנוסף, להתפתחות ברדיקרדיה (צורה מבוטאת) במקרה של שילוב של טימולול וחוסמי תעלות סידן הנלקחים דרך הפה, ובנוסף לכך, גואנתידין, חוסמי β, תרופות אנטי-אריתמיות, פאראסימפתומימטיקה וגליקוזידים לבביים.

במקרה של הפסקה פתאומית של קלונידין תוך כדי שימוש בחוסמי β, עלול להתפתח יתר לחץ דם.

חשיפה מערכתית מוגברת לחוסמי β (האטה בקצב הלב) עשויה לנבוע משילוב של טימולול עם מעכבי האלמנט CYP2D6 (כגון צימטידין או כינידין).

חוסמי בטא יכולים להגביר את התכונות ההיפוגליקמיות של תרופות נגד סוכרת. בנוסף, למרכיבים אלה יש את היכולת להסוות את ביטויי ההיפוגליקמיה.

בשילוב עם תרופות עיניים מקומיות אחרות, המרווח בין השימוש בתרופות אלו צריך להיות לפחות 15 דקות.

[ 13 ], [ 14 ]

תנאי אחסון

אין צורך בתנאים מיוחדים לאחסון התרופה. יש לשמור אותה במקום שאינו נגיש לילדים קטנים. מדדי הטמפרטורה הם בטווח של 2-30 מעלות צלזיוס.

חיי מדף

ניתן להשתמש באזרגה במשך שנתיים מיום ייצור התרופה. עם זאת, לאחר פתיחת הבקבוק, ניתן להשתמש בתרופה למשך חודש אחד לכל היותר.

[ 15 ], [ 16 ]