ראסילז

ראסילז היא תרופה המעכבת רנין.

[ 1 ]

אינדיקציות רסילזה

משמש להורדת לחץ דם בהתפתחות יתר לחץ דם.

טופס שחרור

משוחרר בטבליות; 7 יחידות בכל שלפוחית. בתוך אריזה נפרדת יש 2 או 4 פלטות שלפוחית. ניתן גם לשחרר עם 14 טבליות בכל שלפוחית; במקרה זה, יש להכניס לאריזה פלטה אחת או שתיים.

ראסילז nst

Rasilez NST היא תרופה הפועלת על מערכת העיכול-רנולאטמוספירה האנדוסטרואידית (RAS). התרופה משולבת עם הידרוכלורותיאזיד.

הוא משמש לטיפול ביתר לחץ דם ראשוני אצל אנשים עם שליטה מספקת בלחץ הדם (כאשר משתמשים בטיפול יחיד עם אליסקירן או הידרוכלורותיאזיד) או אצל אנשים עם שליטה מספקת בלחץ הדם (כאשר משתמשים בהידרוכלורותיאזיד עם אליסקירן, הנלקחים בשילוב - במינונים דומים לאלה שנצפו עם התרופה המשולבת).

פרמקודינמיקה

אליסקירן הוא מעכב רנין אנושי חזק שאינו פפטיד (חומר סלקטיבי ישיר בעל פעולה חזקה).

על ידי עיכוב האנזים רנין, החומר הפעיל אליסקירן מעכב את מערכת ה-RAA מיד ברגע הפעלתה. זה קורה על ידי חסימת תהליך המרת היסוד אנגיוטנסין לאנגיוטנסין I, ובמקביל, הפחתת האינדיקטורים של אנגיוטנסין I ו-II.

תרופות אחרות המעכבות את תפקוד מערכת הרנין-אנגיוטנסין-אנגיוטנסין II (כגון מעכבי ACE וחוסמי אנגיוטנסין II) גורמות לעלייה מפצה בפעילות הרנין בפלזמה. אליסקירן, לעומת זאת, מפחית את פעילות האנזים הזה אצל אנשים עם לחץ דם גבוה (בכ-50-80%). השפעה דומה נצפתה במקרה של שימוש משולב באליסקירן ותרופות אחרות להורדת יתר לחץ דם. המשמעות הרפואית של הבדל כזה בהשפעה על פעילות הרנין בפלזמה טרם נקבעה.

פרמקוקינטיקה

לאחר מתן התרופה, אליסקירן נספג כאשר שיא הזמינות שלו מגיע לאחר 1-3 שעות. הזמינות הביולוגית של החומר היא כ-2-3%. יש לקחת בחשבון שמזון שומני יתר על המידה מפחית את שיא הזמינות ב-85% ואת ה-AUC ב-70%.

רמות יציבות בפלזמה נצפות 5-7 ימים לאחר מנה יומית אחת. ערכי היציבות של רסילז הם בערך כפולים מאלה המתקבלים לאחר המנה הראשונית.

בדיקות פרה-קליניות הראו כי MDR1/Mdr1a/1b (P-גליקופרוטאין) היא מערכת הפליטה העיקרית המעורבת בספיגה במעיים ובסילוק המרה של אליסקירן.

לאחר מתן טבליה, נפח ההפצה הממוצע (ערך במצב יציב) הוא כ-135 ליטר, דבר המצביע על כך שהרכיב הפעיל של התרופה מופץ היטב בסביבה החוץ-וסקולרית.

הסינתזה של הרכיב עם חלבון פלזמה היא די מתונה (כ-47-51%). מדדי הריכוז אינם משפיעים עליה.

זמן מחצית החיים הוא כ-40 שעות (טווח של 34-41 שעות). אליסקירן מופרש ברובו ללא שינוי בצואה (78%). כ-1.4% מכלל מינון התרופה עובר מטבוליזם (אנזים CYP3A4 אחראי לכך). לאחר מתן דרך הפה, 0.6% מהמינון נמצא בשתן. קצב הסילוק הממוצע בהזרקה תוך ורידית הוא כ-9 ליטר/שעה.

פרמטרי החשיפה לאליסקירן עולים יותר מאשר באופן פרופורציונלי עם העלייה במינון. בטווח מינון יחיד של 75-600 מ"ג, הכפלת המינון הביאה לעלייה ברמת השיא וב-AUC (פי 2.6 ו-2.3, בהתאמה).

ייתכן שאי-הלינאריות של התרופה בפרמטרים של מצב יציב תהיה בולטת אף יותר. לא ניתן היה לקבוע את המנגנון הגורם לסטיות בלינאריות של התרופה. הסיבה לכך עשויה להיות רוויה של נשאים באתר הספיגה או מסלול ההפרשה הפטוביליארי.

מינון וניהול

מומלץ ליטול 150 מ"ג של התרופה פעם ביום. אנשים שלחץ הדם שלהם לא ניתן לשלוט כראוי רשאים להגדיל את המינון למנה בודדת של 300 מ"ג ליום.

ההשפעה ההיפוטנסיבית של התרופה מתפתחת תוך שבועיים (כ-85-90%) מתחילת נטילת התרופה במינון יחיד של 150 מ"ג.

ניתן ליטול את רסילז גם בשילוב עם תרופות אחרות להורדת יתר לחץ דם (היוצאים מן הכלל היחידים הם מעכבי ACE, כמו גם חוסמי קולטני אנגיוטנסין II (ARBs) אצל אנשים עם סוכרת או עם בעיות בכליות (זמן SCF הוא <60 מ"ל/דקה/1.73 מ"ר ⁾.

מומלץ ליטול את התרופה עם אוכל קל. כמו כן, מומלץ ליטול את הטבליות באותה שעה בכל יום. במהלך הטיפול ברסילז, יש להימנע משתיית מיץ אשכוליות.

[ 2 ]

השתמש רסילזה במהלך ההריון

אין מידע על השימוש בחומר בנשים בהריון. לרסילז לא הייתה השפעה טרטוגנית כאשר נוסה על בעלי חיים. תרופות אחרות בעלות השפעה ישירה על תפקוד מערכת הרנין-אנגיוטנסין-אנגיוטנסין (RAAS) גרמו להתפתחות של אנומליות מולדות חמורות, כמו גם למוות של יילודים.

כמו תרופות אחרות המשפיעות ישירות על מערכת הרנין-אנגיוטנסין-אנגיוטנסין-אלדוסטרון (RAAS), אין להשתמש ברסילז במהלך תכנון הריון או בשליש הראשון. כמו כן, היא אסורה בשליש השני והשלישי. בעת מרשם תרופה כלשהי מהקבוצה הנ"ל, יש להזהיר את אלו המתכננות הריון מפני הסיכון האפשרי לסיבוכים בעת שימוש בתרופה במהלך ההריון. יש להפסיק את התרופה אם מתגלה הריון במהלך הטיפול.

אין מידע על כניסת אליסקירן לחלב אם, לכן נטילת התרופה במהלך הנקה אסורה.

התוויות נגד

התוויות נגד העיקריות הן:

• רגישות יתר לרכיב הפעיל של התרופה או לכל אחד מהמרכיבים הנוספים שלה;
• היסטוריה של אנגיואדמה כתוצאה משימוש באליסקירן;
• צורה אידיופטית או תורשתית של בצקת קווינקה;
• שילוב של אליסקירן עם איטראקונזול או ציקלוספורין (הם מעכבים יעילים ביותר של רכיב P-gp), כמו גם מעכבים חזקים אחרים של רכיב P-gp (לדוגמה, עם כינידין);
• שילוב של התרופה עם תרופות החוסמות מוליכים אנגיוטנסין או עם מעכבי ACE - לאנשים עם סוכרת או תפקוד כלייתי לקוי (SCF <60 מ"ל/דקה/1.73 מ"ר ⁾;
• תינוקות מתחת לגיל שנתיים.

תופעות לוואי רסילזה

השימוש בתרופה עלול לגרום להופעת תופעות לוואי מסוימות:

• תגובות חיסוניות: לעיתים מתרחשות תגובות אנפילקטיות וסימני רגישות יתר;
• איברי שיווי משקל ושמיעה: לעיתים עלול להופיע סחרחורת;
• הפרעות בתפקוד הלב: סחרחורת נצפית לעיתים קרובות; בצקת פריפרית וטכיקרדיה מתרחשות בתדירות נמוכה יותר;
• תגובות של מערכת כלי הדם: מדי פעם נצפית ירידה בלחץ;
• מערכת הנשימה: שיעול עלול להופיע;
• הפרעות במערכת העיכול: שלשולים מתרחשים לעיתים קרובות. הקאות או בחילה עלולות להופיע;
• תגובות של מערכת הכבד והמרה: תפקוד לקוי של הכבד עלול להתרחש, כמו גם דלקת כבד, צהבת או אי ספיקת כבד;
• שכבות תת עוריות, כמו גם עור: לעיתים מתפתחות תופעות עוריות, כולל תסמונות סטיבנס-ג'ונסון או לייל, גירוד ופריחות, כמו גם אורטיקריה, ובנוסף, תופעות ברירית הפה. לעיתים מתפתחת אדמומיות או בצקת קווינקה;
• תגובות של רקמות חיבור ומערכת השרירים והשלד: מופיעה לעיתים קרובות כאבי מפרקים;
• מערכת השתן והכליות: לעיתים, מתפתחת תפקוד לקוי של הכליות או אי ספיקת כליות חריפה;
• תוצאות בדיקות מעבדה: לרוב נצפית היפרקלמיה. לעיתים רחוקות יותר, רמת אנזימי הכבד עולה. לעיתים רחוקות, יש ירידה ברמות ההמוגלובין או ההמטוקריט, ובנוסף, עלייה ברמות הקריאטינין בדם.

מנת יתר

ישנו מידע מוגבל לגבי מנת יתר של תרופות. ניתן להניח שהתוצאה הסבירה ביותר של מנת יתר היא ירידה בלחץ הדם, הנובעת מהתכונות ההיפוטנסיביות של אליסקירן. אם מתפתחת ירידה סימפטומטית בלחץ הדם, יש לתת טיפול תומך.

אינטראקציות עם תרופות אחרות

ניסויים קליניים הראו כי לתרופה אין אינטראקציה פרמקוקינטית עם החומרים הבאים: צלקוקסיב עם אצנוקומול, כמו גם אלופורינול ואטנולול עם פיוגליטזון והידרוכלורותיאזיד עם איזוסורביד-5-מונוניטרט.

תרופות מסוימות בשילוב עם אליסקירן יכולות לשנות את רמת השיא שלו (ב-20-30%) או את ה-AUC. ביניהן מטפורמין (מוריד את ערך השיא ב-28%), אמלודיפין (מוריד ב-29%) וצימטידין (מעלה ב-19%).

שילוב עם אטורבסטטין הביא לעלייה של 50% בערכי השיא וב-AUC של התרופה. לרסילז אין השפעה משמעותית על המאפיינים הפרמקוקינטיים של מטפורמין, אטורבסטטין ואמלודיפין. כתוצאה מכך, אין צורך בהתאמת מינון בעת שילוב תרופות אלו עם אליסקירן.

נטילה יחד עם ראסילז עשויה להפחית מעט את רמת הזמינות הביולוגית של החומר דיגוקסין.

נתונים ראשוניים מצביעים על כך שאירבסרטן עשוי להפחית את ערכי השיא וה-AUC של התרופה.

אינטראקציה עם האלמנט CYP450.

החומר הפעיל אינו מעכב איזואנזימים של CYP450 (וגם CYP1A2 עם 2C8, כמו גם 2C9 ו-2C19 עם 2D6, 2E1 עם 3A). בנוסף, הוא אינו משרה את האלמנט CYP3A4. לכן, אין סיבה לצפות שאליסקירן ישפיע על AUC של תרופות המושרות, מעוכבות או עוברות מטבוליזם על ידי אנזימים אלה.

אליסקירן עובר מטבוליזם מינימלי על ידי אנזימי ההמופרוטאין P450, לכן לא צפויה התפתחות אינטראקציות לאחר עיכוב או גירוי של איזואנזימי CYP450. עם זאת, מעכבי רכיב CYP3A4 משפיעים לעיתים קרובות על P-gp. זה מאפשר לצפות לעלייה ב-AUC של אליסקירן במהלך תקופת השימוש המשולב עם מעכבי רכיב CYP3A4, אשר מאטים את פעולת P-gp.

אינטראקציה עם יסוד P-gp.

בדיקות פרה-קליניות הראו כי MDR1/Mdr1a/1b (P-gp) היא מערכת הפליטה העיקרית המעורבת בספיגה במעיים ובסילוק מרה של אליסקירן. בדיקות קליניות הראו כי ריפמפיצין (משרה של P-gp) מפחית את הזמינות הביולוגית של אליסקירן בכ-50%. משרי P-gp אחרים (כגון ערבה) יכולים גם הם להפחית את הזמינות הביולוגית של התרופה.

למרות שלא נערכו מחקרים כאלה עם אליסקירן, ידוע כי רכיב ה-P-gp ממלא תפקיד מרכזי גם בקליטה של מגוון סובסטרטים ברקמות, וכי חומרים המעכבים את P-gp יכולים להגדיל את יחס הרקמה-לפלזמה. זה מאפשר למעכבי רכיב ה-P-gp להשפיע יותר על רמות התרופה ברקמה (להעלות אותן) מאשר על ערכי הפלזמה. הפוטנציאל לאינטראקציות בין תרופות באתר ה-P-gp יהיה תלוי ככל הנראה ברמת העיכוב של נשא זה.

סובסטרטים או תרופות המעכבות P-gp (עם יעילות חלשה).

לא נצפו אינטראקציות משמעותיות עם דיגוקסין, צימטידין, אמלודיפין או אטנולול. לאחר שילוב עם אטורבסטטין (80 מ"ג), ערכי השיא וה-AUC במצב יציב של אליסקירן (300 מ"ג) עלו ב-50%. מחקרים בבעלי חיים הראו כי P-gp הוא הגורם המכריע בזמינות הביולוגית של רסילז.

תרופות בעלות השפעה מעכבת בינונית על P-gp.

השילוב של התרופה (במינון של 300 מ"ג) עם קטוקונזול (במינון של 200 מ"ג) או וראפמיל (במינון של 240 מ"ג) גרם לעלייה בערכי השיא בפלזמה (ב-97%) וב-AUC (ב-76%). צפוי שערכי הפלזמה של אליסקירן בשילוב עם וראפמיל או קטוקונזול ישתנו באותו טווח כמו עקב שימוש במינון כפול של רסילז. ניסויים קליניים הראו כי אליסקירן במינונים של עד 600 מ"ג (פי שניים מהערך המומלץ) נסבל ללא תופעות לוואי.

ניסויים פרה-קליניים הראו כי שילוב התרופה עם קטוקונזול משפר את ספיגת האליסקירן ממערכת העיכול וגם מחליש את הפרשת החומר דרך המרה. אך צפוי כי השימוש במעכבי P-gp תורם יותר לעלייה בריכוז החומר בתוך הרקמות מאשר בפלזמה. בהקשר זה, יש לשלב בזהירות את התרופה עם קטוקונזול או מעכבי P-gp אחרים (בעלי השפעה מתונה) - כגון טליתרומיצין, אמיודרון, וכן אריתרומיצין עם קלריתרומיצין.

תרופות מעכבות P-gp (חזקות).

מבחני אינטראקציה במינון יחיד במתנדבים הראו כי ציקלוספורין (200 ו-600 מ"ג) הגביר את רמות השיא של אליסקירן (75 מ"ג) פי 2.5 בקירוב ואת ה-AUC פי 5 בקירוב. עלייה עשויה להתרחש גם עם מינונים גבוהים יותר של אליסקירן.

איטרקונזול במינון של 100 מ"ג הגדיל את ערכי התרופה השיאיים (במינון של 150 מ"ג) פי 5.8, כמו גם את רמת ה-AUC שלו (פי 6.5) אצל מתנדבים. מסיבה זו, נטילת רסילז בשילוב עם מעכבי P-gp רבי עוצמה אסורה.

מעכבי טרנספורטרים של אניונים אורגניים של פוליפפטידים.

בדיקות פרה-קליניות מצביעות על כך שאליסקירן הוא סובסטרט ל-TPOA, דבר המצביע על פוטנציאל לאינטראקציות עם מעכבי TPOA כאשר תרופות אלו משולבות.

טורסמיד עם פורוסמיד.

מתן פומי משולב של פורוסמיד ואליסקירן אינו משפיע על המאפיינים הפרמקוקינטיים של האחרון, אך השפעת הפורוסמיד נחלשת בכ-20-30% (לא נערכו מחקרים על השפעת אליסקירן על פורוסמיד הניתן תוך ורידי או תוך שרירי).

כאשר פורוסמיד (60 מ"ג ליום) ניתן מספר פעמים בשילוב עם אליסקירן (300 מ"ג ליום) בחולים עם אי ספיקת לב, הפרשת נתרן בשתן ונפח השתן פחתו ב-4 השעות הראשונות (ב-31% וב-24%, בהתאמה) בהשוואה למצבים בהם נעשה שימוש בפורוסמיד בלבד. המשקל הממוצע של חולים הנוטלים אליסקירן (300 מ"ג) עם פורוסמיד היה גבוה יותר מזה של חולים הנוטלים פורוסמיד בלבד (84.6/83.4 ק"ג).

בעת שימוש בתרופה במינון של 150 מ"ג, לא נצפו שינויים משמעותיים ביעילות ובפרמקטורים הפרמקוקינטיים של פורוסמיד.

אין מידע בנתונים הקליניים הקיימים על שילוב של אליסקירן עם טורסמיד במינונים גבוהים. ידוע כי הפרשת הטורסמיד דרך הכליות מתרחשת בהשתתפות עקיפה של מובילי אניונים אורגניים. מינונים מינימליים של אליסקירן מופרשים דרך הכליות, ורק 0.6% מהמינון של החומר ניתן לראות בשתן בעת נטילת התרופה דרך הפה. עם זאת, מאחר שנמצא כי אליסקירן הוא סובסטרט לפוליפפטיד 1A2 של מוביל אניונים אורגניים (OATP1A2), ירידה ברמת הטורסמיד בפלזמה תחת השפעת אליסקירן היא אפשרית (היא משפיעה על תהליך הספיגה).

בחולים הנוטלים אליסקירן עם טורסמיד או פורוסמיד (דרך הפה), יש לעקוב מקרוב אחר השפעותיהם של חומרים אלה בתחילת הטיפול או בעת התאמת המינונים של התרופות הנ"ל. זה הכרחי כדי למנוע שינויים בנפחי הנוזל הבין-תאי ועומס יתר אפשרי.

יש להשתמש בשילוב עם תרופות נוגדות דלקת לא סטרואידיות (NSAIDs).

כמו בשימוש בתרופות אחרות המשפיעות על תפקוד ה-RAS, במקרה של שימוש ב-NSAIDs, תכונות ההורדת לחץ הדם של אליסקירן עלולות להיחלש.

אצל אנשים מסוימים הסובלים מבעיות בכליות (חולים קשישים, התייבשות), שילוב של תרופות כאלה עלול לתרום להידרדרות עתידית בתפקוד הכליות (לדוגמה, אי ספיקת כליות חריפה; פתולוגיה זו לרוב הפיכה). כתוצאה מכך, יש לשלב תרופות אלו בזהירות (במיוחד אצל קשישים).

תרופות המשפיעות על רמות האשלגן בסרום.

כאשר משתמשים ברסילז בו זמנית עם חומרים כגון משתנים חוסכי אשלגן, תוספי אשלגן תזונתיים, תחליפי מלח המכילים סידן וחומרים אחרים שיכולים להשפיע על רמות האשלגן (לדוגמה, הפרין), רמות האשלגן עשויות לעלות. אם טיפול כזה נחוץ, יש לבצעו בזהירות רבה.

עם חסימה כפולה של תפקוד RAAS באמצעות ARBs, אליסקירן או מעכבי ACE.

תוצאות ניסויים קליניים הראו כי חסימה כפולה של תפקוד RAAS על ידי שילוב של אליסקירן עם ARBs או מעכבי ACE מגבירה את שכיחות תופעות הלוואי (כגון שבץ מוחי, לחץ דם נמוך, ירידה בתפקוד הכליות (למשל אי ספיקת כליות חריפה) והיפרקלמיה) בהשוואה לטיפול יחיד באמצעות ARBs בלבד.

[ 3 ], [ 4 ]

תנאי אחסון

יש לאחסן את רסילז במקום בו לחות אינה חדירה, ובנוסף, במקום שאינו נגיש לילדים. ערכי טמפרטורה - מקסימום 30 מעלות צלזיוס.

[ 5 ]

חיי מדף

ניתן להשתמש ברסילז למשך שנתיים ממועד ייצור התרופה.