ריאטז

ריאטז היא תרופה המעכבת פרוטאז של HIV. היא מכילה את החומר אטזאנביר.

אינדיקציות ריאטזה

הוא משמש לטיפול אנטי-רטרוויראלי אצל אנשים שאובחנו חיוביים ל-HIV.

טופס שחרור

המוצר משוחרר בכמוסות, בכמות של 6 יחידות באריזת שלפוחית. באריזה יש 10 לוחיות שלפוחית.

פרמקודינמיקה

לתרופה יש אפקט חסימה סלקטיבי על הפעילות הספציפית לנגיף של חלבונים נגיפיים מסוג Gag-Pol בתוך תאים נגועים ב-HIV. זה מונע נזק לתאים שכנים ועל ידי כך נוצרים ויריונים בוגרים.

פרמקוקינטיקה

במהלך ניסויים קליניים, נחקרו המאפיינים הפרמקוקינטיים של אטזאנביר במתנדבים ובנבדקים עם HIV. לא נמצאו הבדלים משמעותיים בפרמקוקינטיקה בין קבוצות אלו.

לאטזאנאוויר פרמטרים פרמקוקינטיים לא ליניאריים ושונות תוך-סובייקטיבית ובין-סובייקטיבית משמעותית, אשר לעתים קרובות נעלמת כמעט לחלוטין כאשר התרופה נלקחת עם אוכל.

לאחר שימוש חוזר בריאטז במינון יומי של 400 מ"ג עם אוכל, ערכי שיווי משקל מקסימליים נצפו לאחר 2-3 שעות (בעוד שערכי שיווי משקל בסרום אצל רוב החולים נצפו לאחר 4-8 ימים של הטיפול). שיפור בזמינות הביולוגית של התרופה נצפה בשימוש משולב עם אוכל. יחד עם זאת, נטילת כמוסות לאחר הארוחות מסייעת להפחית את השונות האישית בפרמקוקינטיקה של התרופה.

כ-86% מהחומר מסונתז עם חלבון מי גבינה (α-1-גליקופרוטאינים ואלבומינים). נתון זה אינו תלוי בגודל המנה הנלקחת.

אטזנביר עובר לרוב הנוזלים הביולוגיים של הגוף (כולל נוזל הזרע ונוזל השדרה).

החומר מומר על ידי האיזואנזים CYP3 A4. כתוצאה מתהליך זה, נוצרות נגזרות מחומצנות, אשר מופנות מהגוף עם המרה בצורה של יסודות מצומדים לחומצה גלוקורונית, או בצורה חופשית. כמות קטנה מהחלק הנצרך מומר על ידי תהליכי N-דה-אלקילציה, כמו גם הידרוליזה.

כאשר ניתנה מנה בודדת של 400 מ"ג של אטזנביר מסומן, עד 79% מהמינון הופרש בצואה, ומקסימום של 13% הופרש דרך הכליות. תרופה ללא שינוי היוותה 20% מהתרופה שהופרשה בצואה ו-7% בשתן (במקרה של שימוש יומי של 400 מ"ג של התרופה).

אצל מתנדבים ואנשים עם HIV+, זמן מחצית החיים הממוצע של התרופה הוא כ-7 שעות (עם שימוש יומי של 400 מ"ג של התרופה עם ארוחה קלה).

מינון וניהול

יש ליטול את הקפסולות דרך הפה. הטיפול צריך להינתן ולפקח על ידי מומחה מנוסה שטיפל בעבר באנשים עם תוצאה חיובית בבדיקת HIV.

למבוגרים, המינון הפומי המקובל הוא 0.4 גרם של התרופה ליום. הרופא המטפל עשוי גם לרשום טיפול משולב, הכולל בדרך כלל מנה בודדת ליום (עם אוכל) של אטזנביר (0.3 גרם) וריטונביר (0.1 גרם).

אם יש צורך לרשום את התרופה לאנשים הנוטלים גם דידנוזין, יש לקבוע מרווח של לפחות שעתיים בין השימוש בשתי התרופות.

אנשים עם אי ספיקת כליות צריכים לקבל תרופות בזהירות (מכיוון שבמקרה זה הערכים המקסימליים של התרופה בסרום, כמו גם קצב הפרשתה, עשויים להשתנות).

[ 1 ]

השתמש ריאטזה במהלך ההריון

ניתן להשתמש בריאטז במהלך ההריון, אך רק במרשם רופא ורק אם הסבירות לתוצאה חיובית עבור האישה גבוהה מהסיכון לסיבוכים עבור העובר.

נשים עם HIV+ צריכות להימנע מהנקה, מכיוון שהדבר עלול להוביל לזיהום של התינוק.

התוויות נגד

התוויות נגד עיקריות:

• נוכחות של רגישות יתר לאטזנביר או לרכיבים נוספים של התרופה;
• מינוי לאנשים עם דרגה חמורה של אי ספיקת כבד, כמו גם בצורות מתונות של מחלה זו;
• שימוש אצל אנשים עם אי סבילות ללקטוז;
• שימוש בתרופות לחולים בילדות.

יש להשתמש בתרופה בזהירות בחולים עם דלקת כבד B או C במקביל, בעלת אופי זיהומי (בשל העובדה שזה מגביר את הסבירות לפתח מחלות כבד שעלולות להפוך לקטלניות). עבור חולים כאלה, נקבע ניטור מתמיד של תפקודי הכבד. אם ערכי AST או ALT בסרום עולים באופן משמעותי, יש להפסיק את התרופה.

נדרשת זהירות גם בעת מרשם Reyataz לאנשים עם המופיליה (סוגים A או B) מכיוון שהוא מגביר את הסיכון לדימום לאחר נטילת אטזאנביר.

תופעות לוואי ריאטזה

לרוב, כתוצאה מנטילת התרופה במינונים טיפוליים (או שילוב של התרופה עם ריטונאביר), מתפתחות תופעות לוואי כגון בחילות, כאבי ראש וצהבת. במקרים אלה, הסיכון לפתח צהבת כתוצאה משימוש משולב בתרופה עם ריטונאביר (במינונים של 0.3 ו-0.1 גרם, בהתאמה) היה גבוה יותר מאשר במונותרפיה באמצעות ריאטז. צהבת יכולה להתפתח בשלב הראשוני של הטיפול או לאחר מספר חודשים מתחילת הטיפול.

מהלך הטיפול האנטי-רטרוויראלי המשולב במהלך בדיקות אינדיבידואליות גרם לשינוי בנפח התפלגות משקעי השומן התת-עוריים (התפתחות ליפודיסטרופיה). לדוגמה, חלה אובדן של משקעי שומן היקפיים, ובמקביל תת-עוריים, באזור הפנים, עלייה בנפח השומן התוך-צפקי והוויסצרלי, כמו גם משקעי שומן בגב העליון, ובנוסף, עלייה בבלוטות החלב.

טיפול משולב אנטי-רטרוויראלי עלול לגרום להפרעות מטבוליות. בין הבעיות שצוינו אצל אנשים שעוברים טיפול כזה היו עמידות לאינסולין, היפרטריגליצרידמיה, היפרלקטמיה, כמו גם היפרגליקמיה והיפרכולסטרולמיה. במהלך בדיקות נמצא כי הסיכון לפתח הפרעות מטבוליות עולה עם שימוש משולב במספר תרופות בעלות השפעה אנטי-רטרוויראלית.

בנוסף, השימוש בסמים יכול להוביל להופעתן של תגובות שליליות כאלה:

• הפרעות מטבוליות: התפתחות ליפודיסטרופיה, אובדן תיאבון, וגם חוסר יציבות במשקל;
• נגעים המשפיעים על מערכת העצבים המרכזית: כאבי ראש, סיוטים, הפרעות זיכרון או שינה, תחושת חרדה או בלבול חסרי סיבה, ביטויים נוירולוגיים שונים בעלי אופי היקפי, וכן התפתחות של אפיזודה דיכאונית;
• הפרעות במערכת העיכול: הופעת כאבי בטן, הפרעות בטעם, נפיחות, ביטויים של דיספפסיה, התפתחות דלקת קיבה, דלקת כבד, דלקת לבלב, צהבת או אפטה, כמו גם הופעת הקאות או הפרעות מעיים;
• ביטויים על פני העור ובשכבה התת עורית: הופעת גירוד, פריחות, אורטיקריה והתפתחות התקרחות;
• הפרעות במערכת השרירים והשלד: התפתחות של כאבי שרירים, כאבים במפרקים ואטרופיה של שרירים;
• נגעים במערכת האורגניטל: האצת תהליך מתן שתן, התפתחות גינקומסטיה או המטוריה, וגם אורוליטיאזיס;
• אחרים: כאב בעצם החזה, תסמינים אלרגיים, היפרתרמיה, אסתניה ותחושת עייפות קשה.

במהלך הטיפול בריאטז (במיוחד בשילוב עם תרופה מסוג NRTI אחת או יותר), מטופלים עלולים לחוות היפרבילירובינמיה, עלייה בקריאטין קינאז, AST או ALT ו-SGPT. בנוסף, רמת הלויקוציטים הנויטרופיליים עשויה לרדת וערכי הטרנסאמינאזות בסרום (אוקסלואצטי גלוטמי) וליפאז עשויים לעלות. האפשרות לעלייה בערכי הטרנסאמינאזות גבוהה יותר בקרב אנשים הסובלים גם מזיהום בכבד (כגון הפטיטיס מסוג B או C). עם זאת, אין הבדלים בסבירות לפתח היפרבילירובינמיה, או בשכיחות הפטיטיס בקרב אנשים עם ובלי פתולוגיות כבד נלוות.

מנת יתר

כתוצאה משימוש במינונים גדולים מדי של אטזנביר, חולים עלולים לחוות הפרעות בקצב הלב (כולל הארכת מרווח ה-PR), כמו גם עלייה ברמות הבילירובין העקיף (אך על רקע הפרעה זו, לא מתפתחים סימנים בולטים של תפקוד לקוי של הכבד).

במקרה של הרעלה עם התרופה, יש לבצע הליכים שיסייעו להפחית את הספיגה המערכתית של אטזנביר - לגרום להקאה ולתת לקורבן חומרים סופחים. אצל אנשים שחרגו מהמינון המותר של התרופה, יש צורך לנטר את ערכי ה-ECG ואת עבודת מערכת הנשימה, כמו גם את מצבם הכללי. מכיוון שרוב האטזנביר עובר תהליך מטבוליזם ומסונתז עם חלבון בסרום, הליכי דיאליזה לחיסול הפרעות הקשורות למנת יתר של תרופות לא יהיו יעילים.

לרייאטז אין נוגדן ספציפי.

אינטראקציות עם תרופות אחרות

ריאטז עובר תהליכי מטבוליזם המתבצעים בעזרת מערכת האיזואנזים P450 (כולל רכיב CYP3 A4), ואטזנביר במקרה זה מסייע להאט את פעילותו של איזואנזים זה. אסור לשלב את התרופה עם תרופות שתהליכי המטבוליזם שלהן מתבצעים בהשתתפות רכיב CYP3 A4 ובעלות ספקטרום פעילות תרופתי צר. בין אלה נמנים אסטמיזול ובפרידיל עם כינידין, כמו גם ציסאפריד וטרפנדין עם פימוזיד ותרופות דרך הפה.

אין לשלב אסטמיזול עם תרופות המקדמות את האינדוקציה של האלמנט CYP3 A4, כגון wort סנט ג'ון (שילוב תרופות אלו עלול להוביל להחלשת פעילות התרופה האנטי-ויראלית).

שילוב עם דידנוזין מחליש את תכונות האסטמיזול (עקב השפעה נוגדת חומצה). אם עדיין קיים צורך בשימוש מורכב בתרופות אלו, יש להקפיד על מרווח זמן של לפחות שעתיים בין השימוש בהן.

נוויראפין עם טנופוביר ואפאבירנז מפחיתים את השפעת אטאזנביר כאשר הם נלקחים יחד. קיים מידע מועט על השימוש הקליני של רייאטז עם נוויראפין, לכן שילוב של תרופות אלו אינו מומלץ.

זוהה סיכון מוגבר להיפרבילירובינמיה עקב שימוש משולב בתרופה עם אינדינביר (עקב דיכוי האלמנט UGT1A1). בהקשר זה, השימוש בו-זמני בתרופות אלו אסור.

שילוב עם ריטונאביר מפחית את ערכי ה-AUC בחצי, כמו גם את ערכי השיא של התרופה (פי 7) - בהשוואה לטיפול יחיד עם ריאטז במינון יומי של 0.4 גרם של התרופה. לכן, השימוש בתרופות אלו יחד אסור.

שילוב עם נוגדי חומצה עלול להוביל לירידה בספיגה של אטזנביר. אם נדרשים נוגדי חומצה, יש ליטול אותם לפחות שעתיים לפני השימוש באטזנביר.

כאשר התרופה משולבת עם כינידין, לידוקאין ואמיודרון, ערכי הסרום שלהם עולים. בנוסף, הסבירות לפתח תופעות לוואי של תרופות אלו עשויה לעלות.

התרופה עשויה להגביר את התכונות הרעילות של אירינוטקן בשילוב (עקב האטת פעילות רכיב UGT1A1).

השימוש המשולב של ריטז ובפרידיל אסור.

שימוש בו-זמני במינונים טיפוליים של אטזנביר ודילטיאזם גורם לעלייה ברמות האחרון בסרום (פי שניים או שלושה), מבלי להשפיע על הפרמקוקינטיקה של אטזנביר. השפעה זו עלולה לגרום להארכת מרווח ה-PR (בהשוואה לערכיו בעת שימוש בריאטז בלבד). אם יש צורך לשלב תרופות אלו, יש צורך להפחית את המינון ההתחלתי של דילטיאזם ב-50% ולנטר בקפידה את קריאות ה-ECG בעת בחירת המינונים.

שילוב עם התרופה עלול לגרום לעלייה בערכי וראפמיל בסרום. יש צורך לשלב תרופות אלו בזהירות.

שימוש בו-זמני עם התרופה עלול להוביל לעלייה ברמות הסטטינים בסרום. לכן, אין לשלב את התרופה עם סימבסטטין, לובסטטין ואטורבסטטין (מכיוון שזה מגביר את הסבירות למיופתיה או רבדומיוליזה).

מעכבי משאבת פרוטונים ותרופות החוסמות את פעילות מוליכי היסטמין (H2) בשילוב עם ריאטז מפחיתים את רמות האחרון בסרום ומחלישים את תכונותיו הרפואיות. קיים גם סיכון לפתח עמידות לאטזנביר עקב ירידה בערכיו בסרום, ולכן לא מומלץ להשתמש בשילוב של התרופה עם חומרים המפחיתים את רמת החומציות של הקיבה.

שימוש משולב עם ריאטז עלול להוביל לעלייה ברמות הסרום של מדכאי חיסון (כולל טקרולימוס עם סירולימוס, כמו גם ציקלוספורין). לכן, אין לשלב חומרים אלה.

יש לנקוט משנה זהירות בשימוש בו-זמני בתרופה עם קלריתרומיצין ומקרולידים אחרים. במהלך מחקרים על שימוש משולב בתרופה עם קלריתרומיצין (מינון ממוצע של התרופה), נצפתה עלייה כפולה בערכי האחרון, כמו גם ירידה של 70% בנגזרת העיקרית של קלריתרומיצין ועלייה של 28% ברמת ה-AUC של אטזנביר.

אטזנביר מעלה את רמות הגלולות למניעת הריון בסרום (בעוד שריטונביר, לעומת זאת, מוריד את רמת התרופות הללו בפלזמה). לא נערכו בדיקות לגבי שימוש בו-זמני בגלולות למניעת הריון ובשילוב של אטזנביר/ריטונאביר. במהלך הטיפול בריאטז, יש להשתמש בשיטות אחרות למניעת הריון.

לא נמצאו שינויים משמעותיים קלינית בפרמקוקינטיקה של אטזנביר עם ריפאבוטין כאשר נלקחו בשילוב, אך כאשר ריפאבוטין משמש בשילוב של אטזנביר/ריטונאביר, יש להפחית את המינון שלו ב-75%.

אסור להשתמש בתרופה בשילוב עם ריפמפיצין (מכיוון שזה מוביל לירידה משמעותית (עד 90%) בהשפעת תרופות המאטות את פעילות פרוטאז HIV).

ריאטז יכול להגביר את הסיכון לפתח תופעות לוואי האופייניות לחומר סילדנפיל - משום שהוא מעלה את ערכי הסרום שלו. לדוגמה, בשילוב עם תרופות אלו, עולה הסיכון לפתח הפרעות ראייה או פריאפיזם, כמו גם ירידה בלחץ.

השילוב עם אטזנביר וריטונאביר מעלה את רמות מעכבי פרוטאז HIV (כגון איטרקונזול או קטוקונזול). יש לנקוט משנה זהירות בעת מתן מינון יומי של האחרון העולה על 0.2 גרם אם המטופל נוטל גם את השילוב של אטזנביר וריטונאביר.

נטילת וורפרין יחד עם ריאטז מגבירה את הסיכון לדימום (אשר עלול להיות קטלני).

[ 2 ], [ 3 ]

תנאי אחסון

יש לשמור את ריאטז במקום הרחק מהישג ידם של ילדים. הטמפרטורה לא צריכה לעלות על 25 מעלות צלזיוס.

[ 4 ]

חיי מדף

ניתן להשתמש בריאטז במשך שנתיים מיום שחרור התרופה.