רבטול

רבטול היא תרופה אנטי-ויראלית.

אינדיקציות רבטולה

הוא משמש אך ורק בשילוב עם אינטרפרון α-2b או פגאינטרפרון α-2b עבור ההפרעות הבאות:

• דלקת כבד כרונית C אצל אנשים שעברו בעבר טיפול באינטרפרון α-2b/פגינטרפרון והגיבו באופן חיובי לטיפול זה (ייצוב רמות ALT) - במקרה של הישנות המחלה;
• דלקת כבד C שלא טופלה בעבר בשלב הכרוני, אשר מתרחשת ללא התפתחות סימנים של פירוק כבד, אך עם סרופוזיטיביות ל-RNA של HCV, כמו גם ערכי ALT מוגברים - במקרה של נוכחות פיברוזיס או תהליך דלקתי בולט על רקע המחלה.

טופס שחרור

המוצר משוחרר בכמוסות, בכמות של 140 יחידות בתוך קופסה נפרדת.

פרמקודינמיקה

רבטול היא תרופה סינתטית, חברה בקבוצת אנלוגים נוקלאוזידים בעלי פעילות in vitro כנגד מספר נגיפים המכילים DNA או RNA. כאשר נעשה שימוש במינונים סטנדרטיים, לא נצפו תסמינים ספציפיים של עיכוב אנזימים ב-HCV או סימני שכפול של נגיף זה - בין אם תחת השפעת ריבאבירין ובין אם תחת השפעת המטבוליטים שלו.

עם טיפול יחיד באמצעות ריבאבירין למשך 0.5-1 שנה, וגם במהלך מעקב לאחר מכן אחר המטופל למשך 6 חודשים, לא נמצא שיפור באינדיקטורים ההיסטולוגיים של הכבד, וגם לא בתהליך סילוק ה-RNA של HCV.

השימוש בריבאווירין בלבד לטיפול בהפטיטיס C (גם בשלב הכרוני שלה) לא הניב את התוצאה הנדרשת. יחד עם זאת, טיפול מורכב באנשים עם HCV, שבו ריבאווירין הושלם עם אינטרפרון α-2b/פגינטרפרון, הראה יעילות גבוהה יותר בהשוואה למונותרפיה, שבה לחולה רשם רק אינטרפרון α-2b/פגינטרפרון.

המנגנון המקדם התפתחות של השפעות אנטי-ויראליות עם שילוב כזה של תרופות טרם זוהה.

פרמקוקינטיקה

כאשר מנה בודדת של ריבאבירין ניתנת דרך הפה, הספיגה דלה (רמות שיא נצפות לאחר שעה וחצי) עם פיזור מהיר לאחר מכן של התרופה בגוף. התרופה מופרשת לאט למדי.

ספיגת הריבאבירין כמעט מלאה, רק 10% מהתרופה מופרשת עם הצואה. יחד עם זאת, רמת הזמינות הביולוגית המוחלטת של התרופה היא בין 45-65%, ככל הנראה עקב השפעת המעבר הכבדי הראשון. לאחר נטילת מנות בודדות של התרופה בטווח של 0.2-1 גרם, נצפה קשר ליניארי בין גודל המינון לבין מדד AUC. נפח ההפצה הוא כ-5000 ליטר. התרופה אינה מסונתזת עם חלבון בפלזמה.

מחקר מדוקדק של תאי דם אדומים במהלך פיזור התרופה מהמחזור הסיסטמי הראה כי התרופה מועברת בעיקר על ידי משדרים בשיווי משקל בצורת נוקלאוזידים es. יסוד זה נמצא כמעט בכל תאי הגוף.

לריבאבירין שני מסלולי טרנספורמציה מטבולית: תהליכים הידרוליטיים (דה-ריבוזילציה והידרוליזה של אמיד), שבמהלכם מתרחשת הפרשה של תוצר פירוק קרבוקסיל מסוג טריאזול, וכן זרחון הפיך. תוצרי הפירוק של היסוד הרפואי (חומצה קרבוקסילית טריאזול יחד עם קרבוקסמיד טריאזול), כמו התרופה עצמה, מופרשים בשתן.

עם מתן חוזר של ריבאבירין, נצפית הצטברות ניכרת של התרופה בפלזמה. ערכי הזמינות הביולוגית לשימוש יחיד וחוזר של התרופה הם ביחס של 1 עד 6.

עם מתן פומי יומי של 1.2 גרם של התרופה, בסוף החודש הראשון של הקורס, נצפים ערכי שיווי משקל של התרופה בפלזמה, שהם כ-2200 ננוגרם/מ"ל. זמן מחצית החיים לאחר הפסקת השימוש ברבטול הוא כ-298 שעות. זה מצביע על כך שהחומר מופרש באיטיות מנוזלים עם רקמות (החריג היחיד הוא פלזמה).

בחולים עם מחלת כליות (רמת קריאטינין נמוכה מ-90 מ"ל/דקה), נצפית עלייה בערכים המקסימליים של התרופה בפלזמה, כמו גם בערכי ה-AUC שלה. להליך המודיאליזה כמעט ואין השפעה על ערכי השיא של התרופה בפלזמה.

מינון וניהול

יש ליטול את הקפסולות דרך הפה, פעמיים ב-24 שעות (בבוקר ובערב) - עם אוכל. טווח המינונים היומיים של התרופה נע בין 0.8-1.2 גרם. בזמן נטילת התרופה, יש לבצע מתן תת עורי של אינטרפרון α-2b בכמות של 3,000,000 יחב"ל שלוש פעמים ב-7 ימים או פגאינטרפרון α-2b בכמות של 1.5 מ"ג/ק"ג פעם אחת במהלך השבוע הראשון.

כאשר משתמשים בתרופה בשילוב עם אינטרפרון α-2b, אנשים במשקל של לא יותר מ-75 ק"ג צריכים ליטול את רבטול לפי הלוח הזמנים הבא: 0.4 גרם בבוקר ו-0.6 גרם בערב. אנשים במשקל של יותר מ-75 ק"ג צריכים ליטול 0.6 גרם בבוקר ו-0.6 גרם בערב.

במקרה של שילוב עם פגינטפרון α-2b, התרופה נלקחת לפי התוכנית הבאה:

• אנשים במשקל של פחות מ-65 ק"ג - 0.4 גרם בבוקר ובערב;
• אנשים במשקל שבין 65-85 ק"ג - 0.4 גרם בבוקר ו-0.6 גרם בערב;
• אנשים במשקל של יותר מ-85 ק"ג - 0.6 גרם בבוקר ובערב.

הטיפול נמשך בדרך כלל 12 חודשים לכל היותר, כאשר מגבלות אישיות שונות נקבעות בהתאם למהלך הפתולוגיה, רגישות לתרופות ותגובת המטופל להשפעות התרופה.

לאחר שישה חודשי טיפול, יש לבדוק את המטופל כדי לקבוע את תגובתו הווירולוגית. אם אין תגובה, יש לשקול את האפשרות של הפסקת הטיפול.

אם הבדיקה מגלה נוכחות של תסמינים שליליים חמורים או תוצאות בדיקות מעבדה חריגות, יש צורך לשנות את משטר המינון של התרופה או להפסיק את הטיפול לזמן מה.

אם רמת ההמוגלובין יורדת ביותר מ-10 גרם/ד"ל, יש להפחית את המינון היומי של התרופה ל-0.6 גרם - יש ליטול 0.2 גרם בבוקר ו-0.4 גרם בערב. אם רמת ההמוגלובין יורדת לערכים נמוכים מ-8.5 גרם/ד"ל, יש להפסיק את הטיפול.

אם לחולה יש מחלות לב וכלי דם יציבות, יש צורך לשנות את גודל המינון של התרופה במקרים בהם רמת ההמוגלובין במהלך החודש הראשון לטיפול יורדת ל-2 גרם/דציליטר.

במקרה של הפרעות המטולוגיות עם מספר לויקוציטים, טסיות דם או נויטרופילים נמוך מ-1500, 50,000 ו-750 מיקרוליטר, בהתאמה, יש צורך להפחית את מינון האינטרפרונים. אם לויקוציטים, טסיות דם ונויטרופילים יש אינדיקטורים נמוכים מ-1000, 25,000 ו-500 מיקרוליטר, בהתאמה, יש צורך להפסיק את הטיפול.

יש להפסיק את הטיפול גם אם רמת הבילירובין הישיר עולה פי 2.5 (בהשוואה ל-ULN).

אם רמת הבילירובין העקיף עולה ביותר מ-5 מ"ג/ד"ל, יש להפחית את המינון היומי של התרופה ל-0.6 גרם, ואם ערך זה עולה באופן קבוע ביותר מ-4 מ"ג/ד"ל במהלך החודש הראשון, יש להפסיק את הטיפול.

אם יש עלייה בפעילות טרנסאמינאז בכבד העולה על הרמה הנורמלית ביותר מפי שניים, או אם רמת ה-CC עולה ביותר מ-2 מ"ג/ד"ל, יש להפסיק את נטילת התרופה.

אם אין שיפור ניכר לאחר התאמת גודל המנה, יש להפסיק את הטיפול המשולב.

[ 1 ]

השתמש רבטולה במהלך ההריון

אסור לרשום את רבטול לאמהות מניקות ולנשים בהריון.

התוויות נגד

התוויות נגד עיקריות:

• מחלת לב קשה (כולל פתולוגיות עמידות לטיפול ולא יציבות) שנצפתה אצל המטופל לפחות 6 חודשים לפני מתן התרופה;
• המוגלובינופתיה (כוללת גם תלסמיה ואנמיה חרמשית);
• מחלות עמידות לטיפול בבלוטת התריס;
• מחלת כליות חמורה (כולל אי ספיקת כליות כרונית עם רמת קריאטינין נמוכה מ-50 מ"ל/דקה, וכן עם הליכי המודיאליזה);
• דיכאון חמור, המוביל לנטיות אובדניות (קיים גם בהיסטוריה);
• תפקוד לקוי של הכבד;
• פתולוגיות אוטואימוניות (כולל דלקת כבד אוטואימונית);
• שלב לא מפצה של שחמת הכבד;
• נוכחות של רגישות יתר לריבאבירין או לרכיבים אחרים של התרופה;
• ילדים מתחת לגיל 18.

נדרשת זהירות מיוחדת בעת שימוש בטיפול משולב עבור ההפרעות הבאות:

• מחלות ריאות קשות (כולל שלבים כרוניים של פתולוגיות חסימתיות);
• מחלות לב אחרות;
• סוכרת, אשר עלולה להוביל לחמצת קטוטית;
• דיכוי התפקוד ההמטופויאטי של מח העצם;
• טיפול אנטי-רטרוויראלי בו-זמני ל-HIV עם פעילות גבוהה (מכיוון שזה מגביר את הסבירות לפתח חמצת לקטית);
• בעיות בקרישת דם (נוכחות של טרומבופלביטיס או תרומבואמבוליזם וכו').

תופעות לוואי רבטולה

התפתחות תופעות הלוואי הבאות נצפית בדרך כלל במהלך שימוש משולב ברבטול עם אינטרפרון α-2b/פגינטרפרון:

• נזק לאיברים ההמטופויאטיים: התפתחות נויטרו-, טרומבוציטו-, לוקופניה- או גרנולוציטופניה, כמו גם אנמיה (וצורתה האפלסטית) והמוליזה (זוהי תופעת הלוואי העיקרית);
• הפרעות בתפקוד מערכת העצבים: הופעת רעד, כאבי ראש, מחשבות אובדניות, נימול, סחרחורת, וכן היפוסטזיה או היפרסטזיה. ייתכנו תוקפנות, תחושת עצבנות, חרדה, בלבול, עצבנות, חוסר יציבות רגשית ועוררות רגשית. בנוסף, מתרחשים נדודי שינה או דיכאון, וירידה בריכוז;
• הפרעות עיכול: הקאות או בחילות, שלשולים או נפיחות, עצירות וכאבי בטן, כמו גם תסמינים של דיספפסיה. במקביל, עלולים להתפתח דלקת גלוס, דלקת סטומטיטיס, אנורקסיה או דלקת לבלב, כמו גם הפרעות טעם ודימום בחניכיים;
• הפרעות בתפקוד המערכת האנדוקרינית: תנודות ברמות התירוטרופין, שעל רקען עלולות להתפתח הפרעות בבלוטת התריס, אשר ידרשו טיפול, כמו גם התפתחות של תת פעילות של בלוטת התריס;
• תפקוד לקוי של מערכת הלב וכלי הדם: התפתחות טכיקרדיה, הופעת דפיקות לב או כאב מאחורי עצם החזה, ובנוסף, עילפון ושינויים בערכי לחץ הדם (ירידה או עלייה);
• נזק למערכת הנשימה: התפתחות דלקת גרון, נזלת, שיעול, קוצר נשימה, ברונכיט או סינוסיטיס;
• תגובות של איברי המין: התפתחות אמנוריאה, דלקת הערמונית, מנורגיה, כמו גם ירידה בחשק המיני, הופעת גלי חום ושינויים במחזור החודשי;
• ביטויים מהשרירים והעצמות: התפתחות של כאבי שרירים או כאבי מפרקים, כמו גם עלייה בטונוס השרירים החלקים;
• נזק לאיברי החישה: טינטון, הפרעות ראייה, בעיות שמיעה או אובדן מוחלט שלה, התפתחות הפרעות המשפיעות על בלוטות הדמעות או דלקת הלחמית;
• הפרעות של פני העור: פריחות או גירוד, אריתמה רב-פורמית, אקזמה, התקרחות, כמו גם תסמונת סטיבנס-ג'ונסון, רגישות לאור, נזק למבנה השיער, עור יבש, אריתמה, TEN וזיהום הרפס;
• תוצאות בדיקות מעבדה: עלייה ברמות חומצת שתן, כמו גם בילירובין עקיף, המתרחש עקב המוליזה (נורמליזציה של אינדיקטורים אלה מתרחשת תוך חודש לאחר סיום הטיפול);
• אחרים: התפתחות זיהום (ממקור פטרייתי או ויראלי), לימפדנופתיה, תסמיני אלרגיה, דלקת אוזניים תיכונה, אסתניה, חום והזעת יתר, כמו גם תסמונת דמוית שפעת. בנוסף, ישנה תחושת צמא, חולשה וחולשה, כמו גם צמרמורות. ירידה במשקל, כאב באתר ההזרקה ויובש ברירית הפה אפשריים.

אינטראקציות עם תרופות אחרות

כאשר נלקחה מנה בודדת של התרופה דרך הפה, הזמינות הביולוגית שלה עלתה כאשר נלקחה עם מזונות שומניים. ערכי Cmax גם עלו, ורמות AUC עלו ב-70%. סביר להניח שתגובה זו נגרמה מהאטה בתנועת ריבאבירין או משינויים בערכי ה-pH בקיבה. לא ניתן היה לקבוע את המשמעות הפרמקוקינטית של נתונים אלה. למרות שבדיקות קליניות של יעילות התרופה לא הדגישו את השימוש בתרופה עם או בלי אוכל, מומלץ ליטול את הקפסולות עם אוכל, אולי בשל האצת תהליך השגת ערכי Cmax בפלזמה.

חקר האינטראקציות של תרופות עם תרופות אחרות מוגבל לבדיקות הכוללות אינטרפרון α-2b/פגינטרפרון, כמו גם תרופות נוגדות חומצה.

נטילת 0.6 גרם של רבטול יחד עם נוגדי חומצה המכילים סימתיקון או סינתזת מגנזיום-אלומיניום הביאה לירידה של 14% בזמינות הביולוגית של התרופה העיקרית. כמו בשימוש עם מזונות שומניים, ניתן לייחס תופעה זו לתגובות לשינויים בערכי ה-pH בקיבה או לסטייה בתנועת התרופה. השפעות אלו אינן בעלות משמעות קלינית.

לא נצפו אינטראקציות פרמקוקינטיות משמעותיות כאשר אינטרפרון אלפא-2b/פגינטרפרון ניתן במקביל לרבטול.

מחקרים במבחנה הראו כי ריבאבירין יכול לעכב את הזרחון של זידובודין עם סטבודין. לא ניתן היה להבהיר באופן מלא את תמונת האינטראקציה הזו, אך המידע שהתקבל מאפשר לנו להסיק כי בעת שילוב תרופות אלו, עלייה במדדי HIV בפלזמה אפשרית. לכן, בעת שילוב התרופה עם זידובודין או סטבודין, יש צורך לנטר באופן קבוע את ערכי ה-RNA של HIV בפלזמה. אם רמתם עולה, יש צורך להתאים את תנאי הטיפול המורכב.

ריבאבירין יכול להגביר את רמות המטבוליטים הזרחניים של נוקלאוזידים פורינים, מה שמגביר את הסבירות לפתח את צורת חומצה לקטית של חמצת הנגרמת על ידי נוקלאוזידים פורינים (כגון דידנוזין או אבקביר וכו').

מכיוון שהתרופה מופרשת באיטיות, ייתכן שהיא תשמור על פוטנציאל לאינטראקציה עם תרופות אחרות לפחות בחודשיים הקרובים.

בדיקות חוץ גופיות הראו כי ל-Rebetol אין השפעה על המופרוטאין P450.

[ 2 ], [ 3 ]

תנאי אחסון

יש לשמור את רבטול בתנאים הרגילים של תרופות. הטמפרטורה לא צריכה להיות גבוהה מ-30 מעלות צלזיוס.

חיי מדף

ניתן להשתמש ברבטול במשך שנתיים מיום שחרור התרופה.

ביקורות

ל-Rebetol יש מידע מוגבל למדי לגבי השימוש בו - בשל הספציפיות של התרופה. לכן, בלתי אפשרי לקבל מידע מלא על יתרונותיה וחסרונותיה. מספר הביקורות הקטן הזמינות באינטרנט מבהיר שהתרופה יעילה מאוד, אך יחד עם זאת היא מסוכנת למדי, מכיוון שיש לה תופעות לוואי רבות.