קדחת דימומית ויראלית

קדחת דימומית ויראלית היא קבוצה של מחלות זיהומיות מוקדיות טבעיות מיוחדות הרשומות בכל יבשות העולם למעט אוסטרליה.

המחלות מאופיינות בפגיעה ספציפית במערכת המוסטאזיס (קשרי כלי דם, טסיות ופלזמה) של אדם, פתולוגיה מרובת איברים עם התפתחות תסמונות דימומיות ושכרות קשות, ותמותה גבוהה.

אפידמיולוגיה של חום דימומי ויראלי

רוב קדחת הדימום הנגיפית מועברת על ידי פרוקי רגליים (יתושים, יתושים, קרציות) והן זיהומים נגיפיים של ארבו-וירוס. עם זאת, העברה ישירה מאדם לאדם אפשרית גם כן (וירוסי לסה, סאבי, קרים-קונגו, מרבורג, אבולה). הפרשות של בעלי חיים (מכרסמים) חשובות גם הן בהתפשטות קדחת דימום נגיפית (וירוסי לסה, הנטה). מכרסמים (חולדות, עכברים) עם נשאות אסימפטומטית ממלאים לעתים קרובות תפקיד מיוחד בשמירה על הזיהום בטבע. ניתן לשמור על זרימת הנגיף בתנאי בר בקופים ובפרימטים (קדחת צהובה, דנגי). המאגר הטבעי של המחלה אינו תמיד נקבע ( וירוסי אבולה, מרבורג, סאביק ).

סיכון להדבקה של חום דימומי ויראלי באמצעות מגע ישיר בין אדם לאדם

וירוסי ארנה: וירוסי ג'ונין, מאצ'ופו, גואנאריטו, סביה

נגיף	מַחֲלָה	העברה מאדם לאדם
1	2	3
ארנווירידים
ארנהוירוס לאסה	קדחת דימומית של לאסה	כֵּן
		מקרים נוזוקומיאלים הם נדירים.
קדחת דימומית בדרום אמריקה (ארגנטינאית, בוליביאנית, ונצואלית, ברזילאית)	כן, לעיתים רחוקות
	מקרים נוזוקומיאלים הם נדירים.
בוניאווירידים
קדחת עמק הבקעה של פלבווירוס	קדחת דימומית בעמק הבקע	לֹא
ניירוירוס קרים-קונגו	קדחת דימומית של קרים-קונגו	בדרך כלל מקרים נוזוקומיאלים
Hantaviruses: Hantaan, Puumala, Dobrava, Seoul ואחרים	קדחת דימומית עם תסמונת כליות	לֹא
Hantavirus Sin Nombre ואחרים	תסמונת הריאות של נגיף האנטה	לֹא
פילו-ווירידים
פילו-וירוסים: מרבורג, אבולה	מרבורג ואבולה GL	כן, ב-5-25% מהמקרים
פלביווירידים
קדחת צהובה של פלביווירוס	קדחת צהובה	לֹא
דנגי פלביווירוס	דנגי ודנגי GL	לֹא
Flavivirus Omsk קדחת דימומית	קדחת דימומית באומסק	לֹא
פלביווירוסים: מחלת יער קיאסאנור, קדחת דימומית אלחורמה	מחלת יער קיאסנור וקדחת דימומית אלחורמה	לֹא

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

מה גורם לחום דימומי ויראלי?

קדחת דימומית ויראלית נגרמת על ידי נגיפים המכילים RNA השייכים לארבע משפחות שונות: Arenaviridae, Bunyaviridae, Filoviridae ו-Flaviviridae. נכון לעכשיו, קבוצה זו כוללת כ-20 נגיפים. בהתחשב בחומרתה של קדחת דימומית ויראלית, ביכולתה להתפשט במהירות, בהתאם לכללי התברואה הבינלאומיים (WHO, 2005) הם מסווגים כמחלות זיהומיות מסוכנות ומסוכנות במיוחד לבני אדם. עם קדחת דימומית ויראלית רבות, קיים סיכון משמעותי להעברת זיהום באמצעות מגע ישיר עם המטופל, דבר שיכול להתממש, בפרט, בהתפשטות מחלות במסגרות בית חולים. הגורמים לקדחת דימומית ויראלית נחשבים לגורמים פוטנציאליים של טרור ביולוגי.

פתוגנזה של חום דימומי ויראלי

הפתוגנזה של קדחת דימומית ויראלית נותרה אינה מובנת היטב עד היום. יחד עם זאת, נמצאו קווי דמיון בהיבטים הפתוגניים והקליניים העיקריים של מחלות אלו, מה שאפשר לשלב אותן לקבוצה אחת, למרות העובדה שהפתוגנים שייכים למשפחות שונות של נגיפים המכילות RNA. כאשר חוקרים תהליכים פתולוגיים הקשורים לפתוגנים של קדחת דימומית ויראלית, משתמשים במודלים ניסיוניים (קופים, חולדות); ישנן תצפיות קליניות מועטות של חולים.

כל הווירוסים הגורמים לחום דימומי מאופיינים בנזק לתאים ולרקמות שונים בגוף החולה. חשיבות מיוחדת היא ליכולתם של הווירוסים לפגוע בתאים בעלי מערכת חיסון תקינה, אשר ממלאים תפקיד חשוב בחסינות אנטי-זיהומית, וכתוצאה מכך חולים מפתחים דיכוי חיסוני חמור ווירמיה גבוהה. דיכוי החיסוני והווירמיה החמורים ביותר נצפים בחולים עם מהלך קטלני של המחלה, עם התפתחות של הלם רעיל פולמיננטי, שבפתוגנזה שלו ציטוקינים פרו-דלקתיים ממלאים את התפקיד העיקרי. טיטרים נמוכים של נוגדנים ספציפיים קשורים גם לדיכוי חיסוני בחום דימומי ויראלי, במיוחד בשלבים המוקדמים של מחלות קשות.

כמו וירוסים רבים המכילים RNA, לגורמים הסיבתיים של קדחת דימומית יש גורמי פתוגניות רבים המבטיחים הידבקות, פלישה ושכפול בתאים שונים. היבט פתוגנטי חשוב של החדרת וירוסים לתאים שונים בגוף האדם הוא נוכחותן של מולקולות שונות על פני השטח של תאים אלה (אינטגרינים, לקטינים, גליקופרוטאינים וכו'), אשר ממלאים את תפקידם של קולטני שטח ספציפיים. וירוסים משכפלים במונוציטים, מקרופאגים, תאים דנדריטים, תאי אנדותל, הפטוציטים ובתאי קליפת האדרנל. מחקרים ניסויים על קופים שנדבקו בנגיף האבולה הראו כי הפתוגן משפיע בעיקר על מונוציטים, מקרופאגים ותאים דנדריטים בשלבים המוקדמים; במקביל, תאי אנדותל מושפעים במועד מאוחר יותר. יחד עם זאת, נזק מוקדם לאנדותל אופייני לקדחת דימומית של נגיף ההנטה, אם כי מאמינים שזה נובע מנזק עקיף של וירוסים. ההיבטים האימונולוגיים של שכפול קדחת דימומית נגיפית בגוף האדם נחקרים כעת רק.

מנגנוני הנזק האנדותל בחום דימומי נגיפי נותרו אינם מובנים היטב וניתנים למחלוקת. שני מנגנונים נקבעו: נזק חיסוני (פעולת קומפלקסים חיסוניים, רכיבי מערכת המשלים, ציטוקינים) ונזק ישיר (ציטוטוקסי) לאנדותל כתוצאה משכפול נגיפי. מצב תפקודי מופחת של האנדותל בחום דימומי נגיפי תורם להתפתחות מגוון רחב של נגעים - החל מחדירות מוגברת של כלי הדם ועד דימום מסיבי. בחום אבולה, הוכח בניסוי כי נזק לאנדותל קשור בעיקר לתגובות אימונופתולוגיות, ושכפול נגיפי באנדותל נרשם רק בשלבים מאוחרים של התהליך הזיהומי. יחד עם זאת, בחום לאסה, נמצא כי שכפול נגיפי באנדותל מתרחש בשלבים המוקדמים ביותר של המחלה, אך ללא נזק מבני תאי בולט.

יחד עם הרקמות הלימפואידיות של גוף האדם, המכילות מספר רב של מקרופאגים, מטרות חשובות לנזק על ידי נגיפי קדחת דימומית הן תאי הכבד, הכליות ובלוטת יותרת הכליה. בהתפתחות של קדחת דימומית ויראלית בקופים בתנאי ניסוי, התגלו דרגות שונות של נזק לכבד, אך נגעים אלה לעיתים רחוקות קטלניים. יוצא מן הכלל הוא קדחת צהובה, שבה נזק לכבד הוא היבט פתוגנטי חשוב של המחלה. קדחת צהובה מאופיינת בקורלציה ישירה בין רמות ALT ו-AST בסרום לבין מידת הנזק לכבד, שיש לה משמעות פרוגנוסטית במחלה זו. כל קדחות הדימומיות הוויראליות מאופיינות בירידה בתפקוד החלבון-סינתטי של הכבד, המתבטאת בירידה ברמות גורמי הקרישה בפלזמה, מה שתורם להתפתחות תסמונת דימומית. בנוסף, סינתזה מופחתת של אלבומין מובילה לירידה בלחץ האוסמוטי של הפלזמה, וכתוצאה מכך התפתחות בצקת פריפריאלית, האופיינית במיוחד לקדחת לאסה.

נזק לכליות קשור בעיקר להתפתחות בצקת סרוזית-דימומית של החומר הבין-תאי של הפירמידות, נמק צינורי וכתוצאה מכך, התפתחות אי ספיקת כליות חריפה.

נזק לתאי קליפת האדרנל מלווה בהתפתחות של לחץ דם נמוך, היפונתרמיה והיפווולמיה. תפקוד מופחת של קליפת האדרנל ממלא תפקיד חשוב בהתפתחות הלם רעיל בחולים עם קדחת דימומית נגיפית.

מחקרים ניסויים הראו כי חום דימומי ויראלי מאופיין בהתפתחות של תהליכים נמקיים בטחול ובלוטות הלימפה עם תופעות מינימליות של תגובה דלקתית של רקמות. כתוצאה מכך, רוב חום הדימומי הויראלי מאופיין בלימפופניה המתקדמת במהירות (בחום דימומי של נגיף ההנטה - לרוב לימפוציטוזה). למרות התפתחות לימפופניה משמעותית, נקבע שכפול ויראלי מינימלי בלימפוציטים. בניסוי עם חום דימומי אבולה, מרבורג וארגנטינה, הוכח שלימפופניה קשורה בעיקר לאפופטוזיס בולט של לימפוציטים עקב סינתזה משמעותית של TNF, תחמוצת החנקן, וציטוקינים מעודדי דלקת. ישנם מעט נתונים על התפתחות נויטרופיליה עם תזוזה בתקופה הראשונית של חום דימומי ויראלי.

נגיפי קדחת דימומית בבני אדם ובפרימטים גורמים לביטוי של מספר מתווכים דלקתיים ואנטי-דלקתיים, כולל אינטרפרונים, אינטרלוקינים (Ib, 6, 10, 12), TNF-α, כמו גם תחמוצת חנקן, ומיני חמצן ריאקטיביים. מחקרים במבחנה על תאים אנושיים שונים הראו כי נגיפי קדחת דימומית מגרים את שחרורם של מתווכים רגולטוריים רבים. ביטוי גבוה של מתווכים פעילים ביולוגית בדם מוביל לחוסר איזון חיסוני ולהתקדמות המחלה. נקבע קשר ישיר בין רמת הציטוקינים (IL-Ib, 6, TNF-α) לבין חומרת קדחת הדימומית הנגיפית.

בשנים האחרונות הודגם תפקידו החשוב של תחמוצת החנקן ביצירת תהליכים פתולוגיים בחום דימומי ויראלי. סינתזה מוגברת של תחמוצת החנקן מובילה, מצד אחד, להפעלת אפופטוזיס של רקמת הלימפה, ומצד שני, להתפתחות התרחבות בולטת של מיטת המיקרו-מחזור הדם עם לחץ דם נמוך, אשר ממלא תפקיד חשוב בהתפתחות מנגנונים פתוגניים של הלם רעיל.

תפקידם של אינטרפרונים מסוגים שונים בפתוגנזה של חום דימומי ויראלי לא נחקר במלואו. במחלות חום דימומי ויראליות רבות, נצפות רמות גבוהות של אינטרפרון מסוג 1 ו-2 בדם החולים.

הפרעות במערכת המוסטאזיס מאופיינות בהתפתחות תסמונת דימומית: דימום, נוכחות פטכיות על העור והריריות. יחד עם זאת, אובדן דם מסיבי בחום דימומי ויראלי הוא נדיר, אך גם במקרים אלה, ירידה בנפח הדם אינה סיבת המוות המובילה. פריחות דימומיות על העור כביטויים של נזק למיטת המיקרו-מחזור הדם ממוקמות בדרך כלל בבתי השחי, במפשעה, בחזה ובפנים, דבר שנצפה לעתים קרובות יותר בחום אבולה ומרבורג. כל אירועי ה-VHF מאופיינים בהתפתחות מיקרו-דימומים באיברים פנימיים רבים.

טרומבוציטופניה היא תסמין שכיח של קדחות דימומיות ויראליות רבות (פחות בולטת בקדחת לאסה); במקביל, נצפית ירידה חדה בפעילות התפקודית של טסיות הדם בכל תנאי החום. זה קשור לעיכוב בולט של הסינתזה של מגה-קריוציטים - מבשרי טסיות דם. כתוצאה מירידה במספר הטסיות ובפעילותן התפקודית, המצב התפקודי של האנדותל נפגע באופן משמעותי, מה שמחמיר את התפתחות תסמונת הדימום.

סוגיית מקור התפתחות תסמונת DIC בחום דימומי נגיפי לא נפתרה עד כה. רוב החוקרים רואים בהפרעות במערכת המוסטאזיס בחום דימומי נגיפי חוסר איזון בהפעלת מערכות הקרישה והנוגדות קרישה. סמנים רבים של תסמונת DIC נקבעים בסרום הדם: רמות מוגברות של פיברינוגן, פיברין ותוצרי פירוק פיברינוגן (FDP), D-דימרים, מפעילי פיברינוליזה בפלזמה, ירידה בחלבון C, שינויים בזמן תרומבין חלקי מופעל (APTT). התפתחות תסמונת DIC בחולים עם קדחת דימומית נגיפית, שנצפתה במיוחד באבולה, מרבורג, קרים-קונגו, בקעת השבר, ארגנטינה ותסמונת ריאתית של נגיף האנטה, היא סימן שלילי ביותר.

תסמינים של חום דימומי ויראלי

תקופת הדגירה של קדחת דימומית ויראלית משתנה בין 4 ל-21 ימים, לרוב 4-7 ימים. תסמיני קדחת דימומית ויראלית מאופיינים ב:

1. הופעה חריפה של המחלה, חום גבוה, תסמינים חמורים של שכרות (כאב ראש, כאבי שרירים, כאבי מפרקים), לעיתים קרובות כאבי בטן, שלשול אפשרי;
2. סימני נזק לאנדותל כלי הדם (רשת פוסט-קפילרית) עם הופעת פריחה דימומית על העור והריריות, התפתחות דימום (במערכת העיכול, הריאתי, הרחם וכו'), תסמונת DIC;
3. התפתחות תכופה של אי ספיקת כבד וכליות עם נמק מוקדי ומסיבי ברקמת הכבד והכליות (נמק צינורי), פתולוגיה מרובת איברים - נזק אופייני לריאות ולאיברים אחרים (מיוקרדיטיס, דלקת המוח וכו');
4. טרומבוציטופניה, לוקופניה (לפחות לויקוציטוזה), המוקונצנטרציה, היפואלבומינמיה, עלייה ברמות AST, ALT, אלבומינוריה;
5. האפשרות לפתח צורות סמויות ומהלך תת-קליני של המחלה עם סרוקונברסיה בולטת בכל קדחות הדימום הנגיפיות.

אבחון של חום דימומי ויראלי

אבחון מעבדתי של קדחת דימומית נגיפית מבוסס על קביעת נוגדנים ספציפיים (ל-IgM ו-IgG) ב-ELISA וקביעת RNA נגיפי ספציפי ב-PCR; מחקרים וירולוגיים מבוצעים בתדירות נמוכה יותר. במקרים אבחנתיים מורכבים עם תוצאה קטלנית, שלא אושרו על ידי תוצאות מחקרים סרולוגיים, ניתן לבודד את הנגיף מחומר נתיחה שלאחר המוות. יחד עם זאת, יש לזכור שאם לא ננקטים אמצעי בטיחות, עבודה עם חומר נגוע עלולה לגרום למקרים מעבדתיים ונוזוקומיאלים נוספים של קדחת דימומית נגיפית.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

טיפול בחום דימומי ויראלי

טיפול פתוגנטי בקדחת דימומית נגיפית, שמטרתו ניקוי רעלים, התייבשות ותיקון תסמונת הדימומית, הוא הטיפול העיקרי ברוב מקרי קדחת דימומית נגיפית. טיפול אנטי-ויראלי בקדחת דימומית נגיפית באמצעות ריבאבירין יעיל בקדחת דימומית נגיפית הנגרמת רק על ידי חלק מהנגיפים ממשפחות ה-Arenaviridae וה-Bunyaviridae.

כיצד מונעים חום דימומי ויראלי?

נדרשים הדברים הבאים: אשפוז דחוף של המטופל בקופסה מיוחדת עם לחץ אטמוספרי מופחת, בידוד דגימות של חומר ביולוגי נגוע שנלקחו ממנו, הודעה בזמן לרשויות הבריאות על מקרה המחלה. הטיפול בחולה והעבודה עם חומר נגוע מתבצעים תוך הקפדה על אמצעי זהירות אוניברסליים אישיים לצוות. כל הצוות כפוף גם לבידוד. ניתן למנוע חלק ממקרי חום דימומיים ויראליים (קדחת צהובה, קרים-קונגו וכו') בעזרת חיסון מונע ספציפי אפשרי של אנשי רפואה.

במגע עם מטופל במרחק של פחות ממטר אחד, אנשי רפואה עובדים בבגדים מיוחדים עם משקפיים וכפפות, וכן משתמשים במסכות נשימה אם למטופל יש הקאות, שלשולים, שיעול, דימום. הפרשות מהמטופל מעובדות ואינן מוזרמות למערכת הביוב הכללית עד 6 שבועות מתקופת ההחלמה או עד לקבלת תוצאות בדיקות מעבדה שליליות לחשד לקדחת דימומית נגיפית. פשתן משומש נשרף או מעובד באוטוקלב (ללא חיבור למערכת הביוב הכללית).