מחלות פריון: גורמים, תסמינים, אבחון, טיפול

מחלות פריון הן קבוצה של מחלות ניווניות של מערכת העצבים המאופיינות בנזק מוחי מתקדם ומוות.

קוד ICD-10

A81.9. זיהומים ויראליים איטיים של מערכת העצבים המרכזית, לא מוגדרים.

מה גורם למחלות פריון?

הגורם למחלות פריון בבני אדם ובעלי חיים הוא חלבון הנקרא פריון - קונפורמר (צורה קונפורמטיבית) של חלבון תאי רגיל המצוי בגוף של כל היונקים ובני האדם. בגוף האדם, הגן המקודד לסינתזה של חלבון פריון תאי מכונה PRNP. חלבון פריון "תאי" שאינו מדבק מכונה בדרך כלל PrP ^c (האינדקס "C" הוא האות הראשונה של המילה האנגלית cell ). חלבון פריון "תאי" מעורב בהעברת אותות פיזיולוגיים, מקיים אינטראקציה עם מרכיבי הסינפסות, כלומר, הוא לוקח חלק בתפקוד מערכות איתות תאיות, ובפרט נוירונים. זמן מחצית החיים של PrP ^c הוא 4-6 שעות.

כדי לציין את הצורה הקונפורמצייתית של חלבון הפריון התאי בעל תכונות זיהומיות, נעשה שימוש בכינוי PrP ^{Sc. כושר ההדבקה של חלבון הפריון מסומן על ידי האותיות הראשונות של מחלת הפריון הנפוצה ביותר - סקראפי - "Sc" (מהמילה האנגלית}סקראפי). צורות זיהומיות של פריונים הן חלקיקי חלבון בעלי מולקולות נמוכות (משקל מולקולרי 27-30 kDa), שלעיתים מסומנים כ-PrP27-30. אורך שרשרת הפוליפפטיד שלהם הוא 253-254 שיירי חומצות אמינו.

תהליך הצטברות חלבון פריון זיהומי נגרם על ידי מגע של שתי מולקולות - החלבון ההתחלתי PrPc ^וחלבון הפריון הזיהומי PrPSc ^. בתהליך האינטראקציה עם חלבון תאי רגיל PrPc, ^החלבון הזיהומי גורם לשינויים מבניים (קונפורמציה) בו והופך אותו לחלבון זיהומי דומה ובלתי הפיך. לפיכך, תהליך הצטברות חלבון הפריון הזיהומי מתרחש לא כתוצאה מסינתזה של ^{מולקולות PrPSc באורגניזם הנגוע, אלא כתוצאה משינויים קונפורמציה של מולקולות PrPc רגילותשכבר} קיימות באורגניזם. תהליך הצטברות חלבון הפריון הזיהומי הוא בעל אופי דמוי מפולת שלגים.

אם תאים נגועים במולקולות זיהומיות בודדות, מספר מולקולות PrP ^Sc הנוצרות במהלך היום מגיע ל-500-1000, במהלך השנה - עד חצי מיליון. זה פחות לאין שיעור בהשוואה לקצב ההתרבות של חיידקים ווירוסים (מיליוני חלקיקים רבים בשעות), מה שמסביר את תקופת הדגירה הארוכה של מחלות פריון.

לפריונים של מיני בעלי חיים שונים יש הבדלים משמעותיים במבנה הראשוני שלהם. מכיוון שהפריון המדבק מתחיל רק את תהליך ההמרה של ההומולוג התאי הרגיל ל-PrPS, התהליך המדבק מביא לפריונים בעלי מבנה ראשוני האופייני רק למין זה. הושגו ראיות ביולוגיות מולקולריות לכך שפרונים התגברו על מחסומים בין-מיניים ויכולתם להסתגל לפונדקאי חדש, כלומר האפשרות של העברת הגורם לזיהומי פריונים מבעלי חיים לבני אדם, הוכחה.

מורפולוגיה של פריונים

פריונים בתאים נגועים נמצאים בעיקר בחלק המיקרוסומלי. מבחינה מורפולוגית, פריונים ברקמות הגוף מיוצגים על ידי צורה פולימרית (מולקולות מצטברות של חלבון הפריון הזיהומי PrP27-30) ונראים כמו אלמנטים בצורת מוט (סיבים). מבחינת תכונות אולטרה-מבניות והיסטוכימיות, הם זהים לעמילואיד, אך חומר דמוי עמילואיד זה אינו מדבק, מכיוון שרק מולקולות פריון בודדות בעלות תכונות זיהומיות.

תכונות פיזיקוכימיות של פריונים

פריונים מאופיינים ברמה גבוהה במיוחד של עמידות לגורמים כימיים ופיזיקליים, שאינה אופיינית אפילו לחלבונים יציבים בחום. פריונים יציבים בטמפרטורה של 90 מעלות צלזיוס למשך 30 דקות ומושמדים רק על ידי אוטוקלאב למשך 30 דקות ב-135 מעלות צלזיוס. מולקולות פריונים זיהומיות הן הידרופוביות ובעלות נטייה בולטת להצטבר זו לזו ועם חלבונים ומבנים תאיים. פריונים (PrP ^Sc ) עמידים להשפעות הפיזיקליות ולריאגנטים הבאים: אלדהידים, נוקלאזות, ממסים אורגניים, דטרגנטים לא יוניים ויוניים, קרינה אולטרה סגולה וקרינה מייננת.

פתוגנזה של מחלות פריון

רבייה ראשונית של פריונים מתרחשת בתאים דנדריטים, בלוטות לימפה, בטחול ובתימוס. PrP ^Sc מצטבר בתאים, ומצטבר בשלפוחיות ציטופלזמיות. פריונים יכולים להתפשט באמצעות הובלה אקסונלית, מהטחול דרך צינור הלימפה החזי וממשיך לאורך גזעי העצבים, ולגרום נזק למוח ולחוט השדרה העליון. הבדלי עומס מתבטאים במשך תקופת הדגירה, בטופוגרפיה של מבני המוח הפגועים ובספציפיות ביחס לפונדקאי.

מאופיין בהיעדר מוחלט של תגובה חיסונית ותגובה דלקתית של האורגניזם המארח לזיהום, אשר קובע מראש מהלך כרוני ומתקדם של המחלה ללא הפוגות.

פריונים גורמים לאפופטוזיס של תאים נגועים. הוכחה יכולתם של מולקולות PrP ^{Sc לחסום את שכפול הגנום המיטוכונדריאלי ולגרום לניוון שלהן. הצטברות של PrPSc} במבנים סינפטיים וחוסר הארגון הנלווה של הסינפסות עשויה להיות הגורם להתפתחות פגמים נוירולוגיים עמוקים ודמנציה. מבחינה מורפולוגית, מאפיינים משותפים נצפו בכל מחלות הפריון. עקב ההשפעה המזיקה של הפריונות, מתרחשת ואקוליזציה ומוות של נוירונים, וכתוצאה מכך המוח נראה ויזואלית כמו ספוג (ניוון ספוגיפורמי). מבחינה מקרוסקופית, נקבע ניוון מוחי. מבחינה היסטולוגית, מתגלים ניוון ספוגיפורמי, ניוון ואובדן של תאי עצב, התפשטות של תאי גליה (גליוזיס אסטרוציטית), מוות של סיבי חומר לבן (לויקוספונגיוזיס), פלאקים עמילואידים המכילים חלבון פריונים והיעדר תגובות דלקתיות. מחלות מקבוצה זו נבדלות מבחינה פתוהיסטולוגית ביחס בין עוצמת הספונגיוזיס, העמילואידוזיס והגליוזיס ברקמת המוח, בנוסף, לכל אחת ממחלות אלו מאפיינים קליניים ואפידמיולוגיים משמעותיים. שלא כמו זיהומים איטיים ויראליים, אין תהליך דה-מיאלינציה.

מהם התסמינים של מחלות פריון?

תסמונת גרסטמן-שטראוסלר-שיינקר

תסמונת גרסטמן-שטראוסלר-שינקר היא מחלה משפחתית נדירה המסווגת כצורה גנטית של אנצפלופתיה ספוגית עם סוג תורשה אוטוזומלי דומיננטי (מוטציות בגן PRNP). המחלה נרשמת בשכיחות של מקרה אחד לכל 10 מיליון תושבים. ביטויים קליניים של המחלה נרשמים בעשור השלישי או הרביעי לחיים. שלא כמו מחלת קרויצפלד-יעקב, דמנציה עשויה שלא להתבטא. הביטויים הראשוניים של המחלה הם הפרעות במוח הקטן. בהתאם למיקום המוטציה ב-PRNP, הפרעות במוח הקטן או חוץ-פירמידליות, שיתוק מבט או חירשות ועיוורון עשויים לשלוט בשלב מתקדם של המחלה. משך המחלה הוא 4-5 שנים.

נדודי שינה קטלניים במשפחה

שם נרדף: נדודי שינה משפחתיים קטלניים.

תוארה לראשונה בשנת 1986. אינסומניה קטלנית משפחתית היא מחלה נדירה שעוברת בתורשה בדפוס אוטוזומלי דומיננטי. מחלה זו מאופיינת במוטציה בקודון 178, אשר נרשמת גם אצל חולים במחלת קרויצפלד-יעקב. איזו מחלה תתפתח תלויה באיזו חומצת אמינו נמצאת בעמדה 129: אם מדובר במתיונין, אז מתפתחת אינסומניה קטלנית משפחתית, אם מדובר בוואלין, אז מתפתחת מחלת קרויצפלד-יעקב. תוארה משפחה שבה נרשמה מוטציה בקודון 183. עד שנת 2003 תוארו 26 משפחות ממשפחות איטלקיות ואיטלקיות-אמריקאיות. המחלה יכולה להופיע בגיל 25 עד 71 שנים ויש לה מהלך משתנה (מ-6-13 חודשים עד 24-48 חודשים). התסמינים העיקריים של המחלה הם: אינסומניה חשוכת מרפא, אובדן מקצבים צירקדיים, הפרעות תנועה ודמנציה. התסמינים המוקדמים כוללים הפרעות אוטונומיות: שינויים בהזעה ובהפרשת רוק, עצירות, יתר לחץ דם, טכיקרדיה, טכיפניה ולפעמים חום. נגעים ספוגיים בקליפת המוח הם נדירים, וממוקמים בעיקר בגרעיני התלמוס.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

קורו

קוד ICD-10

A81.8. זיהומים ויראליים איטיים אחרים של מערכת העצבים המרכזית.

תסמינים של קורו

קורו הייתה מחלת הפריון הראשונה שזיהומיותה הוכחה על ידי הדבקה ניסיונית של קופים בחומר ביולוגי שהושג מבני אדם. קורו היא זיהום איטי אנדמי שנמצא בחלק המזרחי של גינאה החדשה. המחלה התגלתה לראשונה בשנת 1953 ולאחר מכן תוארה על ידי החוקר האמריקאי ד. גאידושק בשנת 1957. המחלה זוהתה בשבטי פורה, שתרגלו קניבליזם פולחני. נציגים של שבטים אלה, כולל ילדים, אכלו את מוחות אבותיהם ללא בישול. כאשר מסורות הקניבליזם בוטלו בחוק, שכיחות המחלה באי ירדה בחדות, ובסוף המאה ה-20 נרשמו מקרים של המחלה רק באנשים שנולדו לפני 1956, אז בוטל הקניבליזם רשמית. המחלה יכולה להתחיל בגיל 5 עד 60 שנים ומעלה. תקופת הדגירה ארוכה, בין 5 ל-30 שנים (בממוצע 8.5 שנים). התסמין הקליני המרכזי של מחלה זו הוא אטקסיה צרבלרית מתקדמת. אז מצטרפים דיסארתריה, רעד ראש, צחוק בלתי נשלט ("קורו" מתורגם כ"צחוק" או "רעד מפחד"). המחלה נמשכת בין 4 חודשים ל-3 שנים. חולים מתים מאי ספיקת נשימה או דלקת ריאות ברונכופלומינה על רקע היפוטוניה שרירית חמורה וחולשת שרירים. דמנציה מתרחשת רק בשלבים המאוחרים של המחלה. EEG בדרך כלל ללא שינוי. נתיחה שלאחר המוות מגלה ניוון של המוח הקטן, בעיקר של הוורמיס. במיקרוסקופ, השינויים הגדולים ביותר ממוקמים גם במוח הקטן. הם באים לידי ביטוי באובדן נוירונים, גליוזיס ופלאק עמילואיד. בקליפת המוח, השינויים מיוצגים על ידי ספוגיוזה קלה של נוירוגליה.

סיווג מחלות פריון

ישנם 4 וריאנטים נוזולוגיים ידועים של מחלות פריון בבני אדם:

• מחלת קרויצפלד-יעקב (צורות ספורדיות, משפחתיות וזיהומיות) - יאטרוגנית וגרסה חדשה:
• תסמונת גרסטמן-שטראוסלר-שיינקר;
• נדודי שינה קטלניים משפחתיים;
• קורו.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

כיצד מאבחנים מחלות פריון?

לא פותחה אבחון למחלות פריון.

EEG. נקבע כי 60-80% מהחולים במחלת קרויצפלד-יעקב סובלים ממתחמים כלליים דו-פאזיים או תלת-פאזיים בתדר של 0.5-2.0 הרץ, החוזרים על עצמם בתדירות של פעם אחת בשנייה (מאפייני EEG דומים מופיעים בפתולוגיות אחרות של המוח). עם זאת, תוצאה שלילית של EEG אינה יכולה לשמש בסיס לביטול האבחנה של מחלת קרויצפלד-יעקב.

ל-MRI ערך אבחוני נמוך, שכן אותות לא ספציפיים נרשמים ב-80% מהנבדקים. עם זאת, MRI מאפשר לנו לזהות ניוון מוחי, שחומרתו מחמירה ככל שהמחלה מתקדמת.

בדיקת נוזל מוחי-שדרה. ניתן לבדוק את נוכחות החלבון הנוירו-ספציפי 14-3-3. מחקר זה באמצעות ELISA או Western blot מדגים רגישות וספציפיות טובות במקרים ספורדיים של מחלת קרויצפלד-יעקב, הן בשלבים מוקדמים והן בשלבים מאוחרים של המחלה. בצורות משפחתיות ובמחלת קרויצפלד-יעקב יאטרוגנית, שיטה זו פחות אינפורמטיבית (הספציפיות היא כ-50%).

בדיקות דם. זיהוי פריונים על ידי אימונובלוטינג בלימפוציטים פריפריאליים אפשרי.

מחקרים גנטיים מולקולריים. כיום, פותחו שיטות אימונובלוטינג באמצעות נוגדנים חד שבטיים (MKA-15BZ), המאפשרות זיהוי של PrP ^Sc ו-PrP ^c.

שיטות PCR משמשות לביצוע ריצוף הגנום האנושי וניתוח לוקליזציה של מוטציות בגן PRNP.

בדיקת חומר נתיחה שלאחר המוות. מתגלים ספוגיוזה סטטוסית (צורות של ואקוליזציה של רקמת העצבים), סימנים של עמילואידוזיס מוחי, היווצרות של פלאקים עמילואידיים אופייניים.

שיטות אבחון ביולוגיות. עכברים טרנסגניים הנושאים את הגן המקודד ל-PrP אנושי תקין מומלצים על ידי ארגון הבריאות העולמי לבדיקת הפעילות הזיהומית של חומרים החשודים כמזוהמים בפריונים.

אבחנה מבדלת של מחלות פריון

אבחון דיפרנציאלי של מחלות פריון, כולל מחלת קרויצפלד-יעקב, מתבצע בכל המחלות, שאחת מביטוייהן היא דמנציה: מחלת אלצהיימר, דלקת כלי דם, עגבת נוירוס, דלקת קרום המוח סטרפטוקוקלית, דלקת מוח הרפס, אפילפסיה מיוקלונוסית, מחלת פרקינסון וכו'.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

טיפול במחלות פריון

אין טיפול למחלות פריון.

חולים עם ביטויים קליניים הם בעלי מוגבלויות. למחלות פריון יש פרוגנוזה שלילית, המחלה מסתיימת במוות.

כיצד למנוע מחלות פריון?

שיטות חיטוי מומלצות לשימוש מעשי בבתי חולים ומטרתן להשבית פריונים

ביחס לפריונים, יעילות שיטת האינאקטיבציה יכולה להיחשב כמוכחת רק לאחר טיפול בחומר המדבק בחומרים מעכבים ולאחר מכן זיהום תוך-מוחי של חיות מעבדה בדגימה שטופלה זו. מאחר שטרם הושגה הסכמה לגבי משך הזמן המרבי של תקופת הדגירה, לא ניתן גם לשפוט את היעדר פעילות זיהומית שיורית של הדגימה שטופלה בחומרי האינאקטיבציה. נכון לעכשיו, אין שיטה מקובלת מבחינה חקיקתית לטיטרציה של הפעילות המדבקת של פריונים.

ארגון הבריאות העולמי ממליץ כיום על שלושה סוגי עיבוד של מכשירים רפואיים חד פעמיים:

• טיפול פיזי: אוטוקלאבינג ב-134-138 מעלות צלזיוס למשך 18 דקות;
• טיפול כימי: השרייה בתמיסת NaOH 1 N למשך שעה ב-20 מעלות צלזיוס;
• טיפול כימי: השרייה בתמיסת אקונומיקה 2.5-12.5% למשך שעה ב-20 מעלות צלזיוס.

עיבוד דגימות פתולוגיות מהווה סיכון מסוים, ולכן צוות המעבדה נדרש בהחלט לשרוף את כל המכשירים החד פעמיים יחד עם דגימות החומר הנבדק.

חומרים משומשים הקשורים לטיפול בחולה עם מחלת קרויצפלדט-יעקב (CJD) או בחולה הנמצא בסיכון לחלות במחלת קרויצפלדט-יעקב נשרפים באופן מיידי.

אם יש חשד למחלת קרויצפלדט-יעקב אצל חולה, יש להכניס ציוד אנדוסקופי לבידוד. במקרה של חתך או ניקוב בעורו של עובד שירותי הבריאות במהלך הליכים רפואיים, מומלץ לחולה עם מחלת קרויצפלדט-יעקב לטפל בפצע של עובד שירותי הבריאות באקונומיקה (ריכוז 12.5%) למשך 5-10 דקות לאחר שטיפה יסודית. במקרה של מגע של חומר מזוהם עם העיניים, יש לשטוף את העיניים ביסודיות וברציפות במים או בתמיסת נתרן כלורי איזוטונית.

לא ניתן למנוע מחלות פריון במצב חירום, כלומר, לא פותחה מניעת חירום של זיהום של אנשי צוות.