פולימיאלגיה ראומטית

פולימיאלגיה ראומטית (PMR) היא הפרעה ראומטית המאופיינת בכאב ונוקשות בצוואר, בכתפיים ובירכיים. ההפרעה שכיחה יותר בקרב מבוגרים מעל גיל 50. זהו מצב דלקתי הקשור לקצב שקיעת דם אדומות (ESR) ורמות C-reactive protein (CRP) גבוהות. דלקת עורקי תאי ענק (GCA) עשויה להתקיים במקביל ו/או להתפתח בחולים עם פולימיאלגיה ראומטית. חלק מהמחברים רואים בדלקת עורקי תאי ענק ביטוי קיצוני של אותו ספקטרום מחלות כמו פולימיאלגיה ראומטית. האתגרים בניהול PMR כוללים אבחון נכון של המצב וטיפול מתאים, הדורש תקופת מעקב ארוכת טווח. מאמר זה סוקר את הגורמים, הפתופיזיולוגיה והביטויים של פולימיאלגיה ראומטית. [ 1 ]

אֶפִּידֶמִיוֹלוֹגִיָה

שיעור ההיארעות השנתי של פולימיאלגיה ראומטיקה לכל 100,000 תושבים בגיל 50 ומעלה נמצא בין 58 ל-96 באוכלוסיות לבנות ברובן. שיעורי ההיארעות עולים עם הגיל עד 80 שנים. [ 2 ], [ 3 ] PMR נחשבת למחלת הראומטיקה האוטואימונית הדלקתית השנייה בשכיחותה לאחר דלקת מפרקים שגרונית בחלק מהאוכלוסיות הלבנות ברובן. פולימיאלגיה ראומטיקה שכיחה הרבה פחות באוכלוסיות שחורות, אסייתיות והיספניות.

גורם ל פולימיאלגיה ראומטית

האטיולוגיה של פולימיאלגיה ראומטיקה אינה מובנת היטב.

צבירה משפחתית של PMR מצביעה על נטייה גנטית.[ 4 ] אללים מסוג HLA II קשורים ל-PMR, וביניהם האלל המתואם בתדירות הגבוהה ביותר הוא HLA-DRB1*04, שנצפה בעד 67% מהמקרים.[ 5 ] נראה כי פולימורפיזמים גנטיים של קולטני ICAM-1, RANTES ו-IL-1 ממלאים גם הם תפקיד בפתוגנזה של PMR בחלק מהאוכלוסיות.[ 6 ]

דווח על עלייה בשכיחות של PMR יחד עם GCA במהלך מגיפות של דלקת ריאות מיקופלזמית ופרבוווירוס B19 בדנמרק, דבר המצביע על תפקיד אפשרי של זיהום באתיופתוגנזה. [ 7 ] נגיף אפשטיין-בר (EBV) הוצע גם הוא כגורם אפשרי לפולימיאלגיה ראומטיקה. [ 8 ] עם זאת, מספר מחקרים אחרים לא תמכו בהשערת האטיולוגיה הזיהומית. [ 9 ], [ 10 ]

ישנם גם דיווחים על קשר בין PMR לבין דיברטיקוליטיס, דבר שעשוי להצביע על תפקיד של שינויים במיקרוביוטה ודלקת מעיים כרונית ביצירת אימונופתוגנזה של המחלה.[ 11 ]

ישנה גם סדרת מקרים של חולים שהיו בריאים בעבר שפיתחו GCA/PMR לאחר חיסון נגד שפעת.[ 12 ] אדג'ובנטים לחיסון יכולים לגרום לתגובות אוטואימוניות הגורמות לתסמונת אוטואימונית/דלקתית הנגרמת על ידי אדג'ובנט (ASIA), שיכולה להיות בעלת מאפיינים קליניים דומים לפולימיאלגיה ראומטית.

פתוגנזה

פולימיאלגיה ראומטיקה היא מחלה המתווכת על ידי מערכת החיסון וסמני דלקת מוגברים הם אחד המאפיינים הנפוצים ביותר. נראה כי ל-IL-6 תפקיד מרכזי בתיווך דלקת.[ 13 ] אינטרפרון (IFN) עשוי להימצא בביופסיה של העורק הטמפורלי בחולים עם GCA אך לא בחולים עם PMR, דבר המצביע על תפקידו בהתפתחות דלקת עורקים.[ 14 ] רמות גבוהות של IgG4 נמצאו בחולים עם PMR אך בתדירות נמוכה יותר בחולים עם GCA.[ 15 ] אותו מחקר מצא מספר מוגבר של חולים עם מאפיינים של פולימיאלגיה ראומטיקה וללא רמות גבוהות של IgG4, אשר גם סבלו מ-GCA.

לחולים עם פולימיאלגיה ראומטיקה יש מספר נמוך יותר של תאי B במחזור הדם בהשוואה למבוגרים בריאים. מספר תאי ה-B במחזור הדם נמצא בקורלציה הפוכה עם ESR ו-CRP. פיזור תאי B שונה זה עשוי לתרום לתגובת IL-6 ב-PMR.[ 16 ] נוגדנים עצמיים, אשר ממלאים תפקיד חשוב בפתוגנזה, אינם מאפיין של פולימיאלגיה ראומטיקה. לחולים עם PMR יש מספר נמוך יותר של תאי Treg ו-Th1 ומספר מוגבר של תאי TH17.[ 17 ] ביטוי מוגבר של קולטנים דמויי-חינם 7 ו-9 במונוציטים בדם היקפי מצביע גם על תפקיד של חסינות מולדת בפתוגנזה.[ 18 ]

תסמינים פולימיאלגיה ראומטית

פולימיאלגיה ראומטיקה מאופיינת בכאב סימטרי ונוקשות בכתפיים, בצוואר ובמפרק הירך וסביבן. הכאב והנוקשות מחמירים בבוקר וגם מחמירים לאחר מנוחה או חוסר פעילות ממושך. טווח תנועה מוגבל של הכתף שכיח. חולים מתלוננים לעיתים קרובות על כאב ונוקשות באמות הידיים, בירכיים, בירכיים, בגב העליון והתחתון. התסמינים מופיעים במהירות, בדרך כלל תוך יום עד שבועיים. מצב זה משפיע על איכות החיים, שכן הכאב יכול להפריע לשינה בלילה ולפעילויות שגרתיות יומיומיות כמו יציאה מהמיטה או כיסא, מקלחת, סירוק שיער, נהיגה וכו'.

הכאב והנוקשות הקשורים לפולימיאלגיה ראומטיקה נובעים ככל הנראה מדלקת במפרקי הכתף והירך, ובגפיים העליונות, בבורסה הסאב-אקרומית, הסאב-דלטואידית והטרוכנטרית.[ 19 ] כמעט מחצית מהחולים חווים תסמינים סיסטמיים כגון עייפות, חולשה, אנורקסיה, ירידה במשקל או חום נמוך.[ 20 ] חום גבוה ומתמשך אינו שכיח בפולימיאלגיה ראומטיקה ועליו להעלות חשד לדלקת עורקים של תאי ענק.[ 21 ]

מעורבות היקפית שכיחה גם בדלקת פרקים, ומופיעה עד ברבע מהחולים. מאפיינים היקפיים אחרים כגון תסמונת התעלה הקרפלית, נפיחות בגפיים דיסטליות עם בצקת חוררת ודלקת טנוסינוביטיס דיסטלי עשויים להופיע. דלקת פרקים אינה מובילה לשחיקה, עיוותים או התפתחות של דלקת מפרקים שגרונית. [ 22 ] נפיחות בגפיים דיסטליות עם בצקת חוררת מגיבה במהירות לגלוקוקורטיקואידים. [ 23 ]

בבדיקה גופנית, בדרך כלל קיימת רגישות מפושטת ברחבי הכתף ללא לוקליזציה למבנים ספציפיים. כאב בדרך כלל מגביל את טווח התנועה הפעיל של הכתף, וטווח תנועה פסיבי עשוי להיות נורמלי בבדיקה מדוקדקת. הגבלת תנועת הצוואר והירך עקב כאב שכיחה גם כן. רגישות שרירים בצוואר, בזרועות ובירכיים עשויה להיות נוכחת. למרות שהמטופל עשוי להתלונן על חולשה לא ספציפית, חוזק השרירים בדרך כלל נורמלי בבדיקה מדוקדקת יותר.

דלקת עורקים של תאי ענק ופולימיאלגיה ראומטית

PMR ו-GCA הן לעיתים קרובות תחלואה נלווית, ו-20% מהחולים עם PMR יאובחנו מאוחר יותר עם GCA. בדלקת עורקים של תאי ענק שאובחנה בביופסיה, מאפיינים של פולימיאלגיה ראומטית קיימים עד ב-50% מהמקרים.

במחקר שנערך על חולים עם פולימיאלגיה ראומטיקה (פולימיאלגיה ראומטיקה) עם המשך תסמינים קלאסיים אך ללא תסמינים דמויי GCA גולגולתי, סריקות PET/CT היו חיוביות לדלקת כלי דם גדולים ב-60.7%. כאב דלקתי באזור המותני, חגורת האגן וכאב מפושט בגפיים התחתונות היו גם גורמים מנבאים לתוצאה חיובית בסריקת PET/CT בחולים אלו. [ 24 ] במחקר אחר, בקרב חולים שנזקקו למינונים גבוהים יותר של סטרואידים או אלו עם מאפיינים לא טיפוסיים כמו חום קל וירידה במשקל בין היתר, 48% סבלו מדלקת כלי דם גדולים ב-PET/CT. נמצא כי ערכי CRP גבוהים תואמים לדלקת כלי דם גדולים. [ 25 ]

במחקר בו נבחר מדגם אקראי של 68 חולים עם פולימיאלגיה ראומטית "טהורה", בדיקה היסטולוגית של ביופסיות עורק הרקה גילתה שינויים דלקתיים רק בשלושה חולים (4.4%).[ 26 ]

יש לבדוק חולים עם פולימיאלגיה ראומטיקה בכל ביקור לאיתור סימנים המצביעים על דלקת עורקית תאי ענק. ביופסיה שגרתית של העורק הטמפורלי אינה מומלצת. סימנים כגון כאב ראש חדש, תסמינים בראייה ובלסת, רגישות וחוסר דופק בעורק הטמפורלי, חוסר דופק היקפי, סמני דלקת מתמשכים, חום גבוה ועמידות בפני תסמינים קלאסיים הם דגלים אדומים שצריכים להוביל להערכה דחופה לאיתור דלקת עורקית תאי ענק.

טפסים

קריטריונים ראשוניים לסיווג פולימיאלגיה ראומטית משנת 2012: יוזמה משותפת של הליגה האירופית נגד ראומטיזם/המכללה האמריקאית לראומטולוגיה [30]

חולים בגיל 50 ומעלה עם כאבי כתף דו-צדדיים וריכוזים חריגים של חלבון C-reactive או ESR בתוספת של לפחות ארבע נקודות (ללא אולטרסאונד) או חמש נקודות ומעלה (עם אולטרסאונד):

• נוקשות בוקר הנמשכת יותר מ-45 דקות (שתי נקודות).
• כאבי ירך או טווח תנועה מוגבל (נקודה אחת).
• היעדר גורם ראומטי או נוגדנים לחלבון ציטרוליני (שתי נקודות).
• אין מחלה נלווית אחרת (נקודה אחת).
• אם קיימת בדיקת אולטרסאונד, יש לבדוק לפחות כתף אחת עם דלקת בורסיטיס תת-דלתאית, דלקת טנוסינוביטיס של שריר הזרוע, או דלקת סינוביטיס של הזרוע (אחורית או בבית השחי); ולפחות ירך אחת עם דלקת סינוביטיס או דלקת בורסיטיס של שריר הטרוכנטר (נקודה אחת).
• אם קיימת בדיקת אולטרסאונד, שתי הכתפיים עם דלקת בורסיטיס תת-דלתואידית, דלקת טנוסינוביטיס של שריר הזרוע או דלקת סינוביטיס של שריר הזרוע (נקודה אחת).

"ציון של 4 הראה רגישות של 68% וספציפיות של 78% להבחנה בין כל הנבדקים הדומים לבין פולימיאלגיה ראומטית. הספציפיות הייתה גבוהה יותר (88%) להבחנה בין מצבי כתף לבין PMR ונמוכה יותר (65%) להבחנה בין דלקת מפרקים שגרונית לבין פולימיאלגיה ראומטית. הוספת אולטרסאונד, ציון של 5, הגדילה את הרגישות ל-66% ואת הספציפיות ל-81%. קריטריונים אלה אינם מיועדים למטרות אבחון." [ 27 ]

סיבוכים ותוצאות

חולים עם פולימיאלגיה ראומטיקה נמצאים בסיכון מוגבר למחלות לב וכלי דם הנע בין 1.15 ל-2.70 על פי מחקרים שונים. טרשת עורקים מוקדמת כתוצאה מדלקת כרונית היא הגורם הסביר ביותר למחלות לב וכלי דם מוקדמות. [ 28 ]

הקשר בין סרטן לפולימיאלגיה ראומטית אינו ברור לחלוטין.[ 29 ] במחקר על סיכון מוגבר ללימפומה לימפופלזמציטית, מקרוגלובולינמיה של וולדנסטרום נקשרה לפולימיאלגיה ראומטית עם יחס סיכויים של 2.9.[ 30 ]

לחולים עם פולימיאלגיה ראומטיקה יש סיכוי גבוה יותר לפתח דלקת פרקים דלקתית. נמצא כי מאפיינים של סינוביטיס במפרקים קטנים, גיל צעיר יותר ותוצאה חיובית כנגד CCP בחולים עם PMR קשורים לסיכון לפתח דלקת פרקים דלקתית. [ 31 ]

אבחון פולימיאלגיה ראומטית

אבחון פולימיאלגיה ראומטית אפשרי רק לאחר שלילת מחלות אחרות המופיעות עם סימנים קליניים ומעבדתיים דומים (אונקופתולוגיה, דלקת מפרקים שגרונית וכו').

מחקר מעבדתי

שקיעת דם (ESR) מוגברת היא מאפיין נפוץ של פולימיאלגיה ראומטית. שקיעת דם מעל 40 מ"מ נחשבת משמעותית על ידי רוב המחברים. [ 32 ], [ 33 ] שקיעת דם מתחת ל-40 מ"מ/שעה קיימת ב-7-20% מהחולים. חולים עם ESR נמוך בדרך כלל נוטים פחות לסבול מתסמינים סיסטמיים כגון חום, ירידה במשקל ואנמיה. התגובה לטיפול, שיעור ההישנות והסיכון לפתח דלקת עורקים של תאי ענק בחולים אלו דומים לאלו עם ESR גבוה. [ 34 ], [ 35 ] חלבון C-ריאקטיבי בדרך כלל גם הוא מוגבר. מחקר אחד מצא ש-CRP הוא אינדיקטור רגיש יותר לפעילות המחלה ו-ESR הוא מנבא טוב יותר של הישנות. [ 36 ]

אנמיה נורמוציטית ותרומבוציטוזיס עשויות להיות נוכחות. אנזימי כבד, במיוחד פוספטאז אלקליין, לעיתים גבוהים. בדיקות סרולוגיות כגון נוגדנים אנטי-גרעיניים (ANA), גורם שגרוני (RF) ונוגדנים נגד חלבון ציטרולינציה (Anti-CCP AB) הן שליליות. קריאטין פוספוקינאז (CPK) נמצא בטווח הנורמלי.

לימודים חזותיים

• אולטרסאונד

אולטרסאונד שימושי באבחון ובמעקב אחר טיפול על ידי הערכת היקף הבורסיטיס הסאב-אקרומיאלי/סאב-דלתואידלי, דלקת גידים של ראש הדו-ראשי הארוך ודלקת סינוביטיס של הזרוע. במחקר אחד, אות דופלר (PD) בבורסה הסאב-אקרומיאלית/סאב-דלתואידלי נצפה בשליש מהחולים עם פולימיאלגיה ראומטיקה. אות PD חיובי באבחון היה בקורלציה עם שיעור הישנות מוגבר, אך התמשכות ממצאי PD לא הייתה בקורלציה עם התקפים/התקפים חוזרים.[ 37 ] קריטריוני הסיווג ACR/EULAR PMR משנת 2012 כוללים אולטרסאונד.

• דימות תהודה מגנטית (MRI)

MRI מועיל באבחון דלקת בורסיטיס, סינוביטיס ודלקת טנוסינוביטיס כמו אולטרסאונד, אך רגיש יותר לממצאים בירך ובחגורת האגן.[ 38 ] MRI של האגן מגלה לעיתים קרובות הגדלה דו-צדדית פריסטרנאלית של גידי חגורת האגן ולעיתים סינוביטיס בדרגה נמוכה של הירך. הגדלה של המקור הפרוקסימלי של שריר הירך הישר נראית כממצא ספציפי ורגיש ביותר.[ 39 ]

• טומוגרפיה של פליטת פוזיטרונים (PET)

סריקת PET מראה ספיגת FDG בכתפיים, בגבעולי הסנטר, במפרקי הטרוכנטר הגדולים, במפרקי הגלנוהומרל ובמפרקי הסטרנוקלוויקולר בחולים עם פולימיאלגיה ראומטיקה.[ 40 ] תפקיד ה-PET באבחון דלקת כלי דם גדולים מתואר להלן בדיון על דלקת עורקי תאי ענק.

אבחון דיפרנציאלי

לפולימיאלגיה ראומטיקה יש מאפיינים לא ספציפיים שיכולים לחקות מחלות רבות אחרות. יש להוציא גופים אחרים מהבדיקה, במידת הצורך עקב חשד קליני, לפני אבחון PMR. כמה הבחנות חשובות מפורטות להלן: [ 41 ]

• דלקת מפרקים שגרונית.
• דלקת עורקים של תאי ענק.
• דלקת כלי דם הקשורה לנוגדן ציטופלזמי אנטי-נויטרופילי (ANCA).
• מיוזיטיס דלקתית ומיופתיה הנגרמת על ידי סטטינים.
• גאוט ומחלת שקיעת גבישים של סידן פירופוספט דיהידרט (CPPD).
• פיברומיאלגיה.
• שימוש יתר או פתולוגיה ניוונית של הכתף כגון דלקת מפרקים ניוונית, דלקת בגיד הכתף המסובבת וקרע בגידים, קפסוליטיס הדבקה.
• מחלות של עמוד השדרה הצווארי, כגון דלקת מפרקים ניוונית, רדיקולופתיה.
• תת פעילות של בלוטת התריס.
• דום נשימה בשינה חסימתי.
• דִכָּאוֹן.
• זיהומים ויראליים כגון EBV, דלקת כבד, נגיף הכשל החיסוני האנושי, נגיף parvovirus B19.
• זיהומים חיידקיים סיסטמיים, דלקת פרקים ספטית.
• סַרְטָן.
• סוּכֶּרֶת.

יַחַס פולימיאלגיה ראומטית

גלוקוקורטיקואידים דרך הפה (GCs) הם אפשרות טיפול מבוססת היטב. עיקרי הנחיות EULAR-ACR לשנת 2015 לטיפול מסוכמות להלן: [ 42 ]

• 12.5 עד 25 מ"ג/יום שווה ערך לפרדניזון כטיפול ראשוני.
• יש להפחית את רמות הגלוקוקורטיקואידים בהדרגה.
• יש להפחית את המינון ל-10 מ"ג פרדניזון ביום במשך 4-8 שבועות.
• לאחר השגת רמיסיה, יש להפחית את המינון היומי של פרדניזון דרך הפה ב-1 מ"ג כל 4 שבועות עד להפסקת הטיפול.
• מינימום 12 חודשי טיפול
• אם מתרחשת הישנות, יש להעלות את המינון של פרדניזון דרך הפה למינון שלפני הישנות ולהפחיתו בהדרגה (במשך 4-8 שבועות) למינון בו התרחשה הישנות.
• יש להתאים לוחות זמנים להפחתת מינון באופן אישי על סמך ניטור קבוע של פעילות המחלה של המטופל, סמני מעבדה ותופעות לוואי.
• יש לשקול התחלת טיפול מוקדם במתוטרקסט (MTX) בנוסף לגלוקוקורטיקואידים, במיוחד בחולים בסיכון גבוה להישנות ו/או בטיפול ארוך טווח, ובמקרים עם גורמי סיכון, מחלות רקע ו/או תרופות נלוות בהן תופעות לוואי הקשורות לגלוקוקורטיקואידים נוטות יותר להתרחש.

ניסויים קליניים השתמשו במתוטרקסט דרך הפה במינונים של 7.5 עד 10 מ"ג שבועי. המחקר מראה כי לפלונומיד הוא חומר יעיל לחיסכון בסטרואידים, שניתן להשתמש בו גם בפולימיאלגיה ראומטית.[ 43 ] הוא עשוי להיות חלופה אם המטופל אינו יכול ליטול מתוטרקסט מסיבות שונות. ישנם נתונים מוגבלים על אזתיופרין לטיפול בפולימיאלגיה ראומטית, והשימוש בו עשוי להיות אופציה במקרים עם התוויות נגד למתוטרקסט.[ 44 ] הנחיות EULAR-ACR משנת 2015 אינן ממליצות על שימוש בתרופות נוגדות TNF.

סדרות תצפיתיות ומחקרים פתוחים הראו כי טוציליזומאב (TCZ) יעיל בפולימיאלגיה ראומטית עם הישנות או תגובה לא מספקת ל-GCs. [ 45 ] מחקר פתוח הראה כי כאשר משתמשים בו בחולים שאובחנו לאחרונה עם פולימיאלגיה ראומטית, ניתן היה להשיג הפוגה ללא הישנות ללא טיפול ב-GC לאחר 6 חודשים. [ 46 ] יש צורך בניסויים מבוקרים אקראיים כדי להעריך האם TCZ מספק תועלת באופן שגרתי לחלק מהחולים עם PMR.

תוספי ויטמין D וסידן מומלצים בדרך כלל לחולים הנוטלים סטרואידים לטווח ארוך. פרופילקטיקה של ביספוספונטים היא אפשרות מומלצת לחולים בסיכון בינוני עד גבוה לשברים, הכוללים חולים מעל גיל 40 עם ציון FRAX > 1% וסיכון של 10% לשבר בירך ולשבר אוסטאופורוטי חמור, בהתאמה. [ 47 ]

מומלץ מעקב צמוד. ההנחיות שפורסמו על ידי ה-BSR וה-BHPR ממליצות על מעקב בשבועות 0,1-3 ו-6, ולאחר מכן בחודשים 3, 6, 9 ו-12 בשנה הראשונה לחיים (עם ביקורים נוספים לצורך הישנויות או אירועים שליליים). [ 48 ] נראה סביר לעקוב אחר חולים כל 3 חודשים עד להפוגה ולאחר מכן כל 6 חודשים מדי שנה כדי לנטר הישנות. הישנויות כרוכות לעיתים קרובות בעלייה ב-ESR וב-CRP וחזרת התסמינים. נמצא כי סיכון מוגבר להישנות קשור למינון התחלתי גבוה יותר של סטרואידים בשימוש, הפחתה מהירה של סטרואידים, HLA-DRB1*0401 וסמני דלקת גבוהים באופן עקבי. [ 49 ], [ 50 ]

תַחֲזִית

כאשר מאובחנת מוקדם ומטופלת כראוי, לפולימיאלגיה ראומטיקה יש פרוגנוזה חיובית. התמותה בקרב אנשים עם פולימיאלגיה ראומטיקה אינה עולה באופן משמעותי בהשוואה לאוכלוסייה הכללית.