פמפיגואיד בולוס.

פמפיגואיד בולוסה (מילים נרדפות: פמפיגואיד, פרפמפיגוס, פמפיגוס סנילי, דרמטיטיס הרפטיפורמית סנילי) היא מחלה אוטואימונית המתפתחת בדרך כלל אצל אנשים מעל גיל 60, כולל כפרנאופלזיה. היא יכולה להופיע אצל ילדים. פמפיגואיד היא מחלה כרונית שפירה, שהתמונה הקלינית שלה דומה מאוד לפמפיגוס וולגריס, והתמונה ההיסטולוגית דומה לדרמטיטיס הרפטיפורמיס.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

גורמים ופתוגנזה של פמפיגואיד בולוס

בשנים האחרונות, מחקרים הראו כי תהליכים אוטואימוניים ממלאים תפקיד חשוב בפתוגנזה של דרמטוזיס. בחולים עם פמפיגואיד בולוס, נוגדנים מסוג IgG, נוגדנים מסוג IgA בקרום הבסיס, שקיעת IgG, ולעתים רחוקות יותר IgA ורכיב C3 של המשלים בקרום הבסיס של העור והרירי נמצאו בסרום הדם ובנוזל השלפוחיות. נמצא כי טיטר הנוגדנים והקומפלקסים החיסוניים במחזור הדם בפמפיגואיד מתואם עם פעילות המחלה.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

פתומורפולוגיה של פמפיגואיד בולוס

בתחילת התהליך, נוצרות וואקולות רבות בין התהליכים הציטופלזמיים של תאי הבסיס, אשר לאחר מכן מתמזגות ויוצרות שלפוחיות תת-אפידרמליות גדולות יותר על רקע בצקת חדה של הדרמיס. כיסוי השלפוחית הוא אפידרמיס ללא שינוי, שתאיו נמתחים, אך הגשרים הבין-תאיים אינם ניזוקים. לאחר מכן, מתרחש נמק של תאי האפידרמיס. האפידרמיס המתחדש, המתקדם מקצות השלפוחית, לוכד בהדרגה את תחתיתה, וכתוצאה מכך השלפוחית הופכת תוך-אפידרמלית, לעיתים תת-קרטית. תופעות דלקתיות בדרמיס מתבטאות בדרכים שונות. אם השלפוחיות התפתחו על עור ללא שינוי, אזי החדירות ממוקמות סביב כלי הדם. אם השלפוחיות נוצרות על רקע תהליך דלקתי, החדירות בדרמיס הן מסיביות מאוד. הרכב החדירה הוא פולימורפי, אך שולטים בעיקר לימפוציטים עם תערובת של נויטרופילים ובמיוחד אאוזינופילים, אשר ניתן למצוא גם בתוכן השלפוחית בין חוטי הפיברין. במהלך מחקר אימונומורפולוגי של החדירות, MS Nester ואחרים (1987) מצאו מספר רב של לימפוציטים מסוג T בנגעים, כולל תאי T עוזרים ומדכאי T, מקרופאגים ומקרופאגים תוך-אפידרמליים. הרכב כזה של החדירה מצביע על תפקידן של תגובות חיסוניות תאיות ביצירת שלפוחיות תוך מעורבות של מקרופאגים בתהליך. מחקר מיקרוסקופי אלקטרונים של הנגעים בשלבים שונים של התהליך הראה שבשלבים המוקדמים ביותר נצפית בצקת של הדרמיס העליון, ונוצרות חללים קטנים בין תאי הבסיס בתוך אזור קרום הבסיס. בהמשך, החלל בין קרום הפלזמה של תאי הבסיס ללוח הבסיס, שהוא בסיס השלפוחית, מתרחב. לאחר מכן הוא מתעבה חלקית וקורס. כאשר תהליכי תאי הבסיס באים במגע עם תאי תסנין הדרמיס, גרנולוציטים אאוזינופיליים חודרים לאפידרמיס ומתפרקים בו. ב-40% מהמקרים, נצפית ספוגיוזה אאוזינופילית בנוכחות גורם כימוטקטי בנוזל השלפוחיות. ב-50% מהמקרים, מתגלים גופים כדוריים באזור הממברנה הבסיסית, אשר מבחינה היסטולוגית, אולטרה-מבנית ואימונולוגית אינם שונים מאלה שבלכן פלנוס, זאבת אדמנתית, דרמטומיוזיטיס ודרמטוזות אחרות. באמצעות שיטת האימונופלואורסצנציה הישירה, ג'יי. הוריגוצ'י ואחרים (1985) מצאו בהם אימונוגלובולינים G ו-M, רכיבי C3 של המשלים ופיברין. תאי אפיתל שעברו שינוי הרסני של כיפת שלפוחית השתן משתתפים ביצירת גופים אלה.

בידול מחלה זו מפמפיגוס נפוץ אינו קשה אפילו עם לוקליזציה תוך-אפידרמלית של שלפוחיות. פמפיגוס מאופיין בשינויים ראשוניים באפידרמיס, שם נוצרות שלפוחיות אקנתוליטיות, בעוד שבפמפיגואיד, אקנתוליזה נעדרת, והשינויים באפידרמיס הם משניים. קשה מאוד, לעתים קרובות בלתי אפשרי, להבחין בין פמפיגואיד בולוס לבין מחלות עם לוקליזציה תת-אפידרמלית של שלפוחיות. שלפוחיות שהתפתחו על בסיס לא דלקתי עשויות לא להכיל גרנולוציטים אאוזינופיליים, ואז קשה להבדיל אותן משלפוחיות באפידרמוליזה בולוסית או בפורפיריה עורית מאוחרת. שלפוחיות שהתפתחו על בסיס דלקתי קשות מאוד להבדיל בין שלפוחיות שהתפתחו על בסיס דלקתי לבין שלפוחיות בפמפיגואיד שפיר של הריריות ובדרמטיטיס הרפטיפורמית. בפמפיגואיד שפיר של הריריות, נצפית עליהן פריחה עזה יותר של שלפוחיות מאשר בפמפיגואיד. שלא כמו דרמטיטיס הרפטיפורמית, לפמפיגואיד בולוס אין מיקרומורסות פפילריות שיוצרות לאחר מכן שלפוחיות רב-לוקליות. פמפיגואיד בולוס שונה מאריתמה אקסודטיבית רב-צורתית בהיעדר גרנולוניטים אאוזינופיליים הממוקמים סביב כלי הדם, הממוקמים ליד הפפילות העוריות, באופי המונוגרעיני של החדירה ליד צומת הדרמו-אפידרמלית, ובשינויים אפידרמליים מוקדמים בצורת ספונגיוזיס, אקסוציטוזה ונקרוביוזיס. בכל המקרים הקשים, אבחון אימונופלואורסצנטי נחוץ.

היסטוגנזה של פמפיגואיד בולוס

פמפיגואיד, כמו פמפיגוס, הוא דרמטוז אוטואימוני. נוגדנים במחלה זו מכוונים נגד שני אנטיגנים - BPAg1 ו-BPAg2. האנטיגן BPAg1 ממוקם באתרי ההתקשרות של ההמידסמוזומים בקרטינוציטים של השכבה הבסיסית, האנטיגן BPAg2 ממוקם גם הוא באזור ההמידסמוזום וככל הנראה נוצר על ידי קולגן מסוג XII.

מחקר אימונואלקטרוני באמצעות שיטת פרוקסידאז-אנטי-פרוקסידאז הראה לוקליזציה של רכיבי IgG, C3 ו-C4 של המשלים בלמינה לוסידה של קרום הבסיס ובמשטח התחתון של תאי האפיתל הבסיסיים. בנוסף, רכיב C3 של המשלים נמצא בצד השני של קרום הבסיס - בחלקים העליונים של הדרמיס. במקרים מסוימים, נמצאים משקעי IgM. נוגדנים במחזור הדם כנגד אזור קרום הבסיס נצפו ב-70-80% מהמקרים, דבר המהווה פתוגנומוני עבור פמפיגואיד. ישנן מספר עבודות המראות את הדינמיקה של שינויים אימונומורפולוגיים בעור באתרי היווצרות שלפוחיות. לפיכך, I. Carlo ואחרים (1979) שחקרו את העור ליד הנגע, הם גילו בטא-1-לובולין, חלבון פלזמה המווסת את הפעילות הביולוגית של רכיב C3 של המשלים; באזור קרום הבסיס, יחד עם רכיב C3 של המשלים, הם זיהו את האימונוגלובולין GT Nishikawa ואחרים. (1980) מצאו נוגדנים כנגד תאי בסיס בחללים הבין-תאיים.

אנזימים המופרשים על ידי תאי חדירת תאים ממלאים גם הם תפקיד בהיסטוגנזה של שלפוחית השתן. נמצא כי אאוזינופילים ומקרופאגים מצטברים ליד קרום הבסיס, לאחר מכן נודדים דרכו, מצטברים בלמינה לוסידה וברווחים שבין תאי הבסיס לאזור קרום הבסיס. בנוסף, בתגובה להפעלת המשלים, מתרחשת דה-גרנולציה בולטת של תאי מאסט. אנזימים המופרשים על ידי תאים אלה גורמים לפירוק רקמות וכך משתתפים ביצירת שלפוחית השתן.

היסטופתולוגיה

מבחינה היסטולוגית, האפידרמיס נפרד מהדרמיס ויוצר שלפוחית תת-אפידרמלית. אקנתוליזה אינה נצפית. כתוצאה מהתחדשות מוקדמת של תחתית השלפוחית וחלקה ההיקפי, שלפוחית התת-אפידרמלית הופכת תוך-אפידרמלית. תוכן השלפוחית מורכב מהיסטיוציטים, לימפוציטים עם תערובת של אאוזינופילים.

תחתית השלפוחית מכוסה בשכבה עבה של לויקוציטים ופיברין. הדרמיס בצקתי, מפושט ומכיל אלמנטים היסטיוציטיים, לימפוציטים, מספר האאוזינופילים משתנה.

כלי הדם מורחבים, האנדותל שלהם בצקתי. עקב היעדר אקנתוליזה, תאי צנק נעדרים בטביעות המריחה. מצוין מיקום ה-IgG ורכיב C3 של המשלים לאורך קרום הבסיס.

תסמינים של פמפיגואיד בולוס

המחלה מופיעה בדרך כלל אצל אנשים משני המינים מעל גיל 60, אך ניתן לצפות בה בכל גיל. הסימן הקליני העיקרי הוא נוכחות שלפוחיות מתוחות המופיעות על רקע אדמטרי-בצקתי, בתדירות נמוכה יותר על עור ללא שינוי וממוקמות בעיקר בבטן, בגפיים, בקפלי עור, וב-1/3 מהמקרים על רירית חלל הפה. נצפים מוקדים מקומיים. תסמין ניקולסקי שלילי, תאי צנק אינם מזוהים. במקרים מסוימים, ניתן לראות פולימורפיזם של הפריחה, צלקות, בעיקר בפמפיגואיד שפיר של הריריות ובפמפיגואיד צלקת מקומי. ישנן תצפיות על שילוב של שינויים צלקתיים והתפרצויות בולוסיות נרחבות אצל ילדים עם משקעי IgA באזור הדרמואפילמלי על רקע טיטרים נמוכים של נוגדני IgA כנגד קרום הבסיס, המתפרש כפמפיגואיד צלקת בילדות עם משקעי IgA ליניאריים, אם שילובים של תהליך זה עם פתולוגיה אחרת אינם נכללים. המחלה מתחילה בהופעת שלפוחיות על כתמים אדומים או אדומים-אורטיקריאליים, לעיתים רחוקות - על עור ללא שינוי חיצוני. השלפוחיות ממוקמות בדרך כלל באופן סימטרי, פריחות הרפטיפורמיות לעיתים רחוקות נצפות. שלפוחיות בגודל 1 עד 3 ס"מ בעלות צורה עגולה או חצי כדורית, מלאות בתוכן סרוז שקוף, שיכול לאחר מכן להפוך למוגלתי או דימומי. בשל הכיסוי הצפוף, הן עמידות מאוד לטראומה ודומות קלינית לדלקת עור הרפטיפורמית. שלפוחיות גדולות לעיתים אינן כה מתוחות ודומות כלפי חוץ לאלה שבפמפיגוס נפוץ. במקביל לשלפוחיות מופיעות פריחות אורטיקריאליות קטנות וגדולות בצבע ורוד-אדום או אדום עומד. זה בולט במיוחד ברגע התפשטות התהליך, כאשר תופעות אדומות סביב השלפוחיות נסוגות או יכולות להיעלם לחלוטין. לאחר פתיחת השלפוחיות נוצרות שחיקות ורודות-אדומות מעט לחות, אשר מתפתחות במהירות לאפיתל, לפעמים אפילו על פני השטח שלהן אין זמן להיווצר קרום. ככלל, לא נצפית עלייה בגודל השחיקה, אך לעיתים נצפית צמיחה היקפית שלה. מקומות מועדפים למיקום שלפוחיות הם קפלי עור, אמות, המשטח הפנימי של הכתפיים, הגוף, המשטח הפנימי של הירכיים. נזק לקרומים הריריים אינו אופייני, אך השחיקה הנוצרת על הקרום הרירי של חלל הפה או הנרתיק דומות קלינית לשחיקה בפמפיגוס נפוץ.

באופן סובייקטיבי, הפריחה מלווה בגירוד קל, לעיתים רחוקות - גירוד, כאב וחום. במקרים חמורים ונפוצים, כמו גם אצל חולים קשישים ורזים, נצפים אובדן תיאבון, חולשה כללית, ירידה במשקל ולעיתים מוות. המחלה נמשכת זמן רב, תקופות של הפוגה מתחלפות בתקופות של הישנות.

מהלך המחלה הוא כרוני, הפרוגנוזה טובה בהרבה מאשר עם פמפיגוס.

אבחנה מבדלת

יש להבחין בין פמפיגואיד בולוס לפמפיגוס אמיתי, דלקת עור הרפטיפורמיס של דורינג, אריתמה מולטיפורמה אקסודטיבית וכו'.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

טיפול בפמפיגואיד בולוס

הטיפול תלוי בחומרת התהליך ובשכיחותו. הטיפול צריך להיות מקיף ואישי. התרופה העיקרית היא גלוקוקורטיקוסטרואידים, אשר ניתנים בקצב של 40-80 מ"ג פרדניזולון ליום עם ירידה הדרגתית. ניתן לרשום מינונים גבוהים יותר של התרופה. תוצאות מעודדות נצפות בשימוש בתרופות מדכאות חיסון (ציקלוספורין A) ובציטוסטטיקה (מתוטרקסט, אזתיופרין, ציקלופוספמיד). ישנם דיווחים על יעילות טיפולית גבוהה בשילוב גלוקוקורטיקוסטרואידים עם מתוטרקסט, אזתיופרין או פלסמפרזיס. כדי להגביר את יעילות הטיפול, קורטיקוסטרואידים ניתנים בו זמנית עם אנזימים סיסטמיים (פלוגנזים, וובנזים). המינון תלוי בחומרת המחלה ועומד בממוצע על 2 טבליות 2-3 פעמים ביום. צבעי אנילין, קרמים, משחות המכילות גלוקוקורטיקוסטרואידים משמשים חיצונית.