אנטיביוטיקה לטיפול בפיאלונפריטיס

אנטיביוטיקה לטיפול בפיאלונפריטיס צריכה להיות בעלת תכונות חיידקיות גבוהות, ספקטרום פעולה רחב, כליות רעילה מינימלית ולהיות מופרשת בשתן בריכוזים גבוהים.

התרופות הבאות משמשות:

• אַנְטִיבִּיוֹטִיקָה;
• ניטרופורנים;
• כינולונים לא פלואוריים (נגזרות של חומצה נלידיקסית וחומצה פיפימידית);
• נגזרות 8-הידרוקסי-קווינולין;
• סולפונמידים;
• אורואנטיספטיקה צמחית.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

אנטיביוטיקה המשמשת לטיפול בפיאלונפריטיס

הבסיס לטיפול אנטיבקטריאלי הוא אנטיביוטיקה, וביניהם קבוצת בטא-לקטם: אמינופניצילין (אמפיצילין, אמוקסיצילין) מאופיין בפעילות טבעית גבוהה מאוד כנגד אי קולי, פרוטאוס, אנטרקוקים. החיסרון העיקרי שלהם הוא רגישות לפעולת אנזימים - בטא-לקטמאזות, המיוצרים על ידי פתוגנים רבים בעלי משמעות קלינית. נכון לעכשיו, אמינופניצילין אינו מומלץ לטיפול בפיאלונפריטיס (למעט פיאלונפריטיס אצל נשים בהריון) עקב הרמה הגבוהה של זני אי קולי עמידים (מעל 30%) לאנטיביוטיקה זו. לכן, התרופות המועדפות לטיפול אמפירי הן פניצילין מוגן (אמוקסיצילין + קלוולנט, אמפיצילין + סולבקטם), אשר פעיל מאוד כנגד חיידקים גרם-שליליים המייצרים בטא-לקטמאזות ומיקרואורגניזמים גרם-חיוביים, כולל אאורוס עמיד לפניצילין וסטפילוקוקים שליליים לקואגולאז. רמת העמידות של זני אי קולי לפניצילין מוגן אינה גבוהה. אמוקסיצילין + קלוולנט ניתנת דרך הפה במינון של 625 מ"ג 3 פעמים ביום או באופן פרנטרלי במינון של 1.2 גרם 3 פעמים ביום למשך 7-10 ימים.

"פלמוקלב סולוטאב" היא צורת מינון חדשנית של אמוקסיצילין עם חומצה קלוולנית. התרופה שייכת לקבוצת האמינופסנילינון המוגנים על ידי מעכבים ובעלת יעילות מוכחת בזיהומים בכליות ובדרכי השתן התחתונות. היא מאושרת לשימוש בילדים מגיל 3 חודשים ובנשים בהריון.

טבלית Solutab נוצרת ממיקרו-כדורים, אשר הקליפה המגנה שלהם מגינה על התוכן מפני פעולת מיץ הקיבה ומתמוססת רק בערך pH בסיסי, כלומר בחלקים העליונים של המעי הדק. זה מספק לתרופה Flemoklav Solutab את הספיגה המלאה ביותר של רכיבים פעילים בהשוואה לאנלוגים. יחד עם זאת, ההשפעה של חומצה קלוולנית על המיקרופלורה במעי נותרת מינימלית. ירידה אמינה בתדירות תגובות התרופה (במיוחד שלשולים) בעת שימוש ב-Flemoklav Solutab בילדים ובמבוגרים אושרה על ידי מחקרים קליניים.

צורת התרופה "פלמוקלב סולוטאב" (טבליות מתפזרות) מבטיחה קלות שימוש: ניתן ליטול את הטבליה בשלמותה או להמיס אותה במים, או להכין אותה כסירופ או תרחיף עם טעם פירותי נעים.

בצורות מורכבות של פיילונפריטיס וחשד לזיהום הנגרם על ידי Pseudomonas aeruginosa, ניתן להשתמש בקרבקסיפניצילין (קרבניצילין, טיקרצילין) ואורידופניצילין (פיפרצילין, אזלוצילין). עם זאת, יש לקחת בחשבון את רמת העמידות המשנית הגבוהה של פתוגן זה לתרופות אלו. פניצילין אנטי-פסאודומונליים אינם מומלצים לשימוש כטיפול יחיד, מכיוון שהתפתחות מהירה של עמידות של מיקרואורגניזמים אפשרית במהלך הטיפול, לכן משתמשים בשילובים של תרופות אלו עם מעכבי בטא-לקטמאז (טיקרצילין + חומצה קלוולנית, פיפרצילין + טאזובקטם) או בשילוב עם אמינוגליקוזידים או פלואורוקינולונים. התרופות ניתנות לצורות מורכבות של פיילונפריטיס, זיהומים חמורים בדרכי השתן המאושפזים בבית חולים.

לצד פניצילין, גם בטא-לקטמים אחרים נמצאים בשימוש נרחב, בעיקר צפלוספורינים, המצטברים בפרנכימה הכלייתית ובשתן בריכוזים גבוהים ובעלי כליות רעילות בינונית. צפלוספורינים תופסים כיום את המקום הראשון מבין כל הסוכנים האנטי-מיקרוביאליים מבחינת תדירות השימוש בחולים בבתי חולים.

בהתאם לספקטרום הפעולה האנטי-מיקרוביאלית ומידת העמידות לבטא-לקטמאזות, צפלוספורינים מחולקים לארבעה דורות. צפלוספורינים מדור ראשון (צפזולין וכו') אינם משמשים בדלקת פיילונפריטיס חריפה עקב ספקטרום הפעילות המוגבל שלהם (בעיקר קוקוס גרם-חיובי, כולל סטפילוקוקוס אאורוס עמיד לפניצילין). צפלוספורינים מדור שני (צפורוקסים וכו') מאופיינים בספקטרום פעילות רחב יותר, כולל E. coli ומספר חיידקים אחרים. הם משמשים במרפאות חוץ לטיפול בצורות לא מסובכות של דלקת פיילונפריטיס. לעתים קרובות, ההשפעה של תרופות אלו רחבה יותר מזו של תרופות מהדור הראשון (צפזולין, צפלקסין, צפרדין וכו'). בזיהומים מסובכים, צפלוספורינים מדור שלישי משמשים הן למתן פומי (צפיקסים, צפטיבוטן וכו') והן למתן פרנטרלי (צפוטקסיים, צפטריאקסון וכו'). האחרון מאופיין במחצית חיים ארוכה יותר ובנוכחות של שני דרכי הפרשה - עם שתן ומרה. מבין הצפלוספורינים מהדור השלישי, תרופות מסוימות (צפטזידים, צפופרזון והצפלוספורין המוגן על ידי מעכב צפופרזון + סולבקטם) פעילות כנגד פסאודומונס אירוגינוזה. הצפלוספורינים מהדור הרביעי (צפפים), תוך שמירה על תכונות של תרופות מהדור השלישי כנגד חיידקי אנטרובקטריה גראם-שליליים ופסאודומונס אירוגינוזה, פעילים יותר כנגד קוקוס גראם-חיובי.

בטיפול בצורות מורכבות של דלקת פיילונפריטיס, זיהומים חמורים שנרכשו בבית חולים, משתמשים באמינוגליקוזידים (גנטמיצין, נטילמיצין, טוברמיצין, אמיקצין), בעלי השפעה חיידקית חזקה על חיידקים שליליים לפמינוגן, כולל Pseudomonas aeruginosa, שהם התרופות המועדפות. במקרים חמורים, הם משולבים עם פניצילין וצפלוספורינים. הייחודיות של הפרמקוקינטיקה של אמינוגליקוזידים היא ספיגה ירודה שלהם במערכת העיכול, ולכן הם ניתנים באופן פרנטרלי. התרופות מופרשות ללא שינוי על ידי הכליות; במקרה של אי ספיקת כליות, יש צורך בהתאמת מינון. החסרונות העיקריים של כל האמינוגליקוזידים הם אטוטוקסיות בולטת ונפרוטוקסיות. שכיחות אובדן השמיעה מגיעה ל-8%, נזק לכליות (אי ספיקת כליות לא אוליגורית; בדרך כלל הפיכה) - 17%, מה שמכתיב את הצורך לנטר את רמת האשלגן, האוריאה והקריאטינין בסרום במהלך הטיפול. בשל התלות המוכחת של חומרת תופעות הלוואי ברמת ריכוז התרופה בדם, מוצע לתת את המינון היומי המלא של התרופות פעם אחת; עם אותו משטר מינון, הסיכון לפעולה כלייתית פוחת.

גורמי סיכון להתפתחות נפרוטוקסיות בעת שימוש באמינוגליקוזידים הם:

• זִקנָה;
• שימוש חוזר בתרופה במרווחים של פחות משנה;
• טיפול משתן כרוני;
• שימוש משולב עם צפלוספורינים במינונים גבוהים.

בשנים האחרונות, התרופות המועדפות לטיפול בפיאלונפריטיס, הן במרפאות חוץ והן באשפוז, נחשבות לפלואורוקינולונים מדור ראשון (אופלוקסצין, פפלוקסצין, ציפרופלוקסצין), הפעילים כנגד רוב הפתוגנים של מערכת גניטורינארית ובעלי רעילות נמוכה, זמן מחצית חיים ארוך, המאפשר נטילה 1-2 פעמים ביום; הן נסבלות היטב על ידי חולים, יוצרות ריכוזים גבוהים בשתן, בדם וברקמת כליות, וניתן להשתמש בהן דרך הפה ופרנטרלית (למעט נורפלוקסצין: הוא משמש רק דרך הפה).

הדור החדש (השני) של פלואורוקינולונים (הוצע לשימוש לאחר 1990): לבופלוקסאצין, לומפלוקסצין, ספרפלוקסצין, מוקסיפלוקסצין - מפגינים פעילות גבוהה משמעותית כנגד חיידקים גרם-חיוביים (בעיקר פנאומוקוקים), בעוד שפעילותם כנגד חיידקים גרם-שליליים אינה נחותה מזו המוקדמת (למעט פסאודומונס אירוגינוזה).

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

ציפרופלוקסצין לטיפול בפיאלונפריטיס

לציפרופלוקסצין הפעילות הגבוהה ביותר כנגד P. aeruginosa.

ציפרופלוקסצין (ציפרינול) הוא פלואורוקינולון סיסטמי בעל טווח רחב של פעילות אנטי-מיקרוביאלית. יש לו השפעה חיידקית על רוב המיקרואורגניזמים גרם-שליליים וחלק מהמיקרואורגניזמים הפמפו-חיוביים. חלק מהפתוגנים התוך-תאיים רגישים במידה בינונית לצפרופלוקסצין במבחנה.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

מִנוּן

יש ליטול את הטבליות בשלמותן עם כמות קטנה של נוזלים. למתן תוך ורידי, עדיף להשתמש בעירוי קצר (60 דקות).

בזיהומים מורכבים וחמורים ובהתאם לפתוגן (למשל זיהום P. aeruginosa), ניתן להגדיל את המינון היומי ל-750 מ"ג 3 פעמים דרך הפה או עד 400 מ"ג 3 פעמים דרך הווריד.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

אינדיקציות

• זיהומים חיידקיים של דרכי השתן ודרכי הנשימה התחתונות, האוזן, הגרון והאף, העצמות והמפרקים, העור, הרקמות הרכות, איברי המין.
• מניעת זיהומים במהלך התערבויות כירורגיות, במיוחד באורולוגיה, גסטרואנטרולוגיה (בשילוב עם מטרונידזול) וניתוחים אורתופדיים.
• שלשול חיידקי.
• זיהומים בבטן ובכבד ובכיס המרה.
• זיהומים סיסטמיים חמורים.

התוויות נגד

• רגישות יתר לתרופה או לקינולונים אחרים.
• הריון והנקה.
• השימוש בציפרופלוקסצין בילדים ובמתבגרים במהלך הגדילה אינו מומלץ.

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

חֲבִילָה

10 טבליות של 250 מ"ג, 500 מ"ג או 750 מ"ג; תמיסת עירוי (מרוכזת) 100 מ"ג ב-10 מ"ל מס' 5 (אמפ.); תמיסת עירוי 200 מ"ג ב-100 מ"ל מס' 1 (בקבוקון).

ברוב מקרי פיילונפריטיס, פלואורוקינולונים משמשים דרך הפה; בצורות חמורות ובזיהומים כלליים, הם משמשים באופן פרנטרלי (טיפול מדורג אפשרי).

טיפול אנטיבקטריאלי אמפירי לפיילונפריטיס

דלקת פיאלונפריטיס חריפה או החמרה של מחלה כרונית (חומרה קלה ובינונית) - מחוץ לבית החולים (אשפוז חוץ)

תרופות לפי בחירה	תרופות אלטרנטיביות
אמוקסיצילין + חומצה קלוולנית דרך הפה 375-625 מ"ג 3 פעמים ביום לבופלוקסאצין דרך הפה 250 מ"ג פעם ביום לומפלוקסצין דרך הפה 400 מ"ג פעם ביום נורפלוקסצין דרך הפה 400 מ"ג פעמיים ביום אופלוקסצין דרך הפה 200 מ"ג פעמיים ביום פפלוקסצין דרך הפה 400 מ"ג פעמיים ביום ציפרופלוקסצין דרך הפה 250 מ"ג פעמיים ביום	קו-טרימוקסאזול דרך הפה 480 מ"ג פעמיים ביום לאחר הארוחות צפיקסים דרך הפה 400 מ"ג פעם ביום צפטיבוטן דרך הפה 400 מ"ג פעם ביום צפורוקסים דרך הפה 250 מ"ג פעמיים ביום

פיילונפריטיס (צורות קשות ומסובכות) - בית חולים

אמוקסיצילין + חומצה קלוולנית דרך הווריד 1.2 גרם 3 פעמים ביום, דרך הפה 625 מ"ג 3 פעמים ביום לבופלוקסאצין דרך הווריד 500 מ"ג פעם ביום, דרך הפה 500 מ"ג פעם ביום אופלוקסצין תוך ורידי 200 מ"ג פעמיים ביום, דרך הפה 200 מ"ג פעמיים ביום או פפלוקסצין דרך הווריד 400 מ"ג פעמיים ביום, דרך הפה 400 מ"ג פעמיים ביום או ציפרופלוקסצין דרך הווריד 200 מ"ג פעמיים ביום, דרך הפה 250 מ"ג פעמיים ביום

גנטמיצין תוך ורידי או תוך שרירי 80 מ"ג 3 פעמים ביום [3-4 מ"ג/(ק"ג x יום)], או טיקרצילין + חומצה קלוולנית דרך הווריד 3.2 גרם 3-4 פעמים ביום או אימיפנם + סילסטין תוך שרירי 500 מ"ג פעמיים ביום או צפוטקסים תוך ורידי או תוך שרירי 1-2 גרם 2-3 פעמים ביום או צפטזידים תוך ורידי או תוך שרירי 1-2 גרם 2-3 פעמים ביום או צפטריאקסון תוך ורידי או תוך שרירי 1-2 גרם פעם ביום צפופרזון דרך הווריד 2 גרם 2-3 פעמים ביום

זמן מחצית החיים של פלואורוקינולונים שונים נע בין 3-4 שעות (נורפלוקסצין) ל-18 שעות (פפלוקסצין).

במקרה של תפקוד כלייתי לקוי, זמן מחצית החיים של אופלוקסצין ולומפלוקסצין מתארך באופן משמעותי ביותר. במקרה של אי ספיקת כליות חמורה, יש צורך בהתאמת מינון של כל הפלואורוקינולונים, ובמקרה של תפקוד כבד לקוי, פפלוקסצין.

במהלך המודיאליזה, פלואורוקינולונים מוסרים בכמויות קטנות (אופלוקסאצין - 10-30%, השאר - פחות מ-10%).

כאשר ציפרופלוקסצין, נורפלוקסצין ופפלוקסצין נרשמים יחד עם תרופות המאפשרות בסיס של שתן (מעכבי אנהידראז פחמני, ציטראטים, סודיום ביקרבונט), הסיכון לקריסטלוריה ולתופעות נפרוטוקסיות עולה.

תופעות לוואי אפשריות אך נדירות מאוד (0.01-0.001%) כוללות תגובות דלקתיות של הגידים (הקשורות לסינתזת פפטיד גליקן לקויה במבנה הגיד), דלקת גידים ודלקת גידים (לרוב בגיד אכילס, לרוב במפרק הכתף), בקשר אליהן מומלץ להשתמש בזהירות בחולים קשישים העוברים טיפול הורמונלי. בחולים עם סוכרת, עלולה להתפתח היפוגליקמיה או היפרגליקמיה.

פלואורוקינולונים אינם מותרים לנשים בהריון ולילדים מתחת לגיל 16 עקב הסיכון לרעילות כרונית. פלואורוקינולונים עשויים להינתן לילדים באינדיקציות חיוניות (זיהומים חמורים הנגרמים על ידי זני חיידקים עמידים לתרופות מרובות).

בטיפול בצורות מורכבות וחמורות במיוחד של דלקת פיילונפריטיס, תרופות רזרביות בעלות ספקטרום פעולה רחב במיוחד ועמידות לפעולת רוב בטא-לקטמאזות הן קרבפנמים (אימיפנם + צילאסטטין, מרופנם). אינדיקציות לשימוש בקרבפנמים הן:

• הכללה של זיהום;
• בקטרימיה;
• אֶלַח הַדָם;
• זיהום רב-מיקרוביאלי (שילוב של מיקרואורגניזמים אירוביים ואנאירוביים שליליים מסוג גרם);
• נוכחות של פלורה לא טיפוסית;
• חוסר יעילות של אנטיביוטיקה ששימשה בעבר, כולל בטא-לקטמים.

היעילות הקלינית של קרבפנמים היא 98-100%. קרבפנמים הם התרופה המועדפת לטיפול בזיהומים הנגרמים על ידי זנים עמידים של מיקרואורגניזמים, בעיקר בטא-לקטמאזות בעלות טווח פעולה רחב המייצרות Klebsiella spp. או E. coli, כמו גם בטא-לקטמאזות מסוג C כרומוזומלי (Enterobacter spp. וכו'), הנפוצות ביותר ביחידות טיפול נמרץ וביחידות להשתלת איברים. כחלופה לחיסול בטא-לקטמאזות בעלות טווח פעולה רחב המייצרות אנטרובקטריה, ניתן להשתמש בבטא-לקטמים מוגנים (טיקרצילין + חומצה קלוולנית, פיפרצילין + טזובקטם) או צפפים (באופן אופטימלי כאשר נקבעה רגישות אליהם). יש לזכור שקרבפנמים אינם פעילים כנגד סטפילוקוקים עמידים למתיצילין, כמו גם פתוגנים לא טיפוסיים - כלמידיה ומיקופלזמה.

יחד עם אנטיביוטיקה, משתמשים גם בחומרים אנטי-מיקרוביאליים אחרים לטיפול בפיילונפריטיס, אשר מוכנסים למשטרי טיפול ארוכי טווח לאחר הפסקת אנטיביוטיקה, לעיתים ניתנים בשילוב איתם, לעתים קרובות יותר כדי למנוע החמרות של פיילונפריטיס כרונית. אלה כוללים:

• ניטרופורנים (ניטרופורנטואין, פוראזידין);
• 8-אוקסי-קווינולינים (ניטרוקסולין);
• חומצה נלידיקסית וחומצה פיפימידית;
• תרופות אנטי-מיקרוביאליות משולבות (קו-טרימוקסאזול).

ל-pH של השתן עשויה להיות השפעה משמעותית על הפעילות האנטי-מיקרוביאלית של תרופות מסוימות. פעילות מוגברת בסביבה חומצית (pH < 5.5) נצפתה עבור אמינופניצילינים, ניטרופורנים, אוקסיקינולינים, חומצה נלידיקסית, ובסביבה בסיסית - עבור אמינוגליקוזידים, צפלוספורינים, פניצילינים חצי-סינתטיים (קרבניצילין), סולפונמידים, מקרולידים (אריתרומיצין, קלינדמיצין).

בנוכחות אי ספיקת כליות כרונית, ניתן לרשום אנטיביוטיקה שעוברת מטבוליזם בכבד במינון הרגיל: אזיתרומיצין, דוקסיציקלין, פפלוקסצין, כלורמפניקול, צפקלור, צפופרזון, אריתרומיצין. לא מומלץ לרשום אמינוגליקוזידים, טטרציקלינים, ניטרופורנים, קו-טרימוקסאזול. יש לזכור כי הנפרוטוקסיות של תרופות שונות עולה בתנאים של שימוש במשתנים ובאי ספיקת כליות.

[ 28 ], [ 29 ]

קריטריונים ליעילות אנטיביוטיקה בדלקת פיילונפריטיס

[ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ]

קריטריונים מוקדמים (48-72 שעות)

דינמיקה קלינית חיובית:

• הפחתת חום;
• הפחתת ביטויי שכרות;
• שיפור הרווחה הכללית;
• נורמליזציה של המצב התפקודי של הכליות;
• סטריליות שתן לאחר 3-4 ימי טיפול.

[ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ]

קריטריונים מאוחרים (14-30 ימים)

דינמיקה קלינית חיובית מתמשכת:

• היעדר התקפי חום;
• היעדר צמרמורות במשך שבועיים לאחר סיום טיפול אנטיבקטריאלי;
• תוצאות שליליות של בדיקה בקטריולוגית של שתן ביום 3-7 לאחר סיום הטיפול האנטיבקטריאלי.

קריטריונים סופיים (1-3 חודשים)

היעדר זיהומים חוזרים בדרכי השתן תוך 12 שבועות לאחר סיום טיפול אנטיבקטריאלי בדלקת פיילונפריטיס.

[ 39 ], [ 40 ], [ 41 ], [ 42 ], [ 43 ], [ 44 ]