נפרופתיות תורשתיות ומטבוליות אצל ילדים: גורמים, תסמינים, אבחון, טיפול

מומים מולדים בכליות ובדרכי השתן מהווים עד 30% מכלל המומים המולדים באוכלוסייה. נפרופתיה תורשתית ודיספלזיה כלייתית מסתבכות באי ספיקת כליות כרונית כבר בילדות ומהוות כ-10% מכלל מקרי האי ספיקת הכליות הכרונית הסופנית בילדים ובמבוגרים צעירים. חשוב מבחינה מעשית לזהות את "המרכיב המולד" בכל מקרה ספציפי. ישנן גישות שונות באופן מהותי לטיפול בנפרופתיה מולדת ונרכשת בילדים; למחלות כליות נרכשות שהתפתחו על רקע מולדות יש מאפיינים מיוחדים במהלך, בגישת הטיפול, בפרוגנוזה; סוגיות של מניעה עבור נפרופתיה מולדת דורשות לעיתים קרובות ייעוץ גנטי.

מנקודת מבט של ביטויים קליניים, ניתן לחלק את כל הנפרופתיות התורשתיות והמולדות ל-7 קבוצות:

1. אנומליות אנטומיות של מבנה מערכת גניטורינארית: אנומליות של מספר, מיקום, צורת הכליות, אנומליות של מבנה אגן הכליה והגבעולים; אנומליות של התפתחות השופכנים, שלפוחית השתן והשופכה. קבוצה זו כוללת אנומליות של כלי הדם והלימפה בכליות.
2. אנומליות בהיווצרות רקמת כליה עם מחסור בפרנכימה, או היפופלזיה כלייתית - נורמונפרונית ואוליגונפרונית.
3. אנומליות של התמיינות כלייתית, או דיספלזיה:
   • צורות אציסטיות - דיספלזיה פשוטה מוחלטת, דיספלזיה מוקדית פשוטה, דיספלזיה כלייתית סגמנטלית;
   • דיספלזיה ציסטית - ציסטה ציסטית מוקדית או רב-לקונרית, דיספלזיה ציסטית טוטאלית, כליה רב-ציסטית, מחלת ציסטות מדולרית, או נפרונופתיזיס פאנקוני, דיספלזיה כלייתית קורטיקלית;
   • מחלת כליות פוליציסטית כוללת משני סוגים - מחלת פוליציסטית אוטוזומלית דומיננטית, או מסוג מבוגרים, ומחלת פוליציסטית אוטוזומלית רצסיבית, או מחלת פוליציסטית מסוג אינפנטילי;
   • מחלת כליות פוליציסטית קורטיקלית, או כליה גלומרולוציסטית;
   • קליפת המוח המיקרוציסטית, כולל נפרוזיס משפחתית מולדת ונפרוסיס מסוג פיני.
4. טובולופתיות ראשוניות ומשניות.

טובולופתיות ראשוניות המתבטאות בנזק דומיננטי לצינוריות הפרוקסימליות הן חמצת צינורית כלייתית מסוג 2, גליצינוריה, מליטוריה כלייתית, תסמונת דה טוני-דברה-פאנקוני, סוכרת פוספטית וציסטינוריה. טובולופתיות ראשוניות עם נזק דומיננטי לצינוריות הדיסטליות וצינורות האיסוף הן חמצת צינורית כלייתית מסוג 1, סוכרת נפרוגנית תפלה, פסאודוהיפראלדוסטרוניזם (תסמונת לידל) ופסאודוהיפואלדוסטרוניזם. נפרונופתיזיס פאנקוני היא גרסה של טובולופתיה המתרחשת עם נזק למנגנון הצינורי כולו.

טובולופתיות משניות מתפתחות עם פתולוגיה מטבולית תורשתית. קבוצה גדולה זו כוללת גלקטוזמיה, ניוון כבד-מוחי (מחלת וילסון-קונובלוב), היפרקלציאוריה משפחתית, הפרעות מטבוליזם של פורינים, היפרפאראתירואידיזם ראשוני, היפופוספטוריה, גליקוגנוזה, סוכרת, קסנטינוריה, תסמונת לואו, אוקסלוריה, טירוזינוזיס, מחלת פברי, פרוקטוזמיה, מחלת צליאק וציסטינוזיס.

5. דלקת כליות תורשתית: תסמונת אלפורט, דלקת כליות כרונית משפחתית ללא חירשות, דלקת כליות עם פולינוירופתיה, המטוריה שפירה משפחתית.
6. נפרו- ואורופתיות במבנה של תסמונות כרומוזומליות ומונוגניות.
7. גידול כליה עוברי (גידול וילמס).

מאפיינים נפוצים של נפרופתיה מולדת:

1. היסטוריה מיילדת פתולוגית והריון פתולוגי עם ילד פוטנציאלי. העובדה היא שהביטויים הפנוטיפיים של גן (או גנים) פתולוגיים מתבטאים בהשפעת גורמים חיצוניים; חדירת הגנים הפתולוגיים עולה תחת השפעות חיצוניות שליליות.
2. בדרך כלל מתגלה בגיל צעיר (עד 6-7 שנים).
3. עבור רוב סוגי הפתולוגיה המולדת, קיים שלב פיצוי ארוך טווח, ולכן גילויים "אקראיים" אופייניים.
4. במהלך בדיקה מפורטת יותר בשלב המפוצה, מתגלה לעיתים קרובות ירידה מוקדמת בתפקודים הצינוריים החלקיים של הנפרון.
5. סימנים אופייניים לחוסר יציבות של קרומי התא: ריכוזים מוגברים של אתנולמין, פוספטידילאתנולמין ו-2-אמינואתילפוספונט בדם, עלייה בפוספוליפאזות בשתן, קריסטלוריה. ניתן לראות את השכיחות המשמעותית של הפרעות אלו כביטוי של דיסמבריוגנזה ברמה התת-תאית.

האינדיקציות לבדיקת ילדים עבור נפרופתיות תורשתיות ומטבוליות הן כדלקמן.

1. גילוי פתולוגיה כלייתית אצל ילדים צעירים (עד גיל 3-4).
2. גילוי "אקראי" של פתולוגיה בשתן במהלך בדיקות שגרתיות.
3. גילוי פתולוגיה כלייתית במשפחה בה ישנם חולים עם פתולוגיה כלייתית, עם צורות מוקדמות של יתר לחץ דם, עם מחלות כרוניות של איברי העיכול, עם השמנת יתר, עם ליקויי שמיעה וראייה.
4. נוכחות אנומליות מולדות של איברים ומערכות אחרים (שלד, לב, כלי דם). הסימנים המשמעותיים ביותר לאבחון האופי המולד של נפרופתיה הם נוכחות של יותר מ-5 מה שנקרא סטיגמות "מינוריות" של דיסמבריוגנזה, נטייה להיפוטנסיה עורקית וקריסטלוריה של סידן אוקסלט. בנוכחות שניים מתוך שלושת הגורמים המפורטים, ההסתברות שהנפרופתיה היא מולדת או מחלה נרכשת של מערכת השתן מתפתחת על רקע פגם מולד או תורשתי היא 75%.

הרוב המכריע של הווריאנטים המפורטים של נפרופתיה מולדת הם נדירים, וישנם תיאורים בודדים או עשרות של מקרים מתועדים באופן אמין. תיאור מפורט של סוגים בודדים של נפרופתיה תורשתית ניתן למצוא בספרות המתמחה.

אחד מסוגי הטובולופתיות המשמעותיים קלינית הוא קבוצה של פגמים בתעבורה בספיגה חוזרת של ביקרבונט, בהפרשת יוני מימן, או בשניהם, המוגדרים כחמצת צינורית כלייתית (RTA).שכיחותם של פגמים כאלה אינה ידועה, אך היא גבוהה בהרבה מגילוים. וריאנטים קליניים של הפרעות בתפקוד הכליות המווסתות חומציות אצל ילדים הם, ברוב המקרים, פגם מולד (מקרים תורשתיים או ספורדיים). חמצת צינורית בכליות אצל ילדים בחודשים הראשונים לחייהם עשויה להיות ביטוי לחוסר בגרות תפקודית של הכליות. עיוותים בעצם המתרחשים עקב דליפה מפצה של סידן מרקמת העצם בתגובה לחמצת מטבולית כרונית נחשבים בדרך כלל כביטויים של רככת מחסור בוויטמין D ואינם מזוהים. בדרך כלל, בגיל 12-14 חודשים, מתרחשת התבגרות של מערכות אנזימים האחראיות על תפקוד ויסות החומצה של הכליות והצורה התינוקית של חמצת צינורית בכליות נרפאת באופן ספונטני. עם מספר מחלות והרעלות, עשויות להתפתח צורות משניות של חמצת צינורית בכליות. חמצת צינורית בכליות היא חמצת מטבולית היפרכלורמית עם ערכים תקינים של חמצת צינורית בכליות (גירעון אניונים בפלזמה). הנוסחה לחמצת צינורית בכליות מבוססת על רעיון הנייטרליות האלקטרונית בפלזמה. דיאגרמת גמבל פשוטה ונותנת מושג על ריכוז האניונים השיוריים, כלומר בלתי ניתנים לגילוי, בפלזמה. הם כוללים סולפטים, פוספטים, לקטט ואניונים של חומצות אורגניות. ערכים תקינים של חמצת צינורית בכליות משתנים בטווח של 12.0±4.0 mmol/l. חמצת צינורית בכליות אצל ילדים מניחים כאשר חמצת מטבולית מלווה בהיפרכלורמיה וערכים תקינים של חמצת צינורית בכליות. חמצת מטבולית עם רמות גבוהות של חמצת צינורית בכליות קשורה להיווצרות מוגזמת או הפרשה לא מספקת של אניונים, ולא לפגם צינורי של החמצה. גרסה זו מתרחשת בקטואצידוזיס על רקע סוכרת, במהלך רעב, באורמיה, שיכרון עם מתנול, טולואן, אתילן גליקול, בהתפתחות מצב של חומצה לקטית עקב היפוקסיה והלם.

בהתבסס על סימנים קליניים ופתופיזיולוגיים, ישנם 3 סוגים של חמצת טובולרית בכליות:

• סוג I - דיסטלי;
• סוג II - פרוקסימלי;
• סוג III הוא שילוב של סוגים I ו-II או גרסה של סוג I וכיום אינו מובחן כצורה נפרדת;
• סוג IV - היפרקלמיה - הוא נדיר ומופיע כמעט אך ורק אצל מבוגרים.

החלוקה הפשוטה ביותר של חמצת צינורית כלייתית לוריאנטים פרוקסימליים ודיסטליים יכולה להתבצע על ידי הערכת הפרשת יוני אמוניום. הוריאנט הפרוקסימלי מלווה ברמה תקינה או מוגברת של הפרשה יומית של NH4 _, הוריאנט הדיסטלי - בירידה שלה. חמצת צינורית כלייתית פרוקסימלית(סוג II) - ספיגה חוזרת לקויה של ביקרבונט בצינורות הפרוקסימליות וירידה בסף הכלייתי להפרשת ביקרבונט. צורות מבודדות של חמצת צינורית כלייתית ראשונית הן נדירות למדי. תיאורים קליניים של חמצת צינורית כלייתית פרוקסימלית מסוג II בספרות מגוונים מאוד. ככל הנראה, חמצת צינורית כלייתית מסוג II ברוב המכריע משולבת עם פגמים צינוריים פרוקסימליים אחרים. התסמין הבולט ביותר הוא פיגור בגדילה. לחולים אין נפרוקלציוזיס ואורוליטיאזיס; עיוותים דמויי רככת נצפים לעיתים רחוקות. חולשת שרירים ופתולוגיה של העיניים ושרירים חיצוניים לעיניים אפשריות.

חמצת צינורית כלייתית דיסטלית(סוג I) היא הצורה הנפוצה ביותר של חמצת צינורית בכליות. הפגם מורכב מהפרעה של החמצה הדיסטלית, בחוסר היכולת של הכליה להוריד את רמת החומציות של השתן מתחת ל-5.5 תחת עומס אמוניום כלורי. מבחינה ציטוכימית, נבדלים 4 גרסאות של הפרעות.

1. היעדר קלאסי, או הפרשה, של האנזים H-ATPase בתאים המופרדים של צינורות האיסוף A. האנזים אחראי על הפרשת פרוטונים.
2. פגם חסר בגרדיאנט מתבטא בחוסר יכולת ליצור גרדיאנט של ריכוז H2 בין הממברנה הלומינית לסביבה התוך-תאית עקב זרם נגדי מוגבר של פרוטון שכבר מופרש. הכליה שומרת על היכולת להגביר את הלחץ החלקי של CO2 _בשתן באלקליזציה המקסימלית שלו ולחמצן את השתן באופן רגיל בתגובה לעומס פוראsemide. וריאנט זה נחשב לעיתים לפגם משני עקב חמצת תוך-תאית של האפיתל של הצינורות הפרוקסימליים, הגורם להפרשה מוגברת בתחילה של אמוניום, מה שמוביל לנזק למבנים הדיסטליים ולהתפתחות הוריאנט חסר הגרדיאנט של חמצת צינורית כלייתית. לפיכך, ניתן להתייחס לחמצת צינורית כלייתית פרוקסימלית ודיסטלית כשלבים מוקדמים ומאוחרים של תהליך אחד.
3. הווריאנט התלוי-פרופורציונלי מתבטא בחוסר יכולת לשמור על הפרש הפוטנציאלים הטרנסאפיתליאלי. וריאנט זה מתבטא בחמצת מטבולית מתמשכת אך קלה; לאחר העמסת ביקרבונט, מפל הלחץ החלקי של CO2 בדם-שתן _קטן מאוד.
4. וריאנט תלוי מתח, שבו מתרחשת היפרקלמיה עקב הפרשה לקויה של אשלגן. כדי לאבחן וריאנט זה במבוגרים, משתמשים בעמיסת אמילוריד לעיכוב ובומטאמיל לעידוד הפרשה תלוית מתח של יוני אשלגן ומימן.

הסימנים הקליניים האופייניים ביותר לחמצת צינורית כלייתית מסוג I הם:עיכוב משמעותי בגדילה; עיוות שלד מתקדם בחדות בתקופה שלפני גיל ההתבגרות; פוליאוריה אופיינית; היפוקלמיה עם חולשת שרירים גוברת מעת לעת; היפרקלציאוריה מתמדת, נפרוקלצינוזיס ונפרוליתיאזיס מובילים להתפתחות אי ספיקת כליות כרונית. מבחינה מורפולוגית, דלקת כליות טובולו-אינטרסטיציאלית כרונית עם תוצאה של טרשת נקבעת אצל מבוגרים צעירים. אובדן שמיעה חושי-עצבי אפשרי. בכל המקרים של חמצת טובולרית בכליות, תוכנית הבדיקה כוללת בהכרח אודיוגרם. מאמינים שבילדים עם חמצת טובולרית כלייתית מסוג דיסטלי - כמעט תמיד פגם ראשוני, שנקבע גנטית. מקרים משפחתיים וספורדיים אפשריים כאחד. ההנחה היא שהעברת הפגם מתרחשת לפי הסוג האוטוזומלי הדומיננטי, אך התמונה הקלינית המפותחת מתרחשת רק אצל הומוזיגוטים. הטיפול בחמצת טובולרית כלייתית מוגבל להקלה על חמצת כרונית על ידי מרשם תערובות ציטראט ומשקאות אלקליים ומרשם זהיר של ויטמין D במינון אישי כדי לדכא היפר-פאראתירואידיזם משני.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]