אנמיה אפלסטית: גורמים, תסמינים, אבחון, טיפול

אנמיה אפלסטית היא תסמונת של היפופלזיה של מח עצם עם פנציטופניה (ירידה בתאי דם אדומים, תאי דם לבנים וטסיות דם) עקב כשל המטופויאטי. באופן קלאסי, מבחינים בין צורות נרכשות לצורות תורשתיות (למשל, אנמיה פנקוני, דיסקרטוזיס מולדת); במובן הקליני "הצר", אנמיה אפלסטית מתייחסת לרוב לצורה הנרכשת בתיווך חיסוני אצל מתבגרים ומבוגרים. ללא טיפול, המחלה כרוכה בזיהום חמור ודימום, אך עם הכנסת דיכוי חיסוני, אגוניסט התרומבופויאטין אלטרומבופג, והשתלת תאי גזע המטופויאטיים, שיעורי ההישרדות בקבוצות רבות מגיעים ל-80-85%. [1]

אנמיה היפופלסטית היא ספקטרום "קל יותר" של אותו תהליך, שבו ציטופניות פחות בולטות ואינן תמיד עומדות בקריטריונים המחמירים ל"אנמיה אפלסטית חמורה". מאפיין קליני חשוב הוא הקשר התכוף עם אוכלוסיות תאים שבטיות חסרות בחלבוני גליקוזילפוספטידילינוזיטול (GPI) (מה שנקרא המוגלובינוריה לילית התקפית, PNH, שיבוטים), כמו גם הסיכון ל"אבולוציה שבטית" למיאלודיספלזיה. זה משפיע על היקף הבדיקה הראשוני (סקירת PNH רגישה ביותר היא חובה) ועל אסטרטגיית המעקב. [2]

קריטריוני סף חומרה (Camitta/שינויים) קובעים את הטקטיקות: בנוכחות תורם תואם קרוב, השתלה אלוגנית מוקדמת עדיפה בחולים צעירים; בהיעדר תורם או בקבוצות גיל מבוגרות יותר, דיכוי חיסוני משולב המבוסס על גלובולין אנטי-תימוציטים מסוסי, ציקלוספורין ואלטרומבופג הפך לסטנדרט. עבור צורות חמורות מאוד (נויטרופילים מוחלטים <0.2×10⁹/ליטר), יש צורך בבקרת זיהום משופרת ולעתים קרובות ניתוב מהיר יותר להשתלה. [3]

בין השנים 2017 ו-2025, בסיס הראיות השתנה באופן משמעותי: הוספת אלטרומבופג לטיפול סטנדרטי בדיכוי חיסוני מגבירה את הקצב, המהירות ועומק התגובות ההמטולוגיות בחולים שלא טופלו בעבר; פורסמו עדכונים להצהרות הקונצנזוס של ASH/EBMT בנוגע לבחירת השתלה קו ראשון (השתלה מתורם קשור תואם בחולים צעירים לעומת דיכוי חיסוני + אלטרומבופג במקרים אחרים) ולגבי מיקום השתלה הפלואידנטית כאשר אין תורם הקשור ל-HLA. [4]

קוד לפי ICD-10 ו-ICD-11

על פי ICD-10, אנמיה אפלסטית מקודדת בבלוק D61 "אנמיות אפלסטיות אחרות ותסמונות אחרות של אי ספיקת מח עצם": D61.0 "אנמיה אפלסטית מולדת" (כולל D61.03 "אנמיה פנקוני"), D61.1 "אנמיה אפלסטית הנגרמת על ידי תרופות", D61.2 "אנמיה אפלסטית עקב גורמים חיצוניים אחרים", D61.3 "אנמיה אפלסטית אידיופטית", D61.9 "אנמיה אפלסטית, לא מוגדרת". בדיווח, חשוב לקודד בו זמנית גורמים נלווים/משניים (למשל, כימותרפיה, זיהומים). [5]

ב-ICD-11, אנמיה אפלסטית רשומה בסעיף 3A70 "אנמיה אפלסטית" עם העמדות המבהירות 3A70.0-3A70.4 (וריאנטים תורשתיים) ו-3A70.Z "אנמיה אפלסטית, לא מוגדרת". עבור מקרים מורכבים קלינית, נעשה שימוש בתיאום לאחר (למשל, 3A71.0 "אנמיה בגידולים ממאירים") וציון הגורמים שהשפיעו על התוצאה. לבחירה מדויקת של קודים, מומלץ להשתמש בדפדפן המקוון של ICD-11 ובספר העיון של ארגון הבריאות העולמי (גרסה 2025-01). [6]

טבלה 1. קודי ICD לאנמיה אפלסטית/היפופלסטית

מצב קליני	ICD-10	ICD-11	הֶעָרָה
אנמיה אפלסטית נרכשת אידיופתית	D61.3	3A70.Z	קוד בסיסי למקרי דה-נובו. [7]
אנמיה אפלסטית הנגרמת על ידי תרופות	D61.1	3A70.Z + גורם	ב-ICD-11 - באמצעות קואורדינציה פוסט-רלוונטית של הגורם הסיבתי. [8]
צורות מולדות (למשל, אנמיה של פאנקוני)	D61.03	3A70.0-3A70.4	תסמונת קידוד + פנוטיפ (בהתאם לחוקים המקומיים). [9]
אנמיה אפלסטית, לא מוגדרת	D61.9	3A70.Z	חותמת זמן ממתינה להבהרת הסיבה. [10]

אֶפִּידֶמִיוֹלוֹגִיָה

אנמיה אפלסטית היא מחלה נדירה עם התפלגות גילאים דו-מודאלית (שיא בגילאי 15-25 ומעל גיל 60). באירופה, שיעור התחלואה מוערך באופן עקבי בכ-2-3 מקרים לכל 1,000,000 איש בשנה; במחקר אמביספקטיבי שפורסם לאחרונה, השיעור היה 2.83 לכל 1,000,000 איש בשנה (גיל חציוני 61 שנים). במדינות מזרח ודרום מזרח אסיה, שיעור התחלואה גבוה יותר - כ-4-6 לכל 1,000,000 איש בשנה, עם שינויים אזוריים. [11]

סקירות שיטתיות מאשרות כי באוכלוסיות "מערביות" התדירות הצפויה היא 1.5-2.3 לכל 1,000,000, בעוד שבאסיה היא 3.0-7.5 לכל 1,000,000. ההבדלים קשורים לגורמים סביבתיים, זיהומיים וחשיפה תרופתית, כמו גם להבדלים בשיטות הרישום. הבדלים מגדריים בתדירות בדרך כלל אינם מורגשים. [12]

הודות להשתלות ולדיכוי חיסוני מודרני, שיעור ההישרדות לטווח ארוך עלה על 80-85% בסדרות רבות; עם זאת, התוצאות גרועות יותר בקבוצות גיל מבוגרות יותר, והסיכון לאבולוציה של שבטים ולהישנות גבוה יותר. נכון למרץ 2024, רישומי EBMT כללו עשרות אלפי חולים עם אי ספיקת מח עצם נרכשת/תורשתית, מתוכם יותר מ-14,000 סבלו מאנמיה אפלסטית נרכשת. [13]

טבלה 2. נקודות ציון אפידמיולוגיות

אֵזוֹר	שכיחות (לכל 1,000,000/שנה)	מָקוֹר
אירופה (הערכות מודרניות)	≈2-3	[14]
ספרד (רב-מרכזית, 2024)	2.83	[15]
אסיה (בדרך כלל)	4-6 (לפעמים עד 7-8)	[16]
רישום EBMT (אנמיה אפלסטית, סך הכל)	>14,000 מקרים (מצטבר)	[17]

סיבות

כ-60-70% מהמקרים הנרכשים נחשבים אידיופתיים; עם זאת, לחלק ניכר מהחולים יש מנגנונים חיסוניים הקשורים לשיבוטי PNH "קטנים". סיבות משניות כוללות חשיפה לתרופות (ציטוסטטיקה, כלורמפניקול - היסטורית, נוגדי פרכוסים וכו'), חומרים רעילים (בנזן), וירוסים (הפטיטיס סרו-נגטיבית, נגיף פרבו B19) וקרינה. סיבות תורשתיות - אנמיה פאנקוני, טלומרופתיות (דיסקרטוזיס מולדת), שוואכמן-דיאמונד וכו' - הן קריטיות לזיהוי מוקדם, במיוחד אצל ילדים ומבוגרים צעירים. [18]

מסלול PNH הקשור חשוב הן כ"מגדלור" אבחנתי (סקר באמצעות ציטומטריית זרימה בעלת רגישות גבוהה לאנטיגנים FLAER/CD24/CD14/CD59) והן כגורם פרוגנוסטי וניטור. סקר PNH מומלץ לחולים עם אנמיה אפלסטית/היפופלסטית גם בהיעדר המוליזה גלויה, מכיוון ששיבונים "קשורים" שכיחים. [19]

גורמי סיכון

הסיכון גדל עקב חשיפה לבנזן ולממיסים, תרופות מסוימות, קרינה, ואולי גם מספר זיהומים ויראליים. מאפייני אוכלוסייה מסוימים (שכיחות גבוהה יותר במדינות אסיה) קשורים לגורמים סביבתיים וגנטיים. ברפואת ילדים, תסמונות תורשתיות ממלאות תפקיד משמעותי (הן מהוות עד 30% מכלל מקרי אי ספיקת מח עצם אצל ילדים). [20]

במבוגרים, על רופאים להיות ערניים לסימנים ממקור מולד (קומה נמוכה, אנומליות שלדיות/ציפורניים, פיגמנטציה, היסטוריה משפחתית של ציטופניה מוקדמת) - אלו הן סיבות לבדיקת אורך הטלומרים ולבדיקות פאנל לתסמונות אי ספיקת מח עצם תורשתיות. זיהוי נכון משנה את בחירת הטיפול (למשל, התוויות נגד למשטרי התניה מסוימים) ואת אסטרטגיית הניטור. [21]

פתוגנזה

הצורה הנרכשת אצל רוב המבוגרים מבוססת על התקפה אוטואימונית בתיווך תאי T על תאי גזע המטופויאטיים, וכתוצאה מכך דלדולם ותאי מח עצם מתבטאים בתת-תאיות. מצב זה מלווה ב"הישרדות" של שיבוטים נדירים עם מוטציות ו/או חסר ב-GPI (שיבוטי PNH), דבר המשקף את הלחץ הסלקטיבי של מערכת החיסון. אופי חיסוני זה מסביר את יעילותם של גלובולין אנטי-תימוציטים וציקלוספורין. [22]

צורות תורשתיות קשורות לפגמים בתיקון DNA (אנמיה פנקוני), טלומורפתיות (קיצור טלומרים, דיסקרטוזיס), הפרעות במנגנון הריבוזומלי/מיטוכונדריאלי וכו'. מצבים אלה כוללים אפלזיה נרכשת באמצעות פנוקופיה, אך דורשים גישות שונות (ייעוץ גנטי, שינוי התניה במהלך השתלה, הערכת סיכונים שונה). [23]

תסמינים

התמונה הקלינית מוסברת על ידי פנציטופניה: חולשה, קוצר נשימה, סחרחורת (אנמיה), זיהומים תכופים ו/או חמורים (נויטרופניה), דימום, פטכיות, חבורות ודימום רירי (תרומבוציטופניה). מהלך המחלה יכול להיות אקוטי (ירידה מהירה בספירת הדם) או סאב-אקוטי/כרוני. טחול אינו אופייני לאנמיה אפלסטית "טהורה" ומחייב חיפוש אחר סיבה חלופית או נלווית. [24]

חלק מהמטופלים חווים סימנים מקדימים לזיהום, כגון דלקת פה וחום ממקור לא ידוע. כל דימום אצל אדם עם ספירת טסיות דם נמוכה מ-20×10⁹/ליטר מהווה סיבה לנקיטת צעדי חירום. ביקורים אצל רופא שיניים/מרפאה ללא תיקון ציטופניה מסוכנים. [25]

סיווג, צורות ושלבים

קריטריוני החומרה בהם נעשה שימוש הם (קמיטה ומודיפיקציות מודרניות): "אנמיה אפלסטית חמורה" - מח עצם עם תאיות <25% (או 25-50% עם רקמה המטופויאטית שיורית <30%) ו-≥2 מתוך 3 אינדיקטורים: נויטרופילים מוחלטים <0.5×10⁹/l; טסיות דם <20×10⁹/l; רטיקולוציטים <20×10⁹/l (או <60×10⁹/l על ידי אנליזטור אוטומטי). "חמור מאוד" - אותם קריטריונים, אך נויטרופילים <0.2×10⁹/l. "לא חמור/היפופלסטי" - מח עצם היפו-תאי ללא עמידה בספי הצורה החמורה. [26]

טבלה 3. קריטריונים לחומרת אנמיה אפלסטית

קָטֵגוֹרִיָה	נויטרופילים	טסיות דם	רטיקולוציטים	תאיות של ה-CM
כבד מאוד	<0.2×10⁹/ליטר	<20×10⁹/ליטר	<20×10⁹/ליטר (או <60×10⁹/ליטר*)	<25% (או 25-50% עם רקמה המטופויאטית שיורית <30%)
כָּבֵד	<0.5×10⁹/ליטר	<20×10⁹/ליטר	<20×10⁹/ליטר (או <60×10⁹/ליטר*)	אוֹתוֹ
קל (היפופלסטי)	≥0.5×10⁹/ליטר (בדרך כלל <1.0)	לעיתים קרובות <50×10⁹/ליטר	הורד בדרגה	היפוצלולריות ללא ספים "חמורים"
* ספירת רטיקולוציטים אוטומטית. [27]

סיבוכים והשלכות

סיכונים מרכזיים בתחילת המחלה כוללים נויטרופניה עם חום ודימום, כולל דימום תוך גולגולתי. בטווח הארוך, הישנות/תגובה לא שלמה לדיכוי חיסוני ו"אבולוציה שבטית" (תסמונת מיאלודיספלסטית, לוקמיה מיאלואידית חריפה) אפשריים, בתדירות גבוהה יותר בחולים מבוגרים יותר ועם שימוש ממושך בסטימולנטים. נוכחות של שיבוטי PNH דורשת ניטור נפרד, ובמקרה של המוליזה/פקקת משמעותית קלינית, טיפול PNH ייעודי. [28]

תלות בעירויי ברזל מובילה לעומס יתר של ברזל; ניטור פריטין והתחלת טיפול קלאציה לפי הצורך נחוצים. פרופיל זיהומים וחיסונים חשובים בעת תכנון דיכוי חיסוני והשתלה. [29]

מתי לפנות לרופא

מיד - חום ≥38.0 מעלות צלזיוס בנוכחות נויטרופניה, כל סימן של דימום (הקאות/צואה דמית, מהאף/חניכיים), חולשה קשה, קוצר נשימה במנוחה, עילפון. מצבים אלה דורשים הערכה דחופה וטיפול אנטיבקטריאלי אמפירי בהתאם לפרוטוקול נויטרופניה קדחתנית. [30]

מתוכנן - חולשה מתמשכת, זיהומים תכופים, חבורות ללא טראומה, וסת ממושכת/כבדה, וספירות דם מחוץ לטווח הייחוס. מטופלות עם מאפיינים משפחתיים/פנוטיפיים של תסמונות תורשתיות זקוקות להפניה להמטוגנטיקאי. [31]

אבחון

שלב 1. אישור פנציטופניה והיפופלזיה. ספירת דם מלאה עם רטיקולוציטים; ביוכימיה (LDH, בילירובין) - בדרך כלל ללא המוליזה משמעותית; ניקור מח עצם וביופסיה של טרפין להערכת תאיות ולשלול הסננה/דיספלזיה. היסטולוגיה קובעת את הכיוון לחקירה נוספת. [32]

שלב 2. שלילת וריאנטים תורשתיים. אם המטופל צעיר או שיש לו רמזים פנוטיפיים, יש לבצע בדיקה לשבריריות כרומוזומלית (פאנקוני), אורך טלומרים (טלומרופתיות), ובדיקות גנטיות ממוקדות ו/או פאנליות לתסמונות של אי ספיקת מח עצם תורשתית. התוצאות קובעות את אסטרטגיית ההשתלה והפרוגנוזה. [33]

שלב 3. ביצוע בדיקת PNH. ציטומטריית זרימה ברגישות גבוהה (FLAER + פאנלים של גרנולוציטים/מונוציטים/אריתרוציטים) היא חובה בכל החולים עם אנמיה אפלסטית/היפופלסטית, גם ללא המוליזה. זיהוי שיבוטים מסייע באבחון ובניתוב, וגם יוצר תוכנית ניטור. [34]

שלב 4. ריבוד חומרת המחלה ובחרו את דרך הטיפול העיקרית. השתמשו בקריטריונים מטבלה 3; במקביל, סקר זיהומי מינימלי לפני דיכוי חיסוני/השתלה ותוכנית חיסונים. חולים צעירים עם תורם קרוב מתאים מועמדים להשתלה ראשונית; אחרים מועמדים לדיכוי חיסוני עם אלטרומבופג. [35]

טבלה 4. אבחנה מבדלת של פנציטופניה/מח עצם היפוצלולרי

מְדִינָה	מריחה/CM	הבדלים מאנמיה אפלסטית
תסמונת מיאלודיספלסטית (היפוצלולרית)	דיספלזיה, אנומליות ציטוגנטיות	לעיתים קרובות אנומליות קלוניות; פרוגנוזה/טיפול שונה.
מיאלופזיס (חדירה/פיברוזיס)	ניקור יבש, פיברוזיס, לויקואריתרובלסטוזיס	ראה מאמר נפרד; טקטיקות נוספות.
חוסר בוויטמין B12/חומצה פולית	מקרוציטוזיס, היפר-סגמנטציה	LDH גבוה, מגיבים לטיפול חלופי.
היפרספלניזם	טחול	מח עצם אינו היפוצלולרי.

אבחנה מבדלת

ההבדל המרכזי הוא בין אפלזיה "טהורה" לבין תסמונת מיאלודיספלסטית היפוצלולרית; מורפולוגיה, פאנלים ציטוגנטיים/NGS ודינמיקת דיכוי חיסוני מועילים. בחולים צעירים, חיוני לשלול תסמונות תורשתיות (אנמיה פנקוני, טלומרופתיות), מכיוון שמשטרי התניה סטנדרטיים ואפילו מינוני כימותרפיה שונים עבורם. [36]

לאחר מכן מגיעה הערכת PNH. שיבוט קטן מצביע על אפלזיה בתיווך חיסוני ואינו בהכרח מצביע על PNH חמור; עם זאת, שיבוטים גדולים עם המוליזה ותרומבוז דורשים טיפול ספציפי (טיפול במעכבי משלים, כפי שצוין, חורג מהיקף מאמר זה). לבסוף, יש לשלול גורמים רעילים/נגרמות על ידי תרופות וזיהומיים, במיוחד בשלב החריף. [37]

יַחַס

ההיגיון הבסיסי הוא כדלקמן: השתלה היא הטיפול המרפא ביותר, אך אופטימלית עבור חולים צעירים עם קרוב משפחה תואם; דיכוי חיסוני הוא סטנדרטי עבור אחרים, במיוחד עבור אלו מבוגרים ו/או ללא תורם; תמיכה חיונית לכולם. ההחלטה מתקבלת באופן רב-תחומי, תוך התחשבות בחומרתו, בגילו, במחלות רקע ובזמינותו של תורם/מרכז. בימים הראשונים, מניעת זיהומים ודימומים, עירויים לפי הצורך ותוכנית חיסונים לפני דיכוי חיסוני הם חשובים. [38]

דיכוי חיסוני קו ראשון. הטיפול הסטנדרטי הוא גלובולין אנטי-תימוציטים (ATG) של סוסים וציקלוספורין; תוספת של אלטרומבופג (אגוניסט לקולטן תרומבופויאטין) משפרת את קצב, מהירות ועומק התגובות בחולים שלא טופלו בעבר, מבלי להוסיף רעילות; נתון זה נתמך על ידי הנחיות ומחקרים עדכניים (כולל RACE). אלטרומבופג מתחיל בדרך כלל במקביל לתחילת טיפול ב-ATG וממשיך במשך חודשים בהתאם לפרוטוקול של המרכז. רמות ציקלוספורין, תפקודי כבד והסיכון לאבולוציה של שבטים מנוטרים. [39]

השתלת תאי גזע אלוגניים. חולים מתחת לגיל 40 עם תורם קשור תואם HLA הם מועמדים עדיפים להשתלה קו ראשון. בהיעדר תורם קשור ובמצבים קליניים לא נוחים, נשקל באופן פעיל תורם לא קשור או תורם הפלואידנטי (עם פלטפורמות מודרניות נגד דחייה, כגון ציקלופוספמיד לאחר השתלה), במיוחד במקרים חמורים מאוד או במקרים של אי תגובה לדיכוי חיסוני. בחירת ההתניה ופרופילקטיקה של מחלת השתל נגד המארח מבוססת על פרוטוקולי המרכז והמלצות EBMT/ASTCT. [40]

טיפול תומך: עירויים. אצל מבוגרים מאושפזים יציבים, נעשה שימוש באסטרטגיות עירוי "מגבילות" של תאי דם אדומים (לעתים קרובות Hb <7-8 גרם/ד"ל, מותאם לממצאים קליניים); מנה אחת ניתנת עם הערכה חוזרת. טסיות דם ניתנות באופן פרופילקטי ברמת <10×10⁹/ליטר בחולים שעוברים טיפול פעיל ומטה בנוכחות דימום/פרוצדורות פולשניות (הנחיות 10-20×10⁹/ליטר, גבוה יותר - במהלך דקירות/ניתוחים). האסטרטגיות מוגדרות בהתאם להנחיות AABB/BSH הנוכחיות ולפרוטוקולים המקומיים. [41]

בקרת זיהום. נויטרופניה קדחתנית היא אינדיקציה לטיפול אנטיביוטי אמפירי מיידי. במקרים חמורים מאוד, טיפול מונע (אנטיבקטריאלי/אנטי-פטרייתי/אנטי-ויראלי) מתאים בהתאם למצב האפידמיולוגי המקומי; גורמי גירוי מושבת גרנולוציטים (G-CSF) יכולים לקצר את משך הנויטרופניה ואת האשפוז, אך אינם משפרים את ההישרדות ודורשים שימוש זהיר (שימוש ארוך טווח נקשר לסיכון לאירועים מאוחרים בסדרות מסוימות). עירויי גרנולוציטים הם אפשרות נישה לזיהומים מסכני חיים עד להשגת תגובת הטיפול הראשונית. [42]

טיפול קו שני והישנות. אם אין תגובה לאחר 3-6 חודשים, ניתן לבצע טיפול חוזר של ATG (בדרך כלל ארנבת) + ציקלוספורין, העברה להשתלה (אם קיים תורם), והוספה/המשך טיפול של אלטרומבופג אם נסבל. אצל קשישים, מומלצת התאמה אישית, תוך דגש על בטיחות ואיכות חיים, ותמיכה ממושכת. ההחלטה מתקבלת על ידי פאנל מומחים. [43]

השתלת הפלואיד והשתלה לא קשורה לאחר דיכוי חיסוני. במקרים של אי-תגובה/הישנות והיעדר תורם הקשור ל-HLA, נעשה שימוש גובר בהשתלת הפלואיד הפלואיד הפלואיד הפלואיד; הפלטפורמה המבוססת על פוסט-ציקלופוספמיד דומה בתוצאות המוקדמות לחלופות אך דורשת מרכז מנוסה. הערכה מדוקדקת של סיכונים זיהומיים וסיבוכים מאוחרים חשובה. [44]

ניטור ומניעה של התפתחות שבטים. ביקורים קליניים ומעבדתיים סדירים, הערכת מורפולוגיה של מח עצם לפי הצורך, ובדיקות סקר תקופתיות ל-PNH נחוצות. אם שבט ה-PNH גדל ויש סימנים של המוליזה/פקקת, יש צורך בהפניה למרכזי PNH ייעודיים. [45]

תיקון חסרי ברזל וקלאציה של ברזל. במקרים של תלות בעירויי דם, מתבצע ניטור של פריטין; במקרים של עומס יתר של ברזל, משתמשים בדפרזירוקס/דפרוקסאמין לפי הצורך. תמיכה תזונתית ותיקון רמות חומצה פולית וויטמין B12, אם חסרים, משפרים את הסבילות לטיפול ומפחיתים את הצורך בעירויי דם. [46]

גיל ההתבגרות והריון. אצל מתבגרים, תשומת לב מיוחדת ניתנת להבחנה בין תסמונות תורשתיות; אצל נשים בהריון, הגישה מותאמת אישית, תוך הסתמכות על אמצעים תומכים ושימוש זהיר בדיכוי חיסוני בהתאם לצורך; החלטות על השתלה נדחות לעיתים קרובות. (ניואנסים מיילדותיים מפורטים זמינים בהמלצות מיוחדות.) [47]

טבלה 5. "מי - מה": בחירת השורה הראשונה

חוֹלֶה	שורה ראשונה	אלטרנטיבה/הסלמה
בן פחות מ-40, קרוב משפחה תואם HLA	אלו-TGSC	להתוויות נגד - ATG+CsA+CRT
ללא תורם/גיל מבוגר	ATG (סוסים) + ציקלוספורין + אלטרומבופג	תורם לא קשור/הפלו-תורם במקרה של אי-תגובה
צורה חמורה מאוד (נויטרופילים <0.2×10⁹/ליטר)	ניתוב מהיר ל-HSCT ± G-CSF לטווח קצר	תמיכה משופרת, חזור על IST אם HSCT אינו זמין

מְנִיעָה

אין מניעה ראשונית ספציפית לאנמיה אפלסטית נרכשת; אמצעים כלליים להפחתת חשיפה לבנזן/ממסים וזהירות עם תרופות שעלולות להיות מיאלוטוקסיות הם סבירים. בנוגע למניעה שניונית, הגורמים המרכזיים הם: חיסון (חיסונים מומתים לפני דיכוי חיסוני), חינוך על "כללי חום", מניעת זיהומים בחולים עם נויטרופניה עמוקה, אסטרטגיות עירויי דם זהירות ומניעת עומס יתר של ברזל. [48]

עבור צורות תורשתיות, מניעה מותאמת אישית וכוללת ייעוץ גנטי למשפחות, בדיקות סקר של קרובי משפחה של התורם, דיונים על פוריות ותכנון מוקדם של השתלה במרכזים מנוסים. [49]

תַחֲזִית

ללא טיפול, אנמיה אפלסטית חמורה "קלאסית" מסכנת חיים, אך טיפול מודרני שינה באופן מהותי את התוצאות: הישרדות של 5 שנים בחלק מהקבוצות עולה על 80%. התוצאות הטובות ביותר הן בחולים צעירים שעברו השתלה מוקדמת ובחולים שקיבלו ATG + CsA + ELT עם תגובה מלאה/עמוקה. גיל, מחלות רקע, סיבוכים זיהומיים ואבולוציה קלונלית הם גורמי הסיכון העיקריים. [50]

טיפול תומך משפיע על איכות החיים לא פחות מטיפול אתיוטרופי: ספי עירוי מתאימים, מניעת זיהומים וניטור שיבוטים וברזל של PNH מסייעים בהפחתת אשפוזים וסיבוכים. בתחום ההשתלות, הגישה לתורמים (לא קרובי משפחה ותורמים מהפלוגרופ) מתרחבת, מה שמגדיל את סיכויי הריפוי בהיעדר קרוב משפחה תואם HLA. [51]

שאלות נפוצות

מהי שכיחות אנמיה אפלסטית?
באירופה, מדובר בכ-2-3 מקרים לכל 1,000,000 בשנה; במזרח/דרום מזרח אסיה, מדובר ב-4-6 מקרים לכל 1,000,000. המחלה נדירה, עם שיאים דו-מודאליים בהתאם לגיל. [52]

מי מקבל השתלה ראשונה?
בדרך כלל, חולים הם מתחת לגיל 40 עם קרוב משפחה תואם HLA. אם תורם אינו זמין או אם הם מבוגרים יותר, הם מתחילים עם ATG + CsA + Eltrombopag; HSCT haplo/לא קשור הוא אופציה במקרה של חוסר תגובה. [53]

מדוע כדאי לבדוק את כולם עבור PNH?
שיבוטים של PNH שכיחים בחולים עם אנמיה אפלסטית/היפופלסטית ועוזרים לאשר את הפתוגנזה החיסונית; שיבוטים גדולים משנים אסטרטגיות ניטור וטיפול. הסינון מתבצע באמצעות ציטומטריית זרימה בעלת רגישות גבוהה (פאנלים של FLAER). [54]

האם כולם זקוקים ל-G-CSF?
לא. הוא עשוי להפחית את משך הנויטרופניה והאשפוז אצל חלק מהחולים, אך אינו משפר את ההישרדות; שימוש ארוך טווח נדון בזהירות. [55]

האם אלטרומבופג הוא מרכיב "חובה"?
כן, עבור רוב המבוגרים שלא טופלו בעבר, הוא חלק מדיכוי חיסוני קו ראשון (ATG + CsA + ELT) - זהו הסטנדרט הנוכחי, המגביר את תדירות ועומק התגובות. [56]

טבלאות פרקטיות נוספות

טבלה 6. סט בחינות בסיסי מינימלי

כיוון	מה לכלול	בשביל מה
מוֹרפוֹלוֹגִיָה	ביופסיה של טרפין (תאיות, דיספלזיה/חדירה)	אשר היפוצלולריות, שלל MDS/מיאלופתיזיס
צורות תורשתיות	שבירות כרומוזום (פאנקוני), אורך טלומרים, פאנלים של IBMFS	משפיע על טקטיקות השתלה
הקרנת PNG	FLAER + CD24/CD14/CD59 (רגישות גבוהה)	בן לוויה תכוף של אפלזיה, חשוב לפרוגנוזה/ניטור
סינון זיהומיות	HBV/HCV/HIV, נגיף פרבו B19 כפי שצוין	בטיחות דיכוי חיסוני/HSCT

טבלה 7. הנחיות לעירוי דם וטיפול מונע

מַצָב	צִיוּן דֶרֶך	פֶּתֶק
עירוי תאי דם אדומים	לעיתים קרובות Hb <7-8 גרם/ד"ל במצב יציב	תמיד תוך התחשבות בתסמינים/תחלואה נלווית. [57]
מניעת טרומבוציטופניה	<10×10⁹/ליטר (גבוה יותר - עם סיכון לדימום/פרוצדורות)	יש לפעול לפי פרוטוקולי AABB/BSH המקומיים. [58]
נויטרופניה קדחתנית	טיפול אנטיביוטי אמפירי מיידי	בהתאם לפרוטוקולים המקומיים; אשפוז לעיתים קרובות נדרש.
מניעת עומס יתר של ברזל	ניטור פריטין; כולאטורים לפי הצורך	במיוחד עם עירויי דם תכופים. [59]