נוויראפין

נוויראפין היא תרופה אנטי-ויראלית.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

אינדיקציות נוויראפין

הוא משמש לטיפול באנשים עם זיהום HIV-1 (נלקח בשילוב עם לפחות 2 תרופות אנטי-רטר-ויראליות).

בנוסף, התרופה משמשת למניעת העברת HIV-1 מאישה בהריון לילדה (אצל אותן אמהות שלא קיבלו טיפול אנטי-רטרוויראלי במהלך הלידה).

[ 6 ], [ 7 ]

טופס שחרור

המוצר זמין בטבליות של 0.2 גרם בבקבוקי פוליאתילן של 30 או 60 יחידות. הקופסה מכילה בקבוק אחד.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

פרמקודינמיקה

נוויראפין הוא חומר שאינו נוקלאוטיד המעכב את רברטאז מסוג HIV-1. הוא קשור ישירות לרברטאז, ובכך חוסם את פעילותן של פולימראזות התלויות ב-DNA ו-RNA. כתוצאה מכך, מתרחש הרס, המשפיע על האזור הקטליטי של האנזים.

התרופה אינה מתחרה עם נוקלאוזידים או מטריקס 3-פוספטים, ואינה מעכבת את פעילות ה-DNA פולימראז האנושי (סוגים α, β ו-γ או δ) ואת טרנסקריפטאז הפוך של HIV-2.

שילוב עם דידנוזין או זידובודין גורם לירידה במספר הווירוסים בסרום ומגדיל את מספר תאי CD4+.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

פרמקוקינטיקה

כאשר נוויראפין מתן דרך הפה, הוא נספג בקצב גבוה (מעל 90%) הן במתנדבים והן באנשים נגועי HIV. לאחר מנה בודדת של 0.2 גרם, ערכי Cmax בפלזמה נצפים לאחר 4 שעות והם כ-2±0.4 מיקרוגרם/מ"ל (שווה ערך ל-7.5 מיקרומול). לאחר תקופת שימוש, נצפתה עלייה ליניארית בערכי Cmax בפלזמה של נוויראפין בטווח המינונים של 0.2-0.4 גרם ליום.

צריכת מזון, נוגדי חומצה ותרופות אחרות המכילות יסוד בופר בסיסי (לדוגמה, דידנוזין) אינה משפיעה על מידת הספיגה של התרופה.

נוויראפין הוא רכיב ליפופילי שכמעט ואינו מיונן כאשר הוא נחשף ל-pH פיזיולוגי. כאשר מוזרק לווריד למבוגר בריא, ה-Vd הוא כ-1.21±0.09 ליטר/ק"ג, דבר המצביע על פיזור טוב של התרופה ברקמות. רמות התרופה בנוזל השדרה הן 45% (±5%) מערכי הפלזמה שלה.

עם רמות בפלזמה בטווח של 1-10 מיקרוגרם/מ"ל, החומר מסונתז עם חלבון ב-60%.

ערכי Cssmin של התרופה הם כ-4.5±1.9 מיקרוגרם/מ"ל ומושגים במינון של 0.4 גרם של החומר ליום.

תהליכים מטבוליים מתרחשים בעזרת אנזימי כבד מיקרוזומליים של מערכת ההמופרוטאין P450 (בעיקר איזואנזימי CYP3A). כתוצאה מכך, נוצרים מספר תוצרים מטבוליים הידרוקסיליים.

הפרשת התרופה מתרחשת דרך הכליות (כ-80%) בצורה של תוצרים מטבוליים מצומדים בהשתתפות חומצה גלוקורונית, כמו גם חלק קטן מהחומר במצב ללא שינוי.

נווירפין הוא מרכיב המעורר אנזימים מיקרוזומליים של מערכת CYP.

לאחר מתן פומי של 0.2 גרם פעמיים ביום למשך 0.5-1 חודש, הסילוק הנראה לעין של התרופה עולה פי 1.5-2 בהשוואה למנה בודדת של אותה מינון. זמן מחצית החיים בשלב הסופי יורד מ-45 שעות לאחר מנה בודדת ל-25-30 שעות לאחר השימוש. פרמטרים אלה משתנים עקב אינדוקציה עצמית פרמקוקינטית.

אצל ילדים נגועים ב-HIV-1, רמות ה-AUC וה-Cmax עלו באופן פרופורציונלי עם הגדלת המינון. לאחר הספיגה המלאה, רמות הנוויראפין בפלזמה ירדו באופן ליניארי לאורך זמן.

פינוי התרופה, כאשר מומר למשקל, מדגים את הערך המקסימלי אצל תינוקות בגילאי 1-2 שנים, ולאחר מכן הוא יורד באופן יחסי להתבגרות האדם. רמת פינוי התרופה אצל אנשים מתחת לגיל 8 היא מחצית מזו של מבוגרים. זמן מחצית החיים לאחר הגעה לסמן Css הוא בממוצע כ-25.9±9.6 שעות (בקטגוריית תינוקות עם HIV-1, שגילם הממוצע הוא 11 חודשים).

לאחר שימוש ממושך, זמן מחצית החיים של התרופה בשלב הסופי משתנה בהתאם לגיל ויש לו את האינדיקטורים הבאים:

• תינוקות בגילאי 2-12 חודשים - 32 שעות;
• ילדים בגילאי 1-4 שנים - 21 שעות;
• ילדים בגילאי 4-8 שנים - 18 שעות;
• מעל גיל 8 - 28 שעות.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

מינון וניהול

לאחר מתן פומי של 0.2 גרם של התרופה פעם ביום על ידי מבוגר, בכל יום במהלך השבועיים הראשונים (שלב ההתחלה), המינון עולה ל-0.2 גרם עם 2 מנות ביום בכל יום (בשילוב עם לפחות 2 תרופות אנטי-רטרוויראליות).

ילדים בגילאי חודשיים עד 8 שנים נדרשים ליטול 4 מ"ג/ק"ג של החומר פעם ביום במהלך השבועיים הראשונים, ובהמשך - 7 מ"ג/ק"ג פעמיים ביום. ילדים מעל גיל 8 מקבלים 4 מ"ג/ק"ג פעם ביום במהלך השבועיים הראשונים, ובהמשך - 4 מ"ג/ק"ג פעמיים ביום.

אנשים בכל גיל יכולים ליטול מקסימום של 0.4 גרם של התרופה ליום.

אנשים המפתחים פריחה במהלך שלב ההיכרות של שבועיים של שימוש בתרופה לא צריכים להעלות את המינון שלהם עד שהפריחה תיעלם לחלוטין.

כדי למנוע העברת HIV מאישה בהריון לילדה, יש צורך ליטול 0.2 גרם של החומר פעם אחת במהלך הלידה, ולאחר מכן, במהלך 72 השעות הבאות מרגע הלידה, לתת לילוד 2 מ"ג/ק"ג של התרופה דרך הפה פעם אחת.

במקרה של שינויים מתונים בערכי תפקודי הכבד (למעט GGT), יש להפסיק את הטיפול בנוויראפין עד שערכים אלה יחזרו לרמה ההתחלתית, ולאחר מכן יש להשתמש בתרופה במינון של 0.2 גרם ליום. עלייה נוספת במינון (0.2 גרם פעמיים ביום) צריכה להיעשות בזהירות רבה, לאחר תקופה ארוכה של ניטור מצבו של המטופל. אם ערכי הכבד משתנים שוב, יש להפסיק את הטיפול לצמיתות.

עבור אנשים שלא נטלו את התרופה במשך יותר מ-7 ימים, יש לחדש את הטיפול, החל ממינון של 0.2 גרם ליום, למשך שבועיים, ולאחר מכן להגדילו עד פי 2 מאותה מינון ביום.

[ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

השתמש נוויראפין במהלך ההריון

לא נערכו בדיקות קליניות מספקות לבטיחות התרופה במהלך ההריון אשר יהיו תחת בקרה קפדנית. ישנן עדויות לכך שהחומר חוצה בקלות את השליה. ניתן לרשום נווירפין לנשים בהריון רק במצבים בהם סביר יותר שהוא יהיה מועיל לאישה מאשר יפגע בעובר.

התרופה מופרשת לחלב אם, לכן אם יש צורך ליטול אותה במהלך ההנקה, יש להפסיק תחילה את ההנקה.

כתרופה מניעתית המונעת העברת HIV-1 מאישה בהריון לילדה, התרופה הוכיחה את בטיחותה ויעילותה הטיפולית כאשר היא ניתנת דרך הפה במהלך הלידה במינון יחיד של 0.2 גרם, וכן במינון יחיד של 2 מ"ג/ק"ג הניתן ליילוד תוך 72 שעות מהלידה.

במהלך הטיפול, יש צורך להשתמש באמצעי מניעה מחסומיים.

ניסויים שנערכו בבעלי חיים לא הראו נוכחות של תכונות טרטוגניות בתרופה. ירידה בפוריות אצל חולדות הודגמה לאחר שימוש בתרופה במינונים שבהם המרכיב הפעיל נכנס לזרם הדם (הם נקבעו על ידי רמת AUC, שהיא בערך זהה לזו שהיא מצטברת בעת מתן המינונים הטיפוליים המומלצים של התרופה).

התוויות נגד

אין להשתמש בתרופה אם יש לך אי סבילות אליה.

[ 21 ]

תופעות לוואי נוויראפין

נטילת כמוסות עלולה להוביל להתפתחות של כמה תופעות לוואי:

• הפרעות בעלות אופי דרמטולוגי: פריחות עור בעלות אופי מקולופפולרי אדמומי, שלעיתים מופיע גירוד (בדרך כלל מופיע על הפנים, הגוף או הגפיים). לעתים קרובות פריחות כאלה מופיעות במהלך 28 הימים הראשונים לטיפול;
• נגעים אלרגיים: כאבי שרירים או כאבי מפרקים, חום ולימפדנופתיה עלולים להופיע, עם הסימנים הבאים (אאוזינופיליה, דלקת כבד או גרנולוציטופניה, כמו גם תפקוד כלייתי לקוי וביטויים המצביעים על נזק לאיברים פנימיים אחרים). מתפתחים גם אורטיקריה, תסמינים אנפילקטיים, תסמונת סטיבנס-ג'ונסון, בצקת קווינקה ו-TEN (במקרים נדירים הם גורמים למוות);
• הפרעות עיכול: לעיתים קרובות נצפית עלייה בפעילות GGT. עלייה בפעילות הבילירובין הכוללת ובפעילות פוספטאז אלקליין עם AST ו-ALT עשויה להופיע, כמו גם התפתחות שלשולים, כאבי בטן והקאות עם בחילות. דווחו מקרים בודדים של הופעת סימנים הפטוטוקסיים בשלב חמור או צהבת;
• תסמינים הקשורים למערכת ההמטופויאטית: התפתחות גרנולוציטופניה (לעתים קרובות אצל ילדים);
• בעיות במערכת העצבים המרכזית: כאבי ראש ותחושת עייפות קיצונית או נמנום.

[ 22 ]

מנת יתר

סימני שכרות נצפים בעת שימוש במינון יומי של 0.8-6 גרם של התרופה למשך 15 ימים. הם מתבטאים בצורת תסמיני אלרגיה (כגון בצקת קווינקה, אדמומיות נודולרית ופריחות על האפידרמיס), חדירה ריאתית, סחרחורת לטווח קצר, ירידה במשקל, עלייה ברמות טרנסאמינאז והתפתחות סימנים כלליים של חולשה (כגון כאבי ראש, הקאות, תחושת נמנום או עייפות, כמו גם בחילות וחום).

לתרופה אין נוגדן. כדי למנוע את ההפרעות, מבוצעת שטיפת מערכת העיכול, נקבעים חומרים אנטרוסורבנטיים (כגון פחמן פעיל) ומבוצעים הליכים סימפטומטיים.

[ 28 ], [ 29 ], [ 30 ]

אינטראקציות עם תרופות אחרות

לאחר שימוש משולב עם התרופה, עלולה להתרחש ירידה ברמות הפלזמה של גלולות למניעת הריון הורמונליות, וכתוצאה מכך יעילותן הטיפולית נחלשת.

שילוב התרופה עם קטוקונזול מוביל לירידה ברמות Cmax ו-AUC של האחרון. במקביל, קטוקונזול מגביר את ערכי הנוויראפין בפלזמה בכ-15-28%. לכן, לא ניתן להשתמש בתרופות אלו בו זמנית.

שילוב עם צימטידין מוביל לעלייה בערכי Css המינימליים של החומר בפלזמה, בהשוואה לשימוש בו ללא צימטידין.

אריתרומיצין עם קטוקונזול מסוגלים להחליש משמעותית את תהליכי היווצרות תוצרי מטבוליזם הידרוקסילטיים של נווירפין.

התרופה אינה משפיעה על המאפיינים הפרמקוקינטיים של ריפמפיצין, אך יחד עם זאת ריפמפיצין מוביל לירידה משמעותית ברמת ה-AUC ובערכי ה-Cmin של התרופה. שימוש משולב עם ריפבוטין מוביל לירידה בערכי נוויראפין. נכון לעכשיו, קיים מידע מועט מדי כדי לקבוע את הצורך לשנות את מינון התרופה כאשר היא משולבת עם ריפבוטין או ריפמפיצין.

מאחר והתרופה משרה את פעילותם של איזואנזימים CYP3A ו-CYP2B6, במקרה של שילובה עם תרופות שעוברות מטבוליזם פעיל בעזרת האנזימים הנ"ל, עשויה להופיע ירידה ברמות הפלזמה של תרופות אלו.

שימוש משולב בתרופה עם תרופות המכילות צמח סנט ג'ון עלול להוביל לירידה ברמות נווירפין מתחת לסמן התרופה, וכתוצאה מכך ההשפעה הווירולוגית של התרופה תיעלם, והנגיף יהפוך עמיד לתרופה. בהקשר זה, יש לזנוח שילוב תרופות כזה.

התרופה יכולה להפחית את רמות המתדון בפלזמה. זאת בשל המאפיינים הייחודיים של חילוף החומרים של האחרון - נווירפין מגביר את חילוף החומרים הכבדי של מתדון. אצל אנשים הנוטלים תרופות אלו בו זמנית, היו מקרים של תסמונת גמילה בעלת אופי נרקוטי. מסיבה זו, בעת שימוש בשילוב כזה, יש צורך לעקוב אחר מצבו של המטופל ולשנות את מינון המתדון בזמן.

[ 31 ], [ 32 ], [ 33 ]

תנאי אחסון

יש לשמור נוויראפין בטמפרטורה שאינה עולה על 30 מעלות צלזיוס.

[ 34 ], [ 35 ], [ 36 ]

חיי מדף

מותר להשתמש בנוויראפין תוך 36 חודשים ממועד שחרור התרופה.

[ 37 ], [ 38 ], [ 39 ]

אנלוגים

אנלוג של התרופה הטיפולית הוא התרופה וירמון.

[ 40 ], [ 41 ], [ 42 ], [ 43 ], [ 44 ], [ 45 ]

ביקורות

נוויראפין נחשבת לתרופה יעילה המבצעת במלואה את תפקידה הטיפולי. אנשים המקיימים בקפדנות את המלצות הרופא אינם חווים תסמינים שליליים ויש להם סבילות טובה לתרופה.

לדברי הרופאים, התכונה השלילית החמורה ביותר של התרופה היא שהיא פוגעת בכבד. בהקשר זה, במהלך הטיפול, על המטופל לעבור בדיקות רפואיות ובדיקות סדירות - יש להקפיד על הוראה זו כדי למנוע התפתחות של השלכות חמורות.