מרגיעי שרירים

מרפי שרירים (MR) הם תרופות המרפות שרירים משורשרים (רצוניים) ומשמשות ליצירת קוצר ראייה מלאכותי בהרדמה ובהחייאה. בתחילת השימוש בהם, מרפי שרירים נקראו תרופות דמויות קורארה. זאת בשל העובדה שהמרפה הראשון של השרירים - טובוקורארין כלוריד - הוא האלקלואיד העיקרי של הקורארה הצינורית. המידע הראשון על קורארה חדר לאירופה לפני יותר מ-400 שנה לאחר שובה של משלחת קולומבוס מאמריקה, שם אינדיאנים אמריקאים השתמשו בקורארה כדי לשמן ראשי חץ בעת ירי מקשת. בשנת 1935, קינג בודד מהקורארה את האלקלואיד הטבעי העיקרי שלו - טובוקורארין. טובוקורארין כלוריד שימש לראשונה במרפאה ב-23 בינואר 1942, בבית החולים ההומאופתי של מונטריאול, על ידי ד"ר הרולד גריפית' והמתמחה שלו, אניד ג'ונסון, במהלך ניתוח כריתת התוספתן באינסטלטור בת 20. זה היה רגע מהפכני בהרדמה. עם הופעתם של מרפי שרירים במאגר האמצעים הרפואיים, הניתוח חווה התפתחות מהירה, שאפשרה לו להגיע לגבהים של היום ולבצע התערבויות כירורגיות בכל האיברים בחולים בכל הגילאים, החל מתקופת היילוד. השימוש במרפי שרירים הוא שאפשר ליצור את מושג ההרדמה הרב-רכיבית, שאפשר לשמור על רמה גבוהה של בטיחות המטופל במהלך הניתוח וההרדמה. מקובל בדרך כלל שמרגע זה החלה להתקיים הרדמה כתחום התמחות עצמאי.

ישנם הבדלים רבים בין מרפי שרירים, אך באופן עקרוני ניתן לסווג אותם לפי מנגנון פעולה, מהירות תחילת ההשפעה ומשך הפעולה.

לרוב, מרפי שרירים מחולקים לשתי קבוצות גדולות בהתאם למנגנון הפעולה שלהם: דה-פולריזציה ולא דה-פולריזציה, או תחרותית.

בהתבסס על מקורם ומבנם הכימי, ניתן לחלק מרגיעים שאינם דה-פולריזטיביים ל-4 קטגוריות:

• מקור טבעי (טובוקורין כלוריד, מטוקורין, אלקורוניום - לא בשימוש כיום ברוסיה);
• סטרואידים (פנקורוניום ברומיד, וקורוניום ברומיד, פיפקורוניום ברומיד, רוקורוניום ברומיד);
• בנזיליזו-קווינולינים (אטרקוריום בסילאט, ציסאטרקוריום בסילאט, מיוואקוריום כלוריד, דוקסקוריום כלוריד);
• אחרים (גלאמין - לא בשימוש כרגע).

לפני יותר מ-20 שנה, ג'ון סווארזה חילק מרפי שרירים בהתאם למשך פעולתם לתרופות ארוכות טווח (תחילת פעולה 4-6 דקות לאחר מתן התרופה, תחילת התאוששות מחסימה עצבית-שרירית (NMB) לאחר 40-60 דקות), תרופות בעלות פעולה בינונית (תחילת פעולה - 2-3 דקות, תחילת התאוששות - 20-30 דקות), תרופות קצרות טווח (תחילת פעולה - 1-2 דקות, התאוששות לאחר 8-10 דקות) ותרופות קצרות טווח במיוחד (תחילת פעולה - 40-50 שניות, התאוששות לאחר 4-6 דקות).

סיווג מרפי שרירים לפי מנגנון ומשך פעולה:

• מרגיעים דפולריזטיביים:
• קצרת פעולה במיוחד (סוקסמתוניום כלוריד);
• מרפי שרירים שאינם דה-פולריזטיביים:
• קצר פעולה (מיוואקוריום כלוריד);
• משך פעולה בינוני (אטרקוריום בסילאט, וקורוניום ברומיד, רוקורוניום ברומיד, ציסאטרקוריום בסילאט);
• תרופות ארוכות טווח (פיפקורוניום ברומיד, פנקורוניום ברומיד, טובוקורארין כלוריד).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

מרפי שרירים: מקומם בטיפול

כיום, ניתן לזהות את האינדיקציות העיקריות לשימוש ב-MP בהרדמה (אנחנו לא מדברים על אינדיקציות לשימושם בטיפול נמרץ):

• הקלה על אינטובציה של קנה הנשימה;
• מניעת פעילות רפלקסית של שרירים רצוניים במהלך ניתוח והרדמה;
• הקלה על יישום אוורור מלאכותי;
• היכולת לבצע כראוי פעולות כירורגיות (בטן עליונה וחזה), הליכים אנדוסקופיים (ברונכוסקופיה, לפרוסקופיה וכו'), מניפולציות על עצמות ורצועות;
• יצירת קיבוע מוחלט במהלך פעולות מיקרו-כירורגיות; מניעת רעד במהלך היפותרמיה מלאכותית;
• הפחתת הצורך בחומרי הרדמה. בחירת הרדמה כללית תלויה במידה רבה בתקופת ההרדמה הכללית: אינדוקציה, תחזוקה והתאוששות.

הַשׁרָאָה

מהירות תחילת ההשפעה והתנאים הנובעים מכך לאינטובציה משמשים בעיקר לקביעת בחירת ה-MP במהלך האינדוקציה. כמו כן, יש לקחת בחשבון את משך ההליך ואת עומק הקוצר ראייה הנדרש, כמו גם את מצב המטופל - מאפיינים אנטומיים, מצב מחזור הדם.

מרפי שרירים לאינדוקציה חייבים לפעול במהירות. סוקסמתוניום כלוריד נותר ללא תחרות בהקשר זה, אך השימוש בו מוגבל עקב תופעות לוואי רבות. במובנים רבים, הוא הוחלף על ידי רוקורוניום ברומיד - כאשר משתמשים בו, ניתן לבצע אינטובציה לקנה בסוף הדקה הראשונה. מרפי שרירים אחרים שאינם גורמים לדה-פולריזציה (מיבאקוריום כלוריד, וקורוניום ברומיד, אטראקוריום בסילאט וציסאטראקוריום בסילאט) מאפשרים אינטובציה לקנה תוך 2-3 דקות, מה שמספק, עם טכניקת אינדוקציה מתאימה, גם תנאים אופטימליים לאינטובציה בטוחה. מרפי שרירים ארוכי טווח (פנקורוניום ברומיד ופיפקורוניום ברומיד) אינם משמשים באופן רציונלי לאינטובציה.

תחזוקת הרדמה

בבחירת MP לתחזוקת בלוק, גורמים כגון משך הניתוח הצפוי ו-NMB, יכולת החיזוי שלו והטכניקה בה נעשה שימוש להרפיה חשובים.

שני הגורמים האחרונים קובעים במידה רבה את יכולת השליטה ב-NMB במהלך הרדמה. השפעת ה-MP אינה תלויה בשיטת מתן התרופה (עירוי או בולוסים), אך מתן עירוי של MP למשך זמן בינוני מספק קוצר ראייה חלק וניתנות לחיזוי ההשפעה.

משך הפעולה הקצר של מיבאקוריום כלוריד משמש בהליכים כירורגיים הדורשים הפסקת נשימה ספונטנית לפרק זמן קצר (למשל, ניתוחים אנדוסקופיים), במיוחד במסגרות של אשפוז חוץ ואשפוז יום, או בניתוחים שבהם קשה לחזות את תאריך סיום הניתוח.

השימוש ב-MP בעל פעולה בינונית (וקורוניום ברומיד, רוקורוניום ברומיד, אטראקוריום בסילאט וציסאטראקוריום בסילאט) מאפשר קוצר ראייה יעיל, במיוחד עם עירוי רציף שלהם במהלך ניתוחים בעלי משך זמן משתנה. השימוש ב-MP בעל פעולה ארוכה (טובוקורארין כלוריד, פנקורוניום ברומיד ופיפקורוניום ברומיד) מוצדק במהלך ניתוחים ארוכים, כמו גם במקרים של מעבר ידוע לאוורור מכני ממושך בתקופה המוקדמת שלאחר הניתוח.

בחולים עם תפקוד כבד וכליות לקוי, רציונלי יותר להשתמש במרפי שרירים עם מטבוליזם בלתי תלוי באיברים (אטרקוריום בסילאט וציסאטרקוריום בסילאט).

הִתאוֹשְׁשׁוּת

תקופת ההחלמה מסוכנת ביותר עקב סיבוכים הקשורים בהכנסת תרופה מסוג MP (residual curarization and recurarization). סיבוכים אלה שכיחים ביותר לאחר שימוש בתרופה מסוג MP בעלת פעולה ארוכה. לפיכך, שכיחות הסיבוכים הריאתיים לאחר הניתוח באותן קבוצות חולים בעת שימוש בתרופה מסוג MP בעלת פעולה ארוכה הייתה 16.9% בהשוואה לתרופה מסוג MP בעלת משך פעולה ממוצע - 5.4%. לכן, השימוש בתרופה האחרונה מלווה בדרך כלל בתקופת החלמה חלקה יותר.

ריקורריזציה הקשורה לדה-קורריזציה עם נאוסטיגמין נחוצה לרוב גם בעת שימוש ממושך ב-MP. בנוסף, יש לציין כי השימוש בניאוסטיגמין עצמו עלול להוביל להתפתחות תופעות לוואי חמורות.

כאשר משתמשים כיום ב-MP, יש לקחת בחשבון גם את עלות התרופה. מבלי להיכנס לפרטים על הפרמקואקונומיקה של MP ולהבין היטב שלא רק ואף לא כל כך המחיר הוא שקובע את העלויות האמיתיות של טיפול בחולים, יש לציין כי מחיר התרופה קצרת הטווח סוקסמתוניום כלוריד ו-MP ארוך הטווח נמוך משמעותית ממרפי שרירים קצרי טווח ובינוניים.

לסיכום, אנו מציגים המלצות מאחד המומחים המובילים בתחום מחקר תרופות מרשם, ד"ר ג'יי ויבי-מוגנסן, על בחירת תרופות מרשם:

• אינטובציה של קנה הנשימה:
  • סוקסמתוניום כלוריד;
  • רוקורוניום ברומיד;
• הליכים בעלי משך זמן לא ידוע:
  • מיוואקוריום כלוריד;
• פרוצדורות קצרות מאוד (פחות מ-30 דקות)
  • פעולות בהן יש להימנע משימוש בחומרים אנטי-כולינאסטראזיים:
  • מיוואקוריום כלוריד;
• פעולות לטווח בינוני (30-60 דקות):
  • כל כנס פרלמנט לטווח בינוני;
• פעולות ארוכות (יותר מ-60 דקות):
  • ציסאטראקוריום בסילאט;
  • אחד מחברי הפרלמנט לטווח הבינוני;
• חולים במחלות לב וכלי דם:
  • וקורוניום ברומיד או ציסאטראקוריום בסילאט;
• חולים עם מחלות כבד ו/או כליות:
  • ציסאטראקוריום בסילאט;
  • אטראקוריום בסילאט;
• במקרים בהם יש צורך להימנע משחרור היסטמין (לדוגמה, עם אלרגיות או אסתמה של הסימפונות):
  • ציסאטראקוריום בסילאט;
  • וקורוניום ברומיד;
  • רוקורוניום ברומיד.

מנגנון פעולה והשפעות פרמקולוגיות

על מנת להבין את מנגנון הפעולה של מרפי שרירים, יש צורך לשקול את מנגנון ההולכה העצבית-שרירית (NMC), שתואר בפירוט על ידי באומן.

נוירון מוטורי טיפוסי כולל גוף תא עם גרעין גלוי בבירור, דנדריטים רבים ואקסון מיאליני יחיד. כל ענף של האקסון מסתיים בסיב שריר אחד, ויוצר סינפסה עצבית-שרירית. הוא מורכב מקרומי קצה העצב וסיב השריר (הקרום הפרה-סינפטי ולוח הקצה המוטורי עם קולטנים כולינרגיים רגישים לניקוטין) המופרדים על ידי חריץ סינפטי מלא בנוזל בין-תאי, שהרכבו קרוב לפלזמת הדם. הקרום הטרמינלי הפרה-סינפטי הוא מנגנון הפרשה עצבית, שקצותיו מכילים את המתווך אצטילכולין (ACh) בווקואולים סרקופלזמיים בקוטר של כ-50 ננומטר. בתורם, לקולטנים הכולינרגיים הרגישים לניקוטין של הקרום הפוסט-סינפטי יש זיקה גבוהה ל-ACh.

כולין ואצטט נדרשים לסינתזה של ACh. הם משתחררים לתוך החללים החלשים מנוזל הרחצה החוץ-תאי ולאחר מכן מאוחסנים במיטוכונדריה כאצטיל קואנזים A. מולקולות אחרות המשמשות לסינתזה ואחסון של ACh מסונתזות בגוף התא ומועברות לקצה העצב. האנזים העיקרי המזרז את הסינתזה של ACh בקצה העצב הוא כולין O-אצטילטרנספראז. החללים החלשים מסודרים במערכים משולשים, שקודקסם כולל חלק מעובה של הממברנה המכונה האזור הפעיל. אתרי הפריקה של החללים החלשים נמצאים משני צידי האזורים הפעילים הללו, מיושרים בדיוק עם זרועות מנוגדות, עקמומיות בקרום הפוסט-סינפטי. הקולטנים הפוסט-סינפטיים מרוכזים בדיוק על זרועות אלו.

ההבנה הנוכחית של הפיזיולוגיה של NMP תומכת בתורת הקוונטים. בתגובה לדחף עצבי נכנס, תעלות סידן רגישות למתח נפתחות ויוני סידן חודרים במהירות לקצה העצב, ומתאחדים עם קלמודולין. קומפלקס הסידן-קלמודולין גורם לשלפוחיות לתקשר עם קרום הקצה העצבי, מה שבתורו גורם לשחרור יוני סידן לתוך הסדק הסינפטי.

שינויים מהירים בעירור דורשים מהעצב להגדיל את כמות ה-ACh (תהליך המכונה גיוס). גיוס כרוך בהובלת כולין, סינתזה של אצטיל קואנזים A, ותנועת וואקולות לאתר השחרור. בתנאים רגילים, עצבים מסוגלים לגייס את השליח (במקרה זה, ACh) במהירות מספקת כדי להחליף את זה ששוחרר בהעברה הקודמת.

קולטן ה-ACh המשתחרר חוצה את הסינפסה ונקשר לקולטנים הכולינרגיים של הממברנה הפוסט-סינפטית. קולטנים אלה מורכבים מ-5 תת-יחידות, 2 מהן (תת-יחידות α) מסוגלות להיקשר למולקולות ACh ומכילות אתרים לקשירתן. היווצרות קומפלקס קולטן ה-ACh מובילה לשינויים קונפורמציוניים בחלבון הספציפי הנלווה, וכתוצאה מכך פותחים תעלות קטיוניות. דרכן, יוני נתרן וסידן נכנסים לתא, ויוני אשלגן יוצאים מהתא, נוצר פוטנציאל חשמלי המועבר לתא השריר השכן. אם פוטנציאל זה עולה על הסף הנדרש לשריר הסמוך, נוצר פוטנציאל פעולה שעובר דרך קרום סיבי השריר ומתחיל את תהליך ההתכווצות. במקרה זה, מתרחשת דה-פולריזציה של הסינפסה.

פוטנציאל הפעולה של לוחית המוטור מתפשט לאורך קרום תאי השריר ומערכת צינוריות ה-T, וגורם לפתיחת תעלות הנתרן ולשחרור סידן מהרשתית הסרקופלזמית. סידן זה גורם לחלבוני ההתכווצות אקטין ומיוזין לקיים אינטראקציה, מה שגורם לסיב השריר להתכווץ.

גודל התכווצות השרירים אינו תלוי בעירור עצבי ובגודל פוטנציאל הפעולה (תהליך של הכל או כלום), אלא תלוי במספר סיבי השריר המעורבים בהתכווצות. בתנאים רגילים, כמות ה-ACh המשתחררת והקולטנים הפוסט-סינפטיים עולה בהרבה על הסף הנדרש להתכווצות שרירים.

חומצה אצטילכולין אסטראז (ACh) מפסיקה לפעול תוך מספר מילישניות עקב פירוקה על ידי אצטילכולין אסטראז (הנקראת כולין אסטראז ספציפי או אמיתי) לכולין וחומצה אצטית. אצטילכולין אסטראז ממוקם בסדק הסינפטי בקפלי הממברנה הפוסט-סינפטית ונמצא כל הזמן בסינפסה. לאחר שהקומפלקס של הקולטן עם ACh נהרס והאחרונה מתפרקת ביולוגית תחת השפעת אצטילכולין אסטראז, תעלות היונים נסגרות, הממברנה הפוסט-סינפטית עוברת קיטוב מחדש ויכולתה להגיב לבולוס הבא של אצטילכולין משוחזרת. בסיב השריר, עם הפסקת התפשטות פוטנציאל הפעולה, תעלות הנתרן בסיב השריר נסגרות, סידן זורם חזרה לרשתית הסרקופלזמית, והשריר מרפה.

מנגנון הפעולה של מרפי שרירים שאינם דה-פולריזציוניים הוא שיש להם זיקה לקולטני אצטילכולין והם מתחרים עליהם עם ACh (לכן הם נקראים גם תחרותיים), מה שמונע את גישתם לקולטנים. כתוצאה מהשפעה כזו, לוחית הקצה המוטורית מאבדת באופן זמני את היכולת לעשות דה-פולריזציה, וסיב השריר להתכווץ (לכן מרפי שרירים אלה נקראים לא דה-פולריזציוניים). לפיכך, בנוכחות טובוקורארין כלוריד, גיוס המשדר מואט, שחרור ה-ACh אינו מסוגל להבטיח את קצב הפקודות הנכנסות (גירויים) - כתוצאה מכך, תגובת השרירים פוחתת או נעצרת.

ניתן להאיץ את הפסקת ה-NMB הנגרמת על ידי מרפי שרירים שאינם דה-פולריזטיביים על ידי שימוש בחומרים אנטי-כולין אסטראז (נאוסטיגמין מתיל סולפט), אשר, על ידי חסימת כולין אסטראז, מובילים להצטברות של ACh.

ההשפעה המיאופליטית של מרפי שרירים דפולריזטיביים נובעת מהעובדה שהם פועלים על הסינפסה כמו אצטילכולין אסטראז (ACh) בשל הדמיון המבני שלהם אליו, וגורמים לדה-פולריזציה של הסינפסה. זו הסיבה שהם נקראים דפולריזטיביים. עם זאת, מכיוון שמרפי שרירים דפולריזטיביים אינם מוסרים מהקולטן באופן מיידי ואינם עוברים הידרוליזה על ידי אצטילכולין אסטראז, הם חוסמים את הגישה של אצטילכולין אסטראז לקולטנים ובכך מפחיתים את רגישות לוחית הקצה ל-ACh. דה-פולריזציה יציבה יחסית זו מלווה בהרפיה של סיב השריר. במקרה זה, רה-פולריזציה של לוחית הקצה בלתי אפשרית כל עוד מרפי השרירים הדפולריזטיבי קשור לקולטנים הכולינרגיים של הסינפסה. השימוש בחומרי אנטי-כולין אסטראז לחסימה כזו אינו יעיל, מכיוון שה-ACh המצטבר רק יגביר את הדה-פולריזציה. מרפי שרירים דפולריזטיביים מתפרקים די מהר על ידי פסאודו-כולין אסטראז בסרום, ולכן אין להם נוגדנים מלבד דם טרי או פלזמה קפואה טרייה.

NMB כזה, המבוסס על דפולריזציה של סינפסות, נקרא השלב הראשון של חסימה דפולריזטיבית. עם זאת, בכל המקרים של אפילו מתן יחיד של מרפי שרירים דפולריזטיביים, שלא לדבר על מתן מינונים חוזרים, שינויים כאלה נמצאים בקצה הלוח הנגרמים על ידי חסימה דפולריזטיבית ראשונית, אשר מובילים לאחר מכן להתפתחות של חסימה לא דפולריזטיבית. זהו מה שנקרא שלב הפעולה השני (בטרמינולוגיה הישנה - "חסימה כפולה") של מרפי שרירים דפולריזטיביים. מנגנון שלב הפעולה השני נותר אחד מתעלומות הפרמקולוגיה. את שלב הפעולה השני ניתן לבטל על ידי תרופות אנטיכולין אסטראז ולהחמיר על ידי מרפי שרירים לא דפולריזטיביים.

כדי לאפיין NMB בעת שימוש במרפי שרירים, משתמשים בפרמטרים כגון תחילת פעולה (זמן מסיום מתן התרופה ועד לתחילת חסימה מלאה), משך פעולה (משך חסימה מלאה) ותקופת החלמה (זמן להתאוששות של 95% מהמוליכות העצבית-שרירית). הערכה מדויקת של המאפיינים הנ"ל מתבצעת על סמך מחקר מיוגרפי עם גירוי חשמלי ותלויה במידה רבה במינון של מרפה השרירים.

מבחינה קלינית, תחילת הפעולה היא הזמן בו ניתן לבצע אינטובציה קנה בנוחות; משך החסימה הוא הזמן בו נדרשת המנה הבאה של מרפה שרירים כדי להאריך את יעילות קוצר הנשימה; ותקופת ההחלמה היא הזמן בו ניתן לבצע אקסטובציה קנה והמטופל מסוגל לאוורור ספונטני נאות.

כדי לשפוט את עוצמתו של מרפה שרירים, מוצג ערך "המינון האפקטיבי" - ED95, כלומר מינון ה-MP הנדרש לדיכוי של 95% של תגובת ההתכווצות של שריר החוטף של האגודל בתגובה לגירוי של עצב האולנרי. עבור אינטובציה קנה, משתמשים בדרך כלל ב-2 או אפילו 3 ED95.

השפעות פרמקולוגיות של מרפי שרירים דפולריזטיביים

הנציג היחיד של קבוצת מרפי השרירים המדלפולריזציה הוא סוקסמתוניום כלוריד. זהו גם ה-JIC היחיד בעל פעולה קצרת טווח.

מינונים יעילים של מרפי שרירים

תרופה	EDg5, מ"ג/ק"ג (מבוגרים)	מינונים מומלצים לאינטובציה, מ"ג/ק"ג
פנקורוניום ברומיד	0.067	0.06-0.08
טובוקורארין כלוריד	0.48	0.5
וקורוניום ברומיד	0.043	0,1
אטראקוריה בסילאט	0.21	0.4-0.6
מיבאקוריום כלוריד	0.05	0.07
ציסאטראקוריום בסילאט	0.305	0.2
רוקורוניום ברומיד	0.29	0.15
סוקסמתוניום כלוריד	1-2	0.6

הרפיית שרירי השלד היא ההשפעה הפרמקולוגית העיקרית של תרופה זו. ההשפעה המרפה את השרירים הנגרמת על ידי סוקסמתוניום כלוריד מאופיינת בגורמים הבאים: ו-NMB מלא מתרחש תוך 30-40 שניות. משך החסימה קצר למדי, בדרך כלל 4-6 דקות;

• השלב הראשון של חסימת הדה-פולריזציה מלווה בעוויתות עוויתיות והתכווצויות שרירים המתחילות ברגע הכנסתן ושוכחות לאחר כ-40 שניות. תופעה זו קשורה ככל הנראה לדה-פולריזציה בו-זמנית של רוב הסינפסות הנוירו-שריריות. פרפור שרירים יכול לגרום למספר השלכות שליליות עבור המטופל, ולכן נעשה שימוש בשיטות מניעה שונות (עם הצלחה רבה יותר או פחות) כדי למנוע אותן. לרוב, מדובר בהכנסה מוקדמת של מינונים קטנים של מרגיעים שאינם ד-פולריזציה (מה שנקרא פרקורריזציה). ההשלכות השליליות העיקריות של פרפור שרירים הן שתי התכונות הבאות של תרופות בקבוצה זו:
  • הופעת כאבי שרירים לאחר הניתוח אצל חולים;
  • לאחר מתן מרפי שרירים דפולריזטיביים, משתחרר אשלגן, אשר במקרה של היפרקלמיה ראשונית עלול להוביל לסיבוכים חמורים, כולל דום לב;
  • התפתחות השלב השני של הפעולה (התפתחות חסימה לא-דה-פולריזטיבית) עשויה להתבטא בהארכה בלתי צפויה של החסימה;
  • הארכה מוגזמת של החסימה נצפית גם עם מחסור איכותי או כמותי של פסאודוכולין אסטראז, אנזים ההורס סוקסמתוניום כלוריד בגוף. פתולוגיה זו מתרחשת אצל 1 מתוך 3,000 חולים. ריכוז הפסאודוכולין אסטראז יכול לרדת במהלך הריון, מחלת כבד ותחת השפעת תרופות מסוימות (נאוסטיגמין מתיל סולפט, ציקלופוספמיד, מכלורטמין, טרימתפן). בנוסף להשפעה על התכווצות שרירי השלד, סוקסמתוניום כלוריד גורם גם להשפעות פרמקולוגיות אחרות.

מרגיעי דה-פולריזציה עלולים להגביר את הלחץ התוך-עיני. לכן יש להשתמש בהם בזהירות בחולים עם גלאוקומה, ואם אפשר, להימנע מהם בחולים עם פגיעות חודרות בעיניים.

הכנסת סוקסמתוניום כלוריד יכולה לעורר את הופעת ההיפרתרמיה הממאירה - תסמונת היפרמטבולית חריפה, שתוארה לראשונה בשנת 1960. ההערכה היא שהיא מתפתחת כתוצאה משחרור מוגזם של יוני סידן מהרשתית הסרקופלזמית, המלווה בקשיחות שרירים ובייצור חום מוגבר. הבסיס להתפתחות היפרתרמיה ממאירה הם פגמים גנטיים של תעלות משחררות סידן, בעלות אופי אוטוזומלי דומיננטי. מרפי שרירים דפולריזטיביים כמו סוקסמתוניום כלוריד וכמה חומרי הרדמה בשאיפה יכולים לשמש כגירויים ישירים המעוררים את התהליך הפתולוגי.

סוקסמתוניום כלוריד מגרה לא רק את הקולטנים H-כולינרגיים של הסינפסה הנוירומוסקולרית, אלא גם את הקולטנים הכולינרגיים של איברים ורקמות אחרים. הדבר ניכר במיוחד בהשפעתו על מערכת הלב וכלי הדם בצורה של עלייה או ירידה בלחץ הדם ובקצב הלב. המטבוליט של סוקסמתוניום כלוריד, סוקסינילמונוכולין, מגרה את הקולטנים M-כולינרגיים של הצומת הסינוסואטריאלי, וגורם לברדיקרדיה. לעיתים סוקסמתוניום כלוריד גורם לברדיקרדיה בלוטית ולקצב חוץ רחמי חדרי.

סוקסמתוניום כלוריד מוזכר בספרות לעתים קרובות יותר ממרפי שרירים אחרים בקשר להופעת מקרים של אנפילקסיס. ההערכה היא שהוא יכול לשמש כאלרגן אמיתי ולגרום להיווצרות אנטיגנים בגוף האדם. בפרט, נוכחותם של נוגדנים מסוג IgE (IgE - אימונוגלובולינים מסוג E) לקבוצות האמוניום הרביעוניות של מולקולת סוקסמתוניום כלוריד כבר הוכחה.

השפעות פרמקולוגיות של מרפי שרירים שאינם דה-פולריזציוניים

מרפי שרירים שאינם דפולריזציה כוללים מרפי שרירים קצרי טווח, בינוניים וארוך טווח. כיום, התרופות הנפוצות ביותר בקליניקה הן סטרואידים ובנזיליזו-קווינולינים. ההשפעה המרפה את השרירים של מרפי שרירים שאינם דפולריזציה מאופיינת בגורמים הבאים:

• התחלה איטית יותר של NMB בהשוואה לסוקסמתוניום כלוריד: תוך 1-5 דקות בהתאם לסוג התרופה ולמינון שלה;
• משך זמן משמעותי של NMB, העולה על משך הפעולה של תרופות דה-פולריזציה. משך הפעולה הוא בין 12 ל-60 דקות ותלוי במידה רבה בסוג התרופה;
• בניגוד לחוסמי דה-פולריזציה, מתן תרופות שאינן דה-פולריזציה אינו מלווה בפרפור שרירים וכתוצאה מכך, כאבי שרירים ושחרור אשלגן לאחר הניתוח;
• ניתן להאיץ את סיום ה-NMB עם שיקום מלא שלו על ידי הכנסת תרופות אנטי-כולין אסטראז (נאוסטיגמין מתילסולפט). תהליך זה נקרא דקורריזציה - שיקום תפקוד עצבי-שרירי על ידי הכנסת מעכבי כולין אסטראז;
• אחד החסרונות של רוב מרפי השרירים שאינם גורמים לדה-פולריזציה הוא הצטברות גדולה או קטנה יותר של כל התרופות בקבוצה זו, מה שגורם לעלייה קשה לחיזוי במשך החסימה;
• חיסרון משמעותי נוסף של תרופות אלו הוא התלות של מאפייני ה-NMB המושרה בתפקוד הכבד ו/או הכליות עקב מנגנוני סילוקם. בחולים עם תפקוד לקוי של איברים אלו, משך החסימה ובמיוחד שיקום ה-NMB יכול לעלות באופן משמעותי;
• השימוש במרפי שרירים שאינם גורמים לדה-פולריזציה עשוי להיות מלווה בתופעות של קורריזציה שיורית, כלומר הארכת זמן הרדמה שרירית (NMB) לאחר שיקום ה-NMP. תופעה זו, אשר מסבכת באופן משמעותי את מהלך ההרדמה, קשורה למנגנון הבא.

במהלך שיקום ה-NMP, מספר הקולטנים הכולינרגיים הפוסט-סינפטיים עולה בהרבה על מספרם הנדרש לשיקום פעילות השרירים. לכן, אפילו עם מדדים תקינים של כוח נשימתי, קיבולת חיונית של הריאות, מבחן הרמת ראש של 5 שניות ובדיקות קלאסיות אחרות המצביעות על הפסקה מוחלטת של NMP, עד 70-80% מהקולטנים עדיין עשויים להיות תפוסים על ידי מרפי שרירים שאינם דה-פולריזטיביים, וכתוצאה מכך נותרת האפשרות להתפתחות חוזרת של NMP. לפיכך, שיקום קליני ומולקולרי של NMP אינם זהים. מבחינה קלינית, זה יכול להיות 100%, אך עד 70% מהקולטנים של הממברנה הפוסט-סינפטית תפוסים על ידי מולקולות MP, ולמרות קלינית השיקום הושלם, הוא עדיין לא ברמה המולקולרית. יחד עם זאת, מרפי שרירים לטווח בינוני משחררים קולטנים ברמה המולקולרית הרבה יותר מהר, בהשוואה לתרופות ארוכות טווח. התפתחות סבילות לפעולת MP נצפית רק כאשר הם משמשים בתנאי טיפול נמרץ עם מתן רציף לטווח ארוך (במשך מספר ימים).

להרפיית שרירים שאינם דה-פולריזציוניים יש גם השפעות פרמקולוגיות אחרות בגוף.

כמו סוקסמתוניום כלוריד, הם מסוגלים לעורר את שחרור היסטמין. השפעה זו עשויה להיות קשורה לשני מנגנונים עיקריים. הראשון, נדיר למדי, נובע מהתפתחות תגובה אימונולוגית (אנפילקטית). במקרה זה, האנטיגן - MP נקשר לאימונוגלובולינים ספציפיים (Ig), בדרך כלל IgE, המקובעים על פני תאי התורן, ומעורר את שחרורם של חומרים אנדוגניים וסואקטיביים. מפל המשלים אינו מעורב. בנוסף להיסטמין, חומרים אנדוגניים וסואקטיביים כוללים פרוטאזות, אנזימים חמצוניים, אדנוזין, טריפטאז והפרין. כביטוי קיצוני בתגובה לכך, מתפתח הלם אנפילקטי. במקרה זה, דיכוי שריר הלב, הרחבת כלי דם היקפית, עלייה חדה בחדירות נימית ועווית של העורק הכלילי הנגרמים על ידי חומרים אלה גורמים להיפוטנסיה עמוקה ואף לדום לב. תגובה אימונולוגית נצפית בדרך כלל אם מרפה השרירים ניתן בעבר לחולה ולכן ייצור הנוגדנים כבר עורר.

שחרור היסטמין בעת מתן תאי מאסט שאינם גורמים לדה-פולריזציה קשור בעיקר למנגנון השני - ההשפעה הכימית הישירה של התרופה על תאי מאסט ללא מעורבות של Ig על פני השטח באינטראקציה (תגובה אנפילקטואידית). זה אינו דורש רגישות מקדימה.

מבין כל הגורמים לתגובות אלרגיות במהלך הרדמה כללית, תגובות אלרגיות (MPs) נמצאות במקום הראשון: 70% מכלל התגובות האלרגיות בהרדמה קשורות לתגובות אלרגיות. ניתוח רב-מרכזי גדול של תגובות אלרגיות קשות בהרדמה בצרפת הראה כי תגובות מסכנות חיים מתרחשות בתדירות של כ-1:3500 עד 1:10,000 הרדמות (לרוב 1:3500), כאשר מחציתן נגרמות על ידי תגובות אימונולוגיות ומחציתן על ידי תגובות כימיות.

במקרה זה, 72% מהתגובות החיסוניות נצפו אצל נשים ו-28% אצל גברים, ו-70% מהתגובות הללו היו קשורות למתן MP. לרוב (ב-43% מהמקרים), הגורם לתגובות החיסוניות היה סוקסמתוניום כלוריד, 37% מהמקרים היו קשורים למתן וקורוניום ברומיד, 6.8% למתן אטראקוריום בסילאט ו-0.13% לפנקורוניום ברומיד.

כמעט כל מרפי השרירים יכולה להיות בעלת השפעה רבה יותר או פחותה על מערכת הדם. הפרעות המודינמיות בעת שימוש במרפי שרירים שונים יכולות לנבוע מהסיבות הבאות:

• בלוק גנגליוני - דיכוי של התפשטות דחפים בגרעינים סימפתטיים והרחבת כלי דם של עורקיקים עם ירידה בלחץ הדם ובקצב הלב (טובוקורארין כלוריד);
• חוסם קולטנים מוסקריניים - אפקט ווגליטית עם ירידה בקצב הלב (פנקורוניום ברומיד, רוקורוניום ברומיד);
• אפקט ואגו-מימטי - עלייה בקצב הלב והפרעות קצב (סוקסמתוניום כלוריד);
• חסימת רסינתזה של נוראפינפרין בסינפסות סימפתטיות ובשריר הלב עם עלייה בקצב הלב (פנקורוניום ברומיד, וקורוניום ברומיד);
• שחרור היסטמין (סוקסמתוניום כלוריד, טובוקורארין כלוריד, מיוואקוריום כלוריד, אטראקוריום בסילאט).

פרמקוקינטיקה

כל נגזרות האמוניום הרביעוניות, הכוללות מרפי שרירים שאינם דה-פולריזציוניים, נספגות בצורה גרועה ממערכת העיכול, אך נספגות די טוב מרקמת השריר. השפעה מהירה מושגת בדרך מתן תוך ורידית, שהיא הדרך העיקרית בהרדמה. לעיתים רחוקות מאוד, סוקסמתוניום כלוריד מנוהל תוך שרירית או תת-לשונית. במקרה זה, תחילת פעולתו מתארכת פי 3-4 בהשוואה לווריד. מרפי שרירים חייבים לעבור מזרם הדם הסיסטמי דרך חללים חוץ-תאיים לאתר הפעולה שלהם. זה קשור לעיכוב מסוים בקצב התפתחות ההשפעה המיאופליטית שלהם, שהיא מגבלה מסוימת של נגזרות אמוניום רביעוניות במקרה של אינטובציה דחופה.

מרפי שרירים מתפזרים במהירות בכל איברי הגוף והרקמות. מכיוון שמרפי שרירים מפעילים את השפעתם בעיקר באזור הסינפסות הנוירו-שריריות, מסת השריר, ולא משקל הגוף הכולל, היא בעלת חשיבות עליונה בעת חישוב המינון. לכן, מנת יתר מסוכנת יותר אצל חולים שמנים, בעוד שמתת-מינון מסוכנת יותר אצל חולים רזים.

לסוקסמתוניום כלוריד יש את תחילת הפעולה המהירה ביותר (1-1.5 דקות), דבר המוסבר על ידי מסיסותו הנמוכה בשומנים. מבין קולטני פרמקולוגיה שאינם דה-פולריזציה, לרוקורוניום ברומיד יש את קצב התפתחות ההשפעה הגבוה ביותר (1-2 דקות). זאת בשל השגת שיווי משקל מהירה בין ריכוז התרופה בפלזמה לבין קולטנים פוסט-סינפטיים, מה שמבטיח את ההתפתחות המהירה של NMB.

בגוף, סוקסמתוניום כלוריד מתפרק במהירות על ידי פסאודוכולין אסטראז בסרום הדם לכולין וחומצה סוקסינית, האחראית למשך הפעולה הקצר ביותר של תרופה זו (6-8 דקות). חילוף החומרים נפגע עקב היפותרמיה וחסר בפסאודוכולין אסטראז. הסיבה לחסר כזה עשויה להיות גורמים תורשתיים: ב-2% מהחולים, אחד משני האללים של הגן הפסאודוכולין אסטראז עשוי להיות פתולוגי, מה שמאריך את משך ההשפעה ל-20-30 דקות, ובאחד מתוך 3000, שני האללים נפגעים, וכתוצאה מכך NMB יכול להימשך עד 6-8 שעות. בנוסף, ירידה בפעילות הפסאודוכולין אסטראז עשויה להופיע במחלת כבד, הריון, תת פעילות של בלוטת התריס, מחלת כליות ומחזור דם מלאכותי. במקרים אלה, משך הפעולה של התרופה גם הוא עולה.

קצב חילוף החומרים של מיוואקוריום כלוריד, כמו גם של סוקסמתוניום כלוריד, תלוי בעיקר בפעילות של כולין אסטראז בפלזמה. זה מה שמאפשר לנו להניח שמרפי שרירים אינם מצטברים בגוף. כתוצאה מהמטבוליזם, נוצרים מונואסטר רביעוני, אלכוהול רביעוני וחומצה דיקרבוקסילית. רק כמות קטנה של התרופה הפעילה מופרשת ללא שינוי בשתן ובמרה. מיוואקוריום כלוריד מורכב משלושה סטריאואיזומרים: טרנס-טרנס וציס-טרנס, המהווים כ-94% מעוצמתו, ואיזומר ציס-ציס. המאפיינים הפרמקוקינטיים של שני האיזומרים העיקריים (טרנס-טרנס וציס-טרנס) של מיוואקוריום כלוריד הם שיש להם סילוק גבוה מאוד (53 ו-92 מ"ל/דקה/ק"ג) ונפח הפצה נמוך (0.1 ו-0.3 ליטר/ק"ג), שבגללם T1/2 של שני איזומרים אלה הוא כ-2 דקות. לאיזומר ציס-ציס, שיש לו פחות מ-0.1 מהעוצמה של שני האיזומרים האחרים, נפח התפלגות נמוך (0.3 ליטר/ק"ג) וסילוק נמוך (רק 4.2 מ"ל/דקה/ק"ג), ולכן זמן ההפצה (T1/2) שלו הוא 55 דקות, אך, ככלל, אינו מפריע למאפייני החסימה.

וקורוניום ברומיד עובר מטבוליזם ברובו בכבד ליצירת מטבוליט פעיל, 5-הידרוקסי-וקורוניום. עם זאת, אפילו במתן חוזר, לא נצפתה הצטברות של התרופה. וקורוניום ברומיד הוא מטבוליט בעל פעולה בינונית.

הפרמקוקינטיקה של אטראקוריום בסילאט ייחודית בשל הייחודיות של חילוף החומרים שלו: בתנאים פיזיולוגיים (טמפרטורת גוף תקינה ו-pH) בגוף, מולקולת אטראקוריום בסילאט עוברת פירוק ביולוגי ספונטני על ידי מנגנון הרס עצמי ללא כל השתתפות של אנזימים, כך ש-T1/2 הוא כ-20 דקות. מנגנון זה של פירוק ביולוגי ספונטני של התרופה ידוע בשם אלימינציה של הופמן. המבנה הכימי של אטראקוריום בסילאט כולל קבוצת אסטר, כך שכ-6% מהתרופה עוברת הידרוליזה של אסטר. מכיוון שאלימינציה של אטראקוריום בסילאט היא בעיקר תהליך שאינו תלוי באיברים, הפרמטרים הפרמקוקינטיים שלו שונים מעט בחולים בריאים ובחולים עם אי ספיקת כבד או כליות. לפיכך, T1/2 בחולים בריאים ובחולים עם אי ספיקת כבד או כליות סופנית הוא 19.9, 22.3 ו-20.1 דקות, בהתאמה.

יש לציין כי יש לאחסן אטראקוריום בסילאט בטמפרטורה של 2 עד 8 מעלות צלזיוס, מכיוון שבטמפרטורת החדר כל חודש של אחסון מפחית את עוצמת התרופה עקב אלימינציה על ידי הופמן ב-5-10%.

לאף אחד מהמטבוליטים הנוצרים כתוצאה מכך אין השפעה חוסמת עצבית-שרירים. עם זאת, לאחד מהם, לאודנוזין, יש פעילות עוויתית כאשר הוא ניתן במינונים גבוהים מאוד לחולדות ולכלבים. עם זאת, בבני אדם, ריכוז הלאודנוזין, אפילו עם עירויים של מספר חודשים, היה נמוך פי 3 מהסף להתפתחות עוויתות. ההשפעות העוויתיות של לאודנוזין עשויות להיות משמעותיות קלינית בעת שימוש במינונים גבוהים מדי או בחולים עם אי ספיקת כבד, מכיוון שהוא עובר מטבוליזם בכבד.

ציסאטרקוריום בסילאט הוא אחד מ-10 איזומרים של אטראקוריום (איזומר 11-cis-11'-cis). לכן, בגוף, ציסאטרקוריום בסילאט עובר גם הוא תהליך אלימינציה של הופמן שאינו תלוי באיבר. הפרמטרים הפרמקוקינטיים דומים בעיקרם לאלה של אטראקוריום בסילאט. מכיוון שמדובר במרפה שרירים חזק יותר מאטראקוריום בסילאט, הוא ניתן במינונים נמוכים יותר ולכן לאודנוזין מיוצר בכמויות קטנות יותר.

כ-10% מהפנקורוניום ברומיד והפיפקורוניום ברומיד עוברים מטבוליזם בכבד. לאחד המטבוליטים של פנקורוניום ברומיד ופיפקורוניום ברומיד (3-הידרוקסיפנקורוניום ו-3-הידרוקסיפיפקורוניום) יש כמחצית מהפעילות של התרופה המקורית. ייתכן שזו אחת הסיבות להשפעה המצטברת של תרופות אלו ולפעולתן הממושכת שיתוק שרירנים.

תהליכי הסילוק (מטבוליזם והפרשה) של רבים מה-MPs קשורים למצב התפקודי של הכבד והכליות. נזק חמור לכבד יכול לעכב את סילוקן של תרופות כגון וקורוניום ברומיד ורוקורוניום ברומיד, ולהגדיל את רמת ההפרשה (T1/2) שלהן. הכליות הן נתיב ההפרשה העיקרי של פנקורוניום ברומיד ופיפקורוניום ברומיד. יש לקחת בחשבון גם מחלות כבד וכליות קיימות בעת שימוש בסוקסמתוניום כלוריד. התרופות המועדפות למחלות אלו הן אטראקוריום בסילאט וציסאטראקוריום בסילאט בשל סילוקן האופייני ללא תלות באיברים.

התוויות נגד ואזהרות

אין התוויות נגד מוחלטות לשימוש ב-MP בעת שימוש באוורור מלאכותי במהלך הרדמה, למעט רגישות יתר ידועה לתרופות. צוינו התוויות נגד יחסית לשימוש בסוקסמתוניום כלוריד. אסור:

• חולים עם פגיעות עיניים;
• עבור מחלות הגורמות ללחץ תוך גולגולתי מוגבר;
• במקרה של מחסור בכולין אסטראז בפלזמה;
• עבור כוויות קשות;
• במקרה של שיתוק טראומטי או פגיעה בחוט השדרה;
• במצבים הקשורים לסיכון להיפרתרמיה ממאירה (מיוטוניה מולדת ודיסטרופית, ניוון שרירים דושן);
• חולים עם רמות אשלגן גבוהות בפלזמה וסיכון להפרעות קצב לב ודום לב;
• יְלָדִים.

גורמים רבים יכולים להשפיע על מאפייני ה-NMB. בנוסף, במחלות רבות, במיוחד של מערכת העצבים והשרירים, התגובה להחדרת MP יכולה גם היא להשתנות באופן משמעותי.

לשימוש ב-MP בילדים יש הבדלים מסוימים הקשורים הן למאפיינים ההתפתחותיים של הסינפסה הנוירומוסקולרית אצל ילדים בחודשים הראשונים לחייהם והן לפרמקוקינטיקה של MP (נפח הפצה מוגבר וסילוק איטי יותר של התרופה).

במהלך ההריון, יש להשתמש בסוקסמתוניום כלוריד בזהירות, מכיוון שמתן חוזר של התרופה, כמו גם נוכחות אפשרית של פסאודוכולין אסטראז לא טיפוסי בפלזמה העוברית, עלולים לגרום לדיכוי חמור של LUT.

השימוש בסוקסמתוניום כלוריד בחולים קשישים אינו שונה באופן משמעותי מקטגוריות גיל אחרות של מבוגרים.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

סבילות ותופעות לוואי

באופן כללי, הסבילות של MP תלויה בתכונות של התרופה כמו נוכחות של השפעות קרדיווסקולריות, היכולת לשחרר היסטמין או לגרום לאנפילקסיס, היכולת להצטבר ואפשרות להפסיק את החסימה.

שחרור היסטמין ואנפילקסיס. ההערכה היא כי רופא מרדים ממוצע ייתקל בתגובת היסטמין חמורה פעם בשנה, אך תגובות פחות חמורות של שחרור היסטמין בתיווך כימי מתרחשות בתדירות גבוהה מאוד.

ככלל, התגובה לשחרור היסטמין לאחר מתן תרופה מסוג MP מוגבלת לתגובת עור, אם כי ביטויים אלה יכולים להיות חמורים בהרבה. בדרך כלל, תגובות אלה מתבטאות באדמומיות עור הפנים והחזה, ופחות בתפרחת אורטיקריאלית. סיבוכים חמורים כמו הופעת לחץ דם עורקי חמור, התפתחות של עווית גרון וברונכוספזם, מתפתחים לעיתים רחוקות. לרוב, הם מתוארים בעת שימוש בסוקסמתוניום כלוריד וטובוקורארין כלוריד.

בהתאם לתדירות הופעת השפעת ההיסטמין, ניתן לסדר חוסמי נוירומוסקולריים בסדר הבא: סוקסמתוניום כלוריד > טובוקורארין כלוריד > מיוואקוריום כלוריד > אטראקוריום בסילאט. לאחר מכן מגיעים וקורוניום ברומיד, פנקורוניום ברומיד, פיפקורוניום ברומיד, ציסאטראקוריום בסילאט ורוקורוניום ברומיד, אשר בעלי יכולת שווה בקירוב לשחרור היסטמין. יש להוסיף כי מדובר בעיקר בתגובות אנפילקטואידיות. באשר לתגובות אנפילקטיות אמיתיות, הן נרשמות לעתים רחוקות למדי והמסוכנות ביותר הן סוקסמתוניום כלוריד ו-וקורוניום ברומיד.

אולי השאלה החשובה ביותר עבור הרופא המרדים היא כיצד להימנע או להפחית את השפעת ההיסטמין בעת שימוש ב-MP. בחולים עם היסטוריה של אלרגיות, יש להשתמש במרפי שרירים שאינם גורמים לשחרור משמעותי של היסטמין (וקורוניום ברומיד, רוקורוניום ברומיד, ציסאטראקוריום בסילאט, פנקורוניום ברומיד ופיפקורוניום ברומיד). מומלץ לנקוט באמצעים הבאים כדי למנוע את השפעת ההיסטמין:

• הכללת אנטגוניסטים של H1 ו-H2 במתן תרופות מקדים, ובמידת הצורך, קורטיקוסטרואידים;
• החדרת MP לווריד המרכזי במידת האפשר;
• מתן איטי של תרופות;
• דילול של תרופות;
• שטיפת המערכת בתמיסה איזוטונית לאחר כל מתן MP;
• הימנעות מערבוב של MP במזרק אחד עם תרופות פרמקולוגיות אחרות.

השימוש בטכניקות פשוטות אלו תחת כל הרדמה יכול להפחית באופן דרמטי את שכיחות תגובות היסטמין במרפאה, אפילו בחולים עם היסטוריה של אלרגיות.

סיבוך נדיר מאוד, בלתי צפוי ומסכן חיים של סוקסמתוניום כלוריד הוא היפרתרמיה ממאירה. היא שכיחה כמעט פי 7 אצל ילדים מאשר אצל מבוגרים. התסמונת מאופיינת בעלייה מהירה בטמפרטורת הגוף, עלייה משמעותית בצריכת החמצן ובייצור פחמן דו-חמצני. בהתפתחות היפרתרמיה ממאירה, מומלץ לקרר את הגוף במהירות, לשאוף 100% חמצן ולשלוט בחמצת. לשימוש בדנטרולן יש חשיבות מכרעת לטיפול בתסמונת היפרתרמיה ממאירה. התרופה חוסמת את שחרור יוני הסידן מהרשתית הסרקופלזמית, מפחיתה את טונוס השרירים וייצור החום. בחו"ל, בשני העשורים האחרונים, נצפתה ירידה משמעותית בשכיחות התוצאות הקטלניות בהתפתחות היפרתרמיה ממאירה, הקשורה לשימוש בדנטרולן.

בנוסף לתגובות אלרגיות והיפרתרמיות, לסוקסמתוניום כלוריד יש מספר תופעות לוואי נוספות המגבילות את השימוש בו. אלו הן כאבי שרירים, היפרקלמיה, לחץ תוך עיני מוגבר, לחץ תוך גולגולתי מוגבר והשפעות קרדיווסקולריות. בהקשר זה, מודגשות התוויות נגד לשימוש בו.

במידה רבה, ניתן להבטיח את בטיחות השימוש ב-MP במהלך הרדמה על ידי ניטור ה-NMP.

אינטראקציה

תרופות פרלמנט משמשות תמיד בשילובים שונים עם חומרים פרמקולוגיים אחרים ולעולם אינן משמשות בצורתן הטהורה, מכיוון שהן מספקות את המרכיב היחיד של הרדמה כללית - קוצר ראייה.

שילובים נוחים

כל חומרי ההרדמה בשאיפה מגבירים במידה מסוימת את מידת ה-NMB הנגרמת על ידי חומרים דפולריזטיביים וגם על ידי חומרים שאינם דפולריזטיביים. השפעה זו בולטת הכי פחות בדיניטרוגן אוקסיד. הלותן גורם להארכה של 20% של החסימה, ואנפלוראן ואיזופלוראן - ב-30%. בהקשר זה, בעת שימוש בחומרי הרדמה בשאיפה כמרכיב בהרדמה, יש צורך להפחית בהתאם את מינון ה-MP הן במהלך אינטובציה לקנה הנשימה (אם חומר ההרדמה בשאיפה שימש לאינדוקציה) והן בעת מתן בולוסים תחזוקה או חישוב קצב עירוי ה-MP הרציף. בעת שימוש בחומרי הרדמה בשאיפה, מינוני ה-MP מופחתים בדרך כלל ב-20-40%.

השימוש בקטמין להרדמה נחשב גם כמגביר את פעולתם של MPs שאינם דה-פולריזטיביים.

לפיכך, שילובים כאלה מאפשרים להפחית את המינונים של תכשירים רפואיים (MPs) המשמשים, וכתוצאה מכך, להפחית את הסיכון לתופעות לוואי אפשריות ואת צריכת התרופות הללו.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

שילובים הדורשים תשומת לב מיוחדת

מעכבי כולין אסטראז (נאוסטיגמין מתילסולפט) משמשים לדה-קורריזציה בעת שימוש ב-MP שאינו דפולריזציה, אך הם מאריכים משמעותית את השלב הראשון של חסימת הדה-פולריזציה. לכן, השימוש בהם מוצדק רק בשלב השני של חסימת הדה-פולריזציה. יש לציין כי מומלץ לעשות זאת במקרים חריגים עקב הסיכון לרקורריזציה. רקורריזציה היא שיתוק חוזר של שרירי השלד, העמקת ההשפעה השיורית של MP תחת השפעת גורמים שליליים לאחר שחזור נשימה ספונטנית מספקת וטונוס שרירי השלד. הסיבה הנפוצה ביותר לרקורריזציה היא שימוש בחומרי אנטי-כולין אסטראז.

יש לציין כי בעת שימוש בנאוסטיגמין מתילסולפט לצורך דקורריזציה, בנוסף לסיכון לפתח רקורריזציה, ניתן לראות גם מספר תופעות לוואי חמורות, כגון:

• ברדיקרדיה;
• הפרשה מוגברת;
• גירוי שריר חלק:
  • פריסטלטיקה של המעי;
  • ברונכוספזם;
• בחילות והקאות;
• השפעות מרכזיות.

אנטיביוטיקה רבות יכולה לשבש את מנגנון ה-NMP ולהגביר את ה-NMB בעת שימוש ב-MP. ההשפעה החזקה ביותר מופעלת על ידי פולימיקסין, החוסם תעלות יונים של קולטני אצטילכולין. אמינוגליקוזידים מפחיתים את הרגישות של הממברנה הפוסט-סינפטית ל-ACh. טוברמיצין יכולה להשפיע ישירות על השרירים. אנטיביוטיקה כמו לינקומיצין וקלינדמיצין גם היא בעלת השפעה דומה. בהקשר זה, יש להימנע ממתן האנטיביוטיקה הנ"ל מיד לפני או במהלך הניתוח, ולהשתמש בתרופות אחרות מקבוצה זו במקום זאת.

יש לקחת בחשבון כי NMB מוגבר על ידי התרופות הבאות:

• תרופות אנטי-אריתמיות (אנטגוניסטים של סידן, כינידין, פרוקאינמיד, פרופרנולול, לידוקאין);
• חומרים קרדיווסקולריים (ניטרוגליצרין - משפיע רק על ההשפעות של פנקורוניום ברומיד);
• תרופות משתנות (פורוסמיד ואולי תיאזידים, תרופות משתנות ומניטול);
• חומרי הרדמה מקומיים;
• מגנזיום גופרתי וליתיום קרבונט.

להיפך, במקרה של שימוש ארוך טווח קודם בתרופות נוגדות פרכוסים כמו פניתיון או קרבמזפין, ההשפעה של תרופות נוגדות פרכוסים שאינן גורמות לדה-פולריזציה נחלשת.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

שילובים לא רצויים

מכיוון שתרופות להרפיית שרירים הן חומצות חלשות, אינטראקציות כימיות עשויות להתרחש ביניהם כאשר הן מעורבבות עם תמיסות אלקליות. אינטראקציות כאלה מתרחשות כאשר מרפה שרירים ותמיסה היפנוטית של נתרן תיופנטל מוזרקים באותו מזרק, מה שלעתים קרובות גורם לדיכוי חמור של זרימת הדם.

לכן, אין לערבב מרפי שרירים עם תרופות אחרות, למעט הממסים המומלצים. יתר על כן, יש לשטוף את המחט או הקנולה בתמיסות ניטרליות לפני ואחרי מתן מרפי השרירים.